Bộ YTẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
Gsffllso
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA GLICLAZlifv^2^
METFORMIN TRONG ĐIÈU TRỊ ĐÁI THẢO ĐƯỜNG
TYP 2 TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ
• • • •
VIỆT NAM - CU BA
(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ ĐẠI HỌC KHÓA 2002 - 2007)
Người hướng dẫn : Ths. PHAN QUỲNH LAN
Ths.Bs. TRẦN THỊ NGUYỆT NGA
Nơi thực hiện : Bộ môn Dược Lâm Sàng
Khoa nội Bệnh viện Việt nam- Cu Ba
Thời gian thực hiện : 09/2006- 01/2007
HÀ NỘI-THÁNG 5/2007
LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên em xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tớ i:
Ths. PHAN QUỲNH LAN
Ths.Bs. TRẦN THỊ NGUYỆT NGA
những người thầy đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và động viên em
trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành khóa luận tốt
nghiệp.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ths. Vũ Đình Hòa,
các thầy cô giáo bộ môn Dược Lâm Sàng và toàn thể các y bác sỹ khoa
nội Bệnh Viện Việt Nam - Cu Ba đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi
cho em thực hiện đề tài.
Cuốỉ cùng em xin cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn luôn ở bên,
động viên, giúp đỡ trong suốt quá trình nghiên cứu để em có thể hoàn
thành tốt luận văn này.
Hà Nội, ngày 21 tháng 05 năm 2007
Sinh viên
1.1.4. Dịch t ễ 5
1.1.5. Các yếu tố nguy cơ
5
1.1.6. Đặc điểm sinh lý bệnh 6
1.1.7. Các biến chứng thường gặp 7
1.1.8. Mục đích và nguyên tắc điều trị 9
1.2. THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TYP 2 11
1.2.1. Insulin 11
1.2.2. Các thuốc uống điều trị ĐTĐ 11
1.2.3. Metformin 13
1.2.4. Gliclazid 17
PHẦN II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
20
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u 20
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
20
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 20
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 20
2.3. NỘI DUNG NGHIÊN c ứ u
.
22
2.3.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 22
2.3.2. Thuốc điềuừị 22
2.3.3. Đánh giá hiệu quả và TDKMM của thuốc điều trị cho bệnh
nhân 22
2.3.4. Các thuốc khác dùng kèm trong quá trình nghiên cứu
24
4.1. KẾT LUẬN
.
45
4.1.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 45
4.1.2. Hiêu quả điều trị và TDKMM của thuốc 45
4.2. ĐỀ XUẤT 46
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
ĐẶT VẤN ĐÈ
Nhiều nghiên cứu trong nước và trên thế giới gần đây đều thừa nhận một
thực tế là bệnh đái tháo đường phát triển rất nhanh gây ra những hậu quả nặng nề
về kinh tế - xã hội không chỉ cho mỗi gia đình, mỗi cá nhân mà thậm chí cho cả
mỗi quốc gia và cả cộng đồng quốc tế [7].
Tại Việt Nam do sự phát triển kinh tế kéo theo sự thay đổi lối sống công
nghiệp làm giảm thiểu các hoạt động thể lực, nên tình hình mắc bệnh đái tháo
đường đang có chiều hướng gia tăng. Theo điều tra năm 2001 ở bốn thành phố
lớn Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nang và Thành phố Hồ Chí Minh ở lứa tuổi 30-64 tỷ
lệ mắc là 4,1% (tỷ lệ chưa xử lý theo tuổi là 4,9%). Điều tra toàn quốc năm 2003
(cũng ở lứa tuổi 30-64) tỷ lệ đái tháo đường trên toàn quốc là 2,7%, riêng ở khu
vực thành phố là 4,4%, ở miền núi và trung du là 2,1% và ở đồng bằng là 2,7%
[10].
Việt Nam - Cu Ba là một bệnh viện thuộc sở Y Tế Hà Nội, tuy không phải
là một bệnh viện chuyên ngành nội tiết nhưng hiện tại khoa nội của bệnh viện
đang quản lý và điều trị cho hơn 400 bệnh nhân đái tháo đường typ 2. Bệnh nhân
đái tháo đường ở đây là bệnh nhân ngoại trú và điều trị theo chế độ bảo hiểm.
