BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐAI HỌC D ư ợ c HÀ NÔI

PHẠM THỊ MINH PHƯỢNG

NGHIÊN CỨU XÂY DựNG CÔNG THỨC
©

VIÊN KETOPROFEN HOÀ TAN NHANH
BẰNG KỸ THUẬT ĐÔNG KHÔ
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHOÁ 2002-2007)

J
bạn bè, thầy cô những người đã luôn động viên và có nhiều sự giúp
đỡ quý báu với tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu khoa
học.
Xin chân thành cảm ơn.
Hà nội, ngày 22 tháng 5 năm 2007
Sinh viên
Phạm Thị Minh Phượng


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIÊT TẮT
ĐẶT VÂN ĐỂ............................................................................................... 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN.............................................................................. 2
1.1. Khái niệm về viên hoà tan nhanh (giải phóngnhanh).......................2
1.2. Phương pháp chế tạo viên rã nhanh.....................................................2
1.2.1. Sử dụng tá dược siêu rã........................................................................2
1.2.2. Bào chế viên nén tan trong miệng........................................................4
1.2.3. Kỹ thuật thăng hoa...............................................................................5
1.2.4. Phương pháp chuyển pha các loạiđường.............................................5
1.3. Phương pháp cải thiện độ tan củanhững dược chất ít tan.................6
1.3.1. Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn....................................................6
1.3.2. Phương pháp đun chảy và kết tinh bằng siêu âm.................................. 8
1.4. Kỹ thuật đông khô.................................................................................8
1.4.1. Định nghĩa...........................................................................................8
1.4.2. Quá trình đông khô..............................................................................9
1.4.3. ứng dụng đông khô vào bào chế viên rã nhanh, hoà tan nhanh.......... 10
1.5. Ketoprofen........................................................................................... 12
1.5.1. Công thức hoá học............................................................................. 12
1.5.2. Tính chất vật lý.................................................................................. 12

DĐVN III

Dược điển Việt Nam III

HEP-CD

Hydroxyethyl p cyclodextrin

HPpCD

Hydroxypropyl p cyclodextrin

HPTR

Hệ phân tán rắn

Keto

Ketoprofen

MepCD

Methyl p cyclodextrin

NL

Nguyên liệu

NSAID


nay. Đặc biệt đối với những dược chất ít tan, nghèo tính thấm như những dược
chất thuộc nhóm thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs): ketoprofen,
ibuproíen, piroxicam, flurbiprofen, meloxicam...
Để phù hợp với xu thế nghiên cứu bào chế hiện nay, chúng tôi thực hiện đề
tài “Nghiên cứu xây dựng công thức viên ketoprofen hoà tan nhanh bằng kỹ
thuật đông khô” với mục tiêu sau đây:
- Xây dựng được công thức viên ketoproíen hoà tan nhanh bằng kỹ thuật
đông khô (ít nhất 85% dược chất hoà tan trong vòng 5 phút).
- Bước đầu nghiên cứu độ ổn định và xây dựng dự thảo TCCS cho chế
phẩm.

1


PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. Khái niệm về thuốc viên hoà tan nhanh (giải phóng nhanh):
Dạng thuốc viên được ưa chuộng do nhiều ưu điểm trong việc sử dụng
cũng như trong sản xuất. Tuy nhiên, sinh khả dụng của thuốc viên thường kém
ổn định do phải chịu tác động của nhiều yếu tố trong quá trình sản xuất (tạo
hạt, dập viên, sự tác động của nhiều tá dược...) và ảnh hưởng của các yếu tố
sinh lý (men tiêu hoá, pH, thức ăn...). Việc tạo ra viên giải phóng nhanh đã
giải quyết được nhiều trở ngại lớn của dạng bào chế này trong đó đặc biệt là
sinh khả dụng được cải thiện đáng kể so với dạng quy ước.
Đã có một số tác giả đưa ra khái niệm về viên rã nhanh hay hoà tan nhanh:
L. V. Allen định nghĩa viên rã nhanh (rapidly disintegrating) hay hoà tan
nhanh (rapid-dissolve) là viên đặt trong miệng và rã trong vòng 10-60 giây.
Theo tác giả, viên rã nhanh trong miệng cũng đồng thời là viên hoà tan nhanh
nên có thể đồng nhất hai cách gọi viên rã nhanh hay viên hoà tan nhanh [9].
Cục quản lý dược, thực phẩm và thuốc của Hoa Kỳ định nghĩa viên rã
nhanh là dạng thuốc rắn có chứa hoạt chất, rã nhanh trong vòng vài giây khi

