BÀI TIỂU LUẬN

THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH TIM
MẠCH
Nhóm 2:

Lớp Dược 5, năm học 2011-2012

Page 1


A.TỔNG QUAN............................................................................................................3
A.THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI..............................................................................7
TÀI LIỆU THAM KHẢO..........................................................................................54

Page 2


A.TỔNG QUAN
1. Tổng quan về dạng thuốc có tác dụng kéo dài (TDKD)
Các dạng viên thuốc bào chế theo quy ước cổ điển (Conventional dosage forms)
chỉ chứa một liều lượng hoạt chất nhất định, khi được đưa vào cơ thể sẽ được hấp thu,
đạt đến nồng độ cực đại trong máu, sau đó bị chuyển hóa, giảm dần nồng độ và bị đào
thải ra ngoài. Nhưng trong việc điều trị, vấn đề quan trọng là phải duy trì được nồng độ
đỉnh của hoạt chất trong thời gian dài, nên phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày (3-5
lần), sẽ rất bất tiện khi bệnh nhân phải thức dậy lúc đêm khuya để uống thuốc và thực
tế điều này không thực hiện được, nhất là khi điều trị tại gia đình.
Sự ra đời của dạng thuốc có TDKD đã giải quyết được vấn đề đó. Thuốc TDKD là
những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để duy trì
nồng độ thuốc trong máu trong phạm vi điều trị trong một khoảng thời gian dài nhằm
nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng phụ của thuốc và giảm số lần dùng thuốc




Thuốc điều trị hạ huyết áp

Trong danh sách trên, hai nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp và hạ huyết áp được
xếp riêng và không thuộc phạm vi tìm hiểu của bài tiểu luận này. Tuy vậy, trong điều
trị bệnh tim mạch có những nhóm thuốc được sử dụng chung là điều khó tránh khỏi.
Chúng đôi khi là thuốc chủ trị, cũng có lúc là thuốc phối hợp ở các mức độ quan trọng
khác nhau. Vì vậy, việc giới thiệu tổng quát về các nhóm thuốc điều trị bệnh tim mạch
là cần thiết, nhưng giới thiệu những nhóm thuốc cụ thể (như thuốc chẹn kênh Calci) thì
sẽ xảy ra trùng lặp ở các nhóm bệnh tim mạch. Do đó bài tiểu luận chỉ giới thiệu tổng
quát khi chúng có dạng TDKD.
2.1. Thuốc điều trị suy tim
Suy tim là trạng thái bệnh lý, trong đó cung lượng tim không đủ để đáp ứng nhu
cầu oxy cho cơ thể trong các trạng thái sinh hoạt của người bệnh.
Các thuốc điều trị suy tim là những thuốc làm tăng cung lượng tim bằng cách tác
động vào các yếu tố ảnh hưởng tới cung lượng tim, cụ thể là:


Tăng sức co bóp cơ tim



Giảm tiền gánh và hậu gánh



Giảm ứ muối, ứ nước



Hoặc tăng tính tự động, rút ngắn thời gian trơ



Làm giảm tính dẫn truyền

Các nhóm thuốc điều trị rối loạn nhịp tim gồm:


Thuốc chẹn kênh Na+



Thuốc chẹn β-adrenergic



Thuốc chẹn kênh K+



Thuốc chẹn kênh Ca++

2.3. Thuốc chống cơn đau thắt ngực
Nguyên nhân của cơn đau thắt ngực là do cơ tim bị thiếu oxy đột ngột vì mất thăng
bằng giữa tăng nhu cầu oxy của cơ tim và sự cung cấp không đủ oxy của mạch vành.
Thuốc điều trị cơn đau thắt ngực hoạt động theo cơ chế:




Thuốc chẹn kênh Ca++



Aspirin, Dipyridamol



Trimetazidin

2.4. Thuốc chống huyết khối
Thuốc chống huyết khối gồm 2 loại:
2.4.1. Thuốc chống đông máu (ngăn chặn không cho máu đông)
 Thuốc ức chế các yếu tố đông máu: heparin
 Thuốc kháng vit K: dẫn xuất coumarin, indandion
 Thuốc chống ngưng tập tiểu cầu: aspirin, dipyridamol
2.4.2. Thuốc tiêu fibrin (làm tan cục máu đông)


Streptokinase

2.5. Thuốc hạ lipid máu
Thuốc hạ lipoprotein máu hoạt động theo các cơ chế:


Làm giảm hấp thu và tăng thải trừ lipid