Một phần là do quỹ bảo hiểm của nước ta còn hạn chế phần khác để khuyến
khích sản xuất thuốc trong nước nên thuốc điều trị tại đây chủ yếu là thuốc nội
và thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 chủ yếu là gliclazid và metformin.
Để đánh giá hiệu quả thực trạng điều trị đái tháo đường typ 2 tại bệnh viện
chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
thời điểm bất kỳ > 11,1 mmol/1 (200 mg/dl).
- Mức glucose huyết tương lúc đói >7,0 mmol/1 (126 mg/dl).
- Mức glucose huyết tương >11,1 mmol/1 ở thời điểm 2 giờ sau nghiệm
pháp dung nạp glucose bằng đường uống: 75gam đường (loại anhydrous) trong
250 - 300 ml nước.
Bảng 1.1. Tóm tắt các tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ [18]
rp l > • 4 ’ /V
Thời điêm
Nông độ glucose [mmol/1 (mg/dl) ]
Máu toàn phân
Huyêt tương
tĩnh mạch
Tĩnh mạch Mao mạch
Lúc đói >6,1 (>110) >6,1 (>110)
>7,0 (>126)
Thời điêm 2giờ sau nghiệm
pháp dung nạp glucose
>10 (>180)
>11,1 (>200)
>11,1 (>200)
1.1.3. Chẩn đoán phân biệt ĐTĐ typ 1 và ĐTĐ typ 2 [3]
Bảng 1.2. Chẩn đoán phân biệt ĐTĐ typ 1 và ĐTĐ typ 2
Đăc điêm
•
ĐTĐ typ 1 ĐTĐ typ 2
Biên chứng câp tính
Nhiêm toan ceton Hôn mê do tăng áp lực
thẩm thấu máu
Insulin máu Thâp hoặc không đo
được
năm 2025 sẽ là 300-330 triệu [11].
Bệnh ĐTĐ là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ tư hoặc thứ năm ở
các nước phát triển; bệnh cũng được xem là “đại dịch” ở các nước đang phát
triển. Hiện ĐTĐ là bệnh chiếm tỷ lệ cao nhất về số lượng các công trình nghiên
cứu, tạp chí và sách báo [11].
- Ở Hoa Kỳ, theo số liệu điều tra cơ bản sức khoẻ quốc gia năm 1993 có
khoảng 7,8 triệu người bị ĐTĐ chiếm 3,1% dân số và đã tăng gấp 3 lần so với
năm 1988, trong đó 85-90% bị ĐTĐ typ 2 [8], [6].
- Các nước Châu Á, trong những năm gần đây số bệnh nhân ĐTĐ đang
tăng lên với tốc độ nhanh. Năm 1995, Châu Á có 62 triệu người bị ĐTĐ thì ước
tính năm 2010 có 130 triệu người bị ĐTĐ [6].
- Ở Ấn Độ, theo điều tra năm 1998 có 6% dân thành phố và 2,8% dân
nông thôn bị ĐTĐ [6].
Rõ ràng, đây là một bệnh mang tính xã hội ở nhiều nước, vĩ vậy việc dự
phòng và điều trị ĐTĐ là điều mọi quốc gia đang quan tâm.
Tại Việt Nam, theo điều tra toàn quốc năm 2002, tỷ lệ ĐTĐ toàn quốc là
2,7% [10].
1.1.5. Các yếu tố nguy cơ
Theo tiêu chuẩn của WHO năm 2003, các đối tượng sau được xem là có
nguy cơ cao: [25]
• Người béo/quá cân so với tiêu chuẩn: chỉ số khối cơ thể BMI > 23, kết
hợp vòng eo nam > 90cm ; nữ > 80cm.
• Tuổi > 45.
• Người có hội chứng đa u nang buồng trứng.
• Phụ nữ có tiền sử ĐTĐ thai nghén.
• Phụ nữ có tiền sử sinh con > 4kg.