thương mại là Explotab, Primojel, Tablo...
- Cellulose biến tính (crosscarmellose) là dạng polyme có liên kết chéo của
natri carboxymethyl cellulose. Một số sản phẩm có tên thương mại là Ac-DiSol, Nymcel, Primellose...
- PVP liên kết chéo (cross link polyvinylpyrolidon-crospovidon). Như tên gọi,
tá dược này có bản chất là polyvinylpyrolidon liên kết chéo, làm giảm khả
năng tan trong nước của phân tử. Một số sản phẩm có tên thương mại là
Polyplasdon XL, Polyplasdon INF-10, Kollydon CL, Kollydon CLM,
Crospovidone M ...
Chú ý rằng TDSR tuy cùng loại nhưng được sản xuất bởi các hãng khác
nhau, vì vậy đặc tính vật lý và hoá học cũng khác nhau về một vài khía canh
nào đó, do đó có thể khác nhau về hiệu quả sử dụng [11].

3


T. Ozeki đã nghiên cứu bào chế viên nén acid acetylsalicylic (ASA) bằng
phương pháp bao hạt tầng sôi. Bột ASA được tạo hạt bằng cách bao một lớp
màng. Hạt sau khi bao được thêm tá dược rã và trơn. Các tá dược rã sử dụng là
AcDiSol, NS300, ECG 505 (calci carboxymethylcellulose), L-HPC và tiến
hành dập viên. Kết quả cho thấy thời gian rã của viên phụ thuộc vào loại tá
dược rã. Khi dùng NS300 làm tá dược rã, viên rã rất nhanh (dưới 25 giây) so
với khi dùng AcDiSol, L-HPC, ECG505 ( trên 60 giây). Các tá dược rã theo cơ
chế vi mao quản trong trường hợp này làm cho viên rã nhanh khác với các
trường hợp rã theo cơ chế trương nở. Theo Ozeki, có mối liên hệ ngược giữa
tốc độ hút nước và thời gian rã, khi tốc độ hút nước tăng lên thì thời gian rã
càng giảm [27].
1.2.2. Bào chế viên nén tan trong miệng
Loại viên này khi đưa vào miệng sẽ bị rã hoặc hoà tan bởi nước bọt, không
cần nuốt, dược chất được hấp thu qua đường tiêu hoá. Dạng viên này không
làm tăng tốc độ hấp thu dược chất nhưng có thể dùng cho những đối tượng gặp

thăng hoa. Trong đó tá dược thăng hoa là camphor được thêm vào thành phần
viên dập thẳng, sau đó viên nén được sấy ở nhiệt độ thăng hoa của camphor
(80°C/30 phút). Khi tá dược thăng hoa sẽ tạo ra các lỗ xốp cho viên làm cho
viên có độ xốp cao (khoảng 30%) và viên rã nhanh trong miệng (trong vòng
10-20 giây) [10], [20].
1.2.4. Phương pháp chuyển pha của các loại đường
Để bào chế viên rã nhanh, Yoshio Kuno và cs (2005) đã sử dụng phương
pháp chuyển pha các loại đường. Viên rã nhanh được bào chế bằng cách dập
viên với tá dược là 2 loại đường có nhiệt độ nóng chảy khác nhau: erythritol,
manitol (nhiệt độ nóng chảy cao) và xylitol, trehalose (nhiệt độ nóng chảy
thấp) sau đó sấy ở nhiệt độ ở khoảng giữa 2 nhiệt độ nóng chảy này trong 15
phút. Kết quả cho thấy, thời gian rã của viên thấp (dưới 30 giây) và độ cứng
đảm bảo trong quá trình bảo quản viên. Có thể giải thích, quá trình sấy viên
làm cho đường có nhiệt độ nóng chảy thấp chuyển thành pha lỏng bao quanh

5


các hạt đường có nhiệt độ nóng chảy cao, khi để nguội và bảo quản, đường đó
đông lại tạo ra những chỗ trống trong viên, làm cho viên rã nhanh. Viên sử
dụng xylitol và erythritol tốt nhất với độ xốp tăng lên, diện tích bề mặt tiếp
xúc tăng lên và độ cứng không phụ thuộc vào trạng thái kết tinh của xylitol
[21].

1.3. Phương pháp cải thiện khả năng hoà tan của dược chất ít tan
1.3.1. Phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn
1.3.1.1. Khái niêm
Hệ phân tán rắn là một hỗn hợp đồng nhất ở thể rắn trong đó dược chất
được phân tán trong chất mang hoặc cốt trơ về dược lý.
1.3.1.2. Phương pháp chế tao hê phân tán rần

không ở nhiệt độ thấp khoảng 50°c.
- Sấy phun bằng máy phun sấy ở nhiệt độ thích hợp.
- Loại dung môi bằng phương pháp đông khô.
❖

Phương pháp nghiền trộn cơ học
Phương pháp này được áp dụng khi không thể chọn được dung môi và

biện pháp loại dung môi thích hợp hoặc dược chất kém bền với nhiệt. Tiến
hành nghiền trộn hỗn hợp dược chất và chất mang với một lượng chất lỏng
thích hợp, có thể là nước, trong một thời gian dài bằng cối chày hoặc máy
nghiền để thu được một khối bột nhão. Khối bột nhãođược làm

khô,nghiền,

rây để thu được bột có kích thước nhất định.
1.3.1.2. Cơ chế làm tăng đổ tan của dươc chất từ hê phân tán rần
- Thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất hoặc chuyển từ dạng kết tinh sang
trạng thái vô định hình [32].
- Giảm kích thước tiểu phân dược chất.
- Tăng mức độ thấm môi trường hoà tan của dược chất do có mặt của chất
mang thân nước, đặc biệt là khi hệ chất mang có chất diện hoạt.
- Tạo phức dễ tan.
1.3.1.3. Mốt số nghiên cứu về hê phân tán rắn
Marzia Cirri và cs (2005) nghiên cứu bào chế viên hoà tannhanh

chứa

flurbiprofen bằng phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn (HPTR) với các
cyclodextrin. Các tác giả đã đánh giá khả năng cải thiện độ tan dược chất và


Ưu điểm của chế phẩm đông khô [6]:
- Cải thiện độ hoà tan của dược chất do quá trình đông khô làm thay đổi trạng
thái kết tinh của dược chất. Dược chất được chuyển một phần sang dạng vô
định hình và độ tan tăng lên [8], [16], [26].

8


- Quá trình thăng hoa của nước tạo ra những lỗ xốp trong cấu trúc của sản
phẩm đông khô, làm tăng khả năng hút nước của sản phẩm khi hoà tan. Do đó
làm tăng tốc độ hoà tan trở lại của sản phẩm đông khô.
- Quá trình loại bỏ nước được tiến hành trong điều kiện nhiệt độ thấp vì vậy
tránh được sự phân huỷ dược chất (điều này rất quan trọng với những dược
chất không bền với nhiệt, những dược chất có nhiệt độ nóng chảy thấp).
- Thuốc được đóng vào lọ ở trạng thái dung dịch nên dễ dàng đạt yêu cầu
đồng đều hàm lượng và khối lượng.
Với những ưu điểm trên, kỹ thuật đông khô đã được áp dụng trên quy mô
sản xuất với dạng thuốc tiêm.
Tuy nhiên, ngoài những ưu điểm trên, kỹ thuật đông khô có những nhược

điểm:
- Đòi hỏi thiết bị đặc biệt.
- Quá trình đông khô tốn thời gian và có nhiều thao tác thủ công.
- Sản phẩm đông khô có giá thành cao.
1.4.2. Quá trình đông khô

Quá trình đông khô gồm 3 giai đoạn: đông lạnh, sấy sơ cấp, sấy thứ cấp
[29], [31].
- Giai đoạn đông lạnh: Trong giai đoạn này, sản phẩm được đóng băng hoàn

1.4.2.1. Phương pháp chuyển dang kết tinh
Thực chất của phương pháp này là áp dụng kỹ thuật đông khô để chuyển
dạng kết tinh một số đường thành vô định hình. Các loại đường này sau đó
được trộn với dược chất và tá dược độn, tá dược trơn và tiến hành dập viên.
Các loại đường hay dùng là sucrose, lactose và maltose. Tá dược độn thường
dùng là ethrytol, manitol và xylitol. Viên nén sau khi bào chế có tốc độ thấm
nước cao vì sự có mặt của các tá dược độn thân nước. Các loại đường vô định
hình tạo ra cấu trúc viên có độ xốp cao dẫn đến tăng nhanh tốc độ và mức độ
hút nước vào viên, vì vậy viên rã nhanh trong miệng (khoảng 10-30 giây) [33].