• Người có rối loạn dung nạp glucose (IGT) hoặc suy giảm dung nạp
glucose lúc đói (IFG).
• Tiền sử gia đình có người bị ĐTĐ thế hệ Fl(bố, mẹ, anh, chị, em ruột).
• Nguời mỹ gốc phi, người mỹ gốc Châu Á, người da đen.
20 năm) [24].
1.1.7.1. Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu
Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu là một hội chứng của tình trạng rối loạn
glucid nặng thường gặp ở người cao tuổi (> 60 tuổi) mắc ĐTĐ typ 2, tỷ lệ nữ
giới nhiều hơn nam giới. Biến chứng này có tiên lượng xấu, tỉ lệ tử vong cao nếu
qua khỏi cũng để lại di chứng [20].
1.1.7.2. Bệnh lý tìm mạch
Bệnh lý về tim mạch là nguyên nhân chính dẫn tới tử vong của bệnh nhân
ĐTĐ [14], bao gồm:
- Bệnh mạch vành
Sự dày lên của thành mạch và sự xuất hiện của huyết khối trong lòng
mạch sẽ ngăn cản sự lưu thông của máu đến tim và gây ra sức ép cho tim. Từ đó
có thể dẫn tới cơn đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim hoặc thậm chí là chết đột tử
[20].
- Tăng huyết áp
Huyết áp cao vừa là yếu tố nguy cơ của bệnh ĐTĐ do làm tăng tình
trạng kháng insulin ở tổ chức vừa là hậu quả của ĐTĐ, góp phần làm tăng các
biến chứng tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ [20]. Đồng thời cũng là yếu tố thúc đẩy
nhanh quá trình tạo ra các biến chứng mạch máu nhỏ (bệnh lý thận, võng mạc )
và biến chứng mạch máu lớn (bệnh mạch vành tim và đột qụy) ở bệnh nhân
ĐTĐ [12]. Do đó mục tiêu điều trị THA ở các bệnh nhân ĐTĐ thậm chí còn cao
hơn ở những bệnh nhân không có ĐTĐ [26].
- RLLP máu
Ở bệnh nhân ĐTĐ đặc biệt là ĐTĐ typ 2 thường xuất hiện tình trạng
tăng triglycerid, cholesterol toàn phần. Nguy cơ bệnh lý mạch vành và các bệnh
mạch máu lớn khác ở người bệnh ĐTĐ tăng lên song song với mức độ RLLP
máu [20].
1.1.7.3. Biến chứng trên mắt
Các tổn thương trên mắt là nguyên nhân chính dẫn đến giảm thị lực và
thậm chí gây mù loà ở những bệnh nhân ĐTĐ trưởng thành. Các vi mạch tại mắt
điều trị ĐTĐ typ 2 cần phải tuân theo các nguyên tắc sau:
Thuốc phải kết họp với chế độ ăn và luyện tập (hình 1.2)
Phải phối hợp điều trị hạ glucose máu, điều chỉnh các rối loạn lipid,
duy trì số đo huyết áp họp lý, chống các rối loạn đông máu
❖ Khi cần phải dùng insulin [11].
❖
❖
ĐTĐ
Chế độ ăn và HĐTL* _► Đạt mục tiêu
Không đạt mục tiêu
BMI < 23
BMI > 23
Đạt mục tiêu Sulíònylure
Metformin/Thiazolidindion
Không đạt mục tiêu
r'
Metformin/Thiazolidindion + Sulfonylure
\
▼
/" ->
Không đạt mục tiêu
\ì
^ ĩ
r
A
Đạt
mục
tiêu
V
Nhóm thuôc và cơ chê tác dụng
Hoạt chât Biet dircrc
• •
l.Nhóm Sulfonylure
- Kích thích trực tiêp tê bào ß đảo
Langerhans tăng sản xuất insulin.
- Làm tăng lượng receptor của Insulin
ở các tế bào
- ức chế nhẹ Glucagon
Tolbutamid*
Acetohexamid*
Chlorpropamid*
Glimepirid**
Gliburid**
Gliclazid**
Dolipol
Dymelon
Diabines
Amaryl
Diabeta
Diamicron
2.Nhóm Biguanỉd
- ức chế hấp thu glucose ở ruột, tăng
nhập glucose vào tế bào.