10


1.4.2.2. Chế tao hê phân tán rán làm tăng đố tan của dươc chất
Nhiều tác giả nghiên cứu chế tạo HPTR bằng phương pháp đông khô để cải
thiện độ tan của dược chất ít tan [22]. Dung dịch chất mang hoà tan trong
nước được kết hợp với dược chất hoà tan trong một dung môi hữu cơ đồng tan
với nước. Dung môi hữu cơ đó phải có đặc tính lý- hoá- sinh học phù hợp với
quá trình đông khô. Đó là nhiệt độ đông đặc và áp suất bay hơi cao, và dư
phẩm trong chế phẩm đông khô không gây độc khi sử dụng. Dung môi hay
được sử dụng trong phương pháp đông khô là tert- butanol. Tác giả V. Drooge
(2004) đã chế tạo HPTR bằng phương pháp đông khô, sử dụng chất mang là
các đường: saccarose, trehalose, inulin với các dược chất ít tan là diazepam,
cyclosporin A, niíedipin. Kết quả thu được cho thấy, dược chất trong hệ phân
tán rắn thu được tồn tại hầu hết ở dạng vô định hình và do đó độ tan tăng lên
rõ rệt [16].
1.4.2.3. Cổng nghê bào chế viên đỏng khỏ
Dược chất ít tan và sơ nước được pha chế dưới dạng hỗn dịch, sau đó phân
liều vào vỉ (thường là vỉ PVC), tiến hành đông khô. Viên được bào chế bằng
phương pháp này thường có ưu điểm rã nhanh, đảm bảo độ bền cơ học, ổn

1.5.2. Tính chất vật lý
- Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, không mùi [12], [23].
- Độ tan: thưc tế không tan trong nước, dễ tan trong alcol, cloroíbrm, ether,
aceton methylen clorid, tan trong benzen, ethyl acetat [23].
- Nhiệt độ nóng chảy nằm trong khoảng 94-97°C [12].
- Hằng số phân ly (pKa) trong hỗn hợp dung môi gồm H20:DMS0 (tỷ lệ khối
lượng 20:80) là 7,84; trong nước là 4,45 [23].
1.5.3. Độ ổn định và tạp chất phân huỷ
Ketoproíen nhạy cảm với ánh sáng mặt trời và tia u v . Trong 1 giờ, dưới
tác dụng của tia u v (X = 254 nm) hoặc ánh sáng mặt trời, ketoproíen bị phân
huỷ thành 3- benzoylphenyl ethan. Sau đó tiếp tục phân huỷ thành 3benzoylphenyl ethanol và 3- benzoylphenyl ethanon. Sau 24 tháng bảo quản

12


trong điều kiện kín, tránh ánh sáng, ketoprofen hầu như không bị phân huỷ
[23].
Sản phẩm phân huỷ của ketoprofen bao gồm nhiều dẫn chất khác nhau
như: 3- acetyl benzophenol, acid 2- (3- benzoylphenyl) acetic, acid 2- [3- (4methyl benzoyl) phenyl) propionic, acid 2- (3- carboxyl phenyl) propionic, 2(3- benzoylphenyl) propionitril, 2- (3- benzoylphenyl) propionamid [12].
1.5.4. Tác dụng- chỉ định
- Tác dụng: ketoprofen là dẫn chất của acid propionic, là thuốc chống viêm
không steroid (NSAID). Giống như các thuốc cùng nhóm, ketoprofen có tác
dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt.
- Chỉ định: các trường hợp đau cột sống, thoái hoá khớp, đau đầu, đau bụng
kinh kỳ [3], [6].
1.5.5. Một số dạng bào chếketoprofen

- Nang cứng 40mg và 50 mg (Proíenid, Aventis).
- Viên nén tác dụng kéo dài 150 mg (Bi- Proíenid, Aventis).
- Thuốc đạn 100 mg; Gel dùng ngoài 2,5%.

1

Ketoproỷen

Italy

BP 2005

2

Ketoprofen

An Độ

BP 2005

3

Ethanol

Việt Nam

DĐVNIII

4

Glycin

Trung Quốc


Trung Quốc

USP29

9

Talc

Trung Quốc

DĐVNIII

Việt Nam

DĐVNIỈI

Trung Quốc

BP2005

10 Gelatin
11 Polyvinylpirolidon (PVP)
.

- Viên đông khô được tiến hành trên vỉ PVC, của XN DPTW1, theo tiêu chuẩn
TCCS có kích thước:
+ Đường kính trong 8 mm
+ Bề dày 2 mm
+ Thể tích 0,8 ml



>

Sơ đồ bào chế viên đông khô ketoproíen
Ketoproíen, tá dược

I
Hỗn dịch (bán thành phẩm)

ị
Đông lạnh
(Nhiệt độ -40°c, tốc độ l°c/phút, 1 giờ)

l
( tc o n d e n s o r = - 4

5

Đông khô sơ cấp
áp suất 0,1 mbar, 24 giờ)
° C

,

1
(t,

: o n d e n s o r = - 4 5 ° C

,

- Thiết bị thử độ rã quy định trong DĐVN III.
- Thời gian rã tính từ lúc cho viên thử vào đến khi 6 viên thử rã hoàn
toàn.
2.1.3.3. Định lượng ketoprofen trong viên đông khô
Hàm lượng ketoprofen trong viên đông khô được xác định bằng phương
pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại ở bước sóng cực đại 260 nm trong dung
môi nước và so sánh độ hấp thụ với dung dịch chuẩn ketoproíen tương ứng
(xem mục 2.2.1.1).
> Pha dung dịch chuẩn ketoprofen
- Cân chính xác khoảng 100 mg ketoproíen chuẩn vào bình định mức 100 ml,
hoà tan bằng khoảng 80 ml ethanol 96° và thêm nước cất vừa đủ thể tích, lắc
đều được dung dịch A.
- Hút chính xác 1 ml dung dịch A cho vào bình định mức 100 ml, thêm nước
vừa đủ đến vạch, lắc đều thu được dung dịch chuẩn ketoprofen (1).
> Dung dịch thử ketoproíen
- Ngâm viên đông khô ketoproíen trong khoảng 10 ml nước cất, cho viên rã
hoàn toàn. Chuyển hỗn dịch vào bình định mức 50 ml, thêm ethanol 96° đến
vạch, lắc đều.

17


- Lọc nhanh dung dịch qua giấy lọc vào cốc, bỏ 10 ml dịchlọc đầu, được dung
dịch B. Hút chính xác 1 ml dung dịch B vào bình định mức 50 ml, thêm nước
vừa đủ tới vạch, lắc đều thu được dung dịch thử ketoproíen (1 ’).
Dung dịch chuẩn (1) và dung dịch thử (1’) được đo độ hấp thụ tử ngoại ở bước
sóng cực đại 260 nm. Mẫu trắng là nước cất.
> Tính kết quả
Hàm lượng ketoprofen trong chế phẩm được tính theo công thức:
Hàm lượng ketoproíen = ^--Cch- 2500 (mg).

- Pha loãng dịch lọc với nước cất nếu cần, lắc đều rồi xác định mật độ quang ở
bước sóng 260 nm.
> Tính kết quả:
Phần trăm ketoproíen hoà tan từ viên tại lần thứ i (số thứ tự của các lần hút
mẫu) được tính theo công thức:
ot\

*
f
- ( Ai
900
%ketoprofen
=
( - 7 - • Cci,n ■K , r——
+ A •' C- 1ch „• K ,
Ao,
1000 Ack

r
-1

•—-—5). —— 100
%. „
1000
Dv

Trong đó
A;

: Độ hấp thụ của dung dịch hoà tan lần thứ i, sau khi pha loãng Kị lần.


19


2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT
2.2.1. Khảo sát một sô tính chất của ketoprofen
2.2.1.1. Sự phụ thuộc độ hấp thụ u v với nồng độ dung dịch ketopro/en
♦♦♦ Quét phổ dung dịch:
- Quét phổ nguyên liệu: Hoà tan 25 mg ketoprofen trong hỗn hợp dung môi
gồm nước tinh khiết & EtOH (tỉ lệ 20:80). Pha loãng dung dịch với nước tinh
khiết đến nồng độ khoảng 10 |4,g/ml. Tiến hành quét phổ dung dịch thu được ở
dải bước sóng 400-200 nm, kết quả trong hình 2.2.
- Quét phổ dung dịch chế phẩm cùng điều kiện: Hoà tan viên đông khô trong
hỗn hợp dung môi gồm nước tinh khiết & EtOH (tỉ lệ 20:80). Lọc nhanh dung
dịch qua giấy lọc, pha loãng dịch lọc với nước tinh khiết đến nồng độ khoảng
10 Jig/ml. Tiến hành quét phổ dung dịch thu được ở dải bước sóng 400-200
nm, kết quả trong hình 2.3.

G i.ip li I - S.ini|)le12

X: 289.464. V: 1.157285

Hình 2.2 : Phổ hấp thụ tử ngoại của ketoproýen trong nước

20