- Kích thích phân huỷ và ức chế tái
tạo glucose
Metformin
Glucophage
3.Nhóm ức chê a-glucosesidase
Acarbose*
Tên khoa học: 1,1 — dỉmethyỉbiguanỉd hydroclorỉd
Trọng lượng phân tử: 165,6
Mã ATC: A10B A02
Loại thuốc : Thuốc chống đái tháo đường (uống)
Dạng thuốc và hàm lượng: Viên nén chứa 500mg hoặc 850mg
metformin hydrochloric!.
1.2.3.1. Dược lỷ và cơ chế tác dụng
Metformin là thuốc chống đái tháo đường nhóm Biguanid. Metformin làm
giảm nồng độ glucose trong huyết tương, khi đói và sau bữa ăn, ở người bệnh
ĐTĐ typ 2. Metformin có tác dụng hạ glucose trong khoảng 2- 4mmol/l và giảm
HbAlc đến 4% [11]. Ngoài ra, metformin còn làm giảm sử dụng glucose ở cơ
7-35%; cùng với tác dụng hạ glucose máu (thường là khoảng 53mg/dl)
metformin có thể có ảnh hưởng tốt trên nồng độ lipid huyết thanh [15].
Cơ chế tác dụng ngoại biên của metformin [1], [27], [23]:
> Tăng sử dụng glucose ở tế bào
- 13 -
> Cải thiện liên kết của insulin với thụ thể
> ức chế tổng họp glucose ở gan và giảm hấp thu glucose ở ruột
I.2.3.2. Dược động học [1], [15]
- Hấp thu'. Metformin hấp thu chậm và không hoàn toàn ở đường tiêu hoá.
Sinh khả dụng sinh học tuyệt đối của 500mg metformin uống lúc đói xấp xỉ 50-
60%. Thức ăn làm chậm hấp thu thuốc
- Phân bổ: Metformin phân bố nhanh chóng vào các mô và dịch. Thuốc
liên kết với protein huyết tương mức độ không đáng kể [1]. Thể tích phân bố là
654 ± 358L sau khi uống 850mg .
- Chuyển hoá: Thuốc không bị chuyển hoá ở gan và không bài tiết qua
mật, ti/ 2 là 1,7 - 4,5 giờ khi chức năng thận bình thường [15].
- Thải trừ. Thải trừ chủ yếu qua ống thận. Sau khi uống, khoảng 90%
lượng thuốc hấp thụ được thải trừ qua đường thận trong vòng 24 giờ đầu ở dạng
không chuyển hoá. Độ thanh thải của metformin qua thận giảm ở người bệnh suy
1.2.3.6. Tác dụng không mong muốn (TDKMM)
Tác dụng không mong muốn thường xảy ra với tỉ lệ khoảng 30% ở bệnh
nhân điều trị bằng metformin và chủ yêú là xảy ra trên đường tiêu hóa [15].
* Thường gặp, TDKMM >1/100
Tiêu hoá: chán ăn, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đầy thượng vị, táo bón, ợ
nóng [1].
Da : ban, mày đay, cảm thụ với ánh sáng [1].
Chuyển hoá : giảm nồng độ vitamin B12, với tỉ lệ khoảng 7% bệnh nhân
điều trị bằng metformin [15].
- 15-
* ít gặp, 1/100CX TDKMM < 1/100 [1]: Loạn sản máu, thiếu máu bất sản,
thiếu máu tan huyết, suy tuỷ; nhiễm acid lactic.
1.2.3.7. Liều lượng và cách dùng [1J:
Người lớn: Liều khởi đầu 500mg/lần, ngày 21ần (uống vào các bữa ăn
sáng và tối). Tăng liều thêm lviên mỗi ngày, mỗi tuần tăng llần, tới mức tối đa
là 2500mg/ngày chia 31ần (uống vào bữa ăn để dung nạp thuốc tốt hơn).
Người cao tuổi: Liều bắt đầu và liều duy trì cần dè dặt, vì có thể suy giảm
chức năng thận.
1.2.3.8. Tương tác thuốc [1]:
Các thuốc làm giảm tác dụng: Những thuốc có xu hướng gây tăng đường
huyết có thể dẫn tới giảm sự kiểm soát glucose huyết. Ví dụ: thuốc lợi tiểu,
corticosteroid, thuốc chẹn kênh calci, isoniazid
Các thuốc làm tăng tác dụng: Furosemid làm tăng nồng độ tối đa
metformin trong huyết tương và trong máu, mà không làm thay đổi hệ số thanh
thải thận của metformin trong nghiên cứu dùng một liều duy nhất.
Các thuốc làm tăng độc tính'.
- Các cationic (như amilorid, digoxin, morphin )
- Cimetidin làm tăng (60%) nồng độ đỉnh của metformin trong huyết
tương và máu toàn phần.
Một số nghiên cứu về metformin:
của thuốc trong huyết tương đạt được sau khi uống khoảng 2- 4 giờ.
- Phân bố: Thuốc gắn mạnh vào protêin huyết tương (85-94%).
- Chuyển hoá: Gliclazid được chuyển hoá mạnh ở gan thành những sản
phẩm không còn hoạt tính.
- Thải trừ. Thuốc chưa biến đổi và các chất chuyển hóa đào thải chủ yếu
qua đường nước tiểu (60-70%); khoảng 10-12% qua phân ở dạng chuyển hoá.
Nửa đời thải trừ của gliclazid khoảng 10-12 giờ.
1.2.4.3. Chỉ định [1]
Gliclazid được chỉ định điều trị đtđ không phụ thuộc insulin (ĐTĐ typ 2)
khi chế độ ăn kiêng đơn thuần không kiểm soát được glucose huyết
1.2.4.4. Chống chỉ định: Gliclazid không nên dùng trong các trường hợp sau [1]
• ĐTĐ phụ thuộc insulin (ĐTĐ typ 1).
• Hôn mê hay tiền hôn mê do ĐTĐ.
• Suy gan, suy thận nặng.
• Những bệnh nhân có tiền sử dị ứng với Sulfonamid và các
sulfonylure khác.
• Nhiễm khuẩn nặng, chấn thương nặng hoặc các phẫu thuật lớn.
• Phối hợp với miconazol viên.
1.2.4.5. Thận trọng [1]
Khi phối hợp với các thuốc tăng hoặc giảm đường huyết cần phải điều
chỉnh liều của gliclazid. Đặc biệt với những bệnh nhân suy gan, suy thận nặng
cần phải giảm liều.
- 18-
1.2.4.6. Tác dụng không mong muốn (TDKMM) [1]
* Thường gặp, TDKMM > 1/100 bao gồm: Rối loạn tiêu hóa, buồn nôn,
nôn, đau đầu, phát ban.
*ỉt gặp, 1/1000< TDKMM < 1/100 gồm: Rối loạn máu (thường là hồi
phục) như giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, thiếu máu.
1.2.4.7. Liều lượng và cách dùng
Liều khởi đầu là 40 - 80mg, rồi tăng dần liều nếu càn. Đa số trường họp
gliclazid và metformin trong quá trình nghiên cứu.
❖ Bệnh nhân bị ĐTĐ thứ phát.
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
Nghiên cứu theo phương pháp tiến cứu. Thời gian bắt đầu nghiên cứu từ
tháng 9/2006.
Lấy bệnh nhân theo phương pháp ngẫu nhiên tại phòng khám bảo hiểm
của bệnh viện Việt Nam - Cu Ba. Các bệnh nhân đạt các tiêu chuẩn sẽ được lấy
vào nghiên cứu. Bệnh nhân được chia thành hai nhóm dựa vào thuốc bệnh nhân
được kê đơn: Nhóm 1, điều trị bằng Gliclazid đơn độc. Nhóm 2, điều trị bằng
Gliclazid kết họp với Metformin. Mỗi bệnh nhân được theo dõi trong ba tháng.
- 20 -
Copyright: Tài liệu đại học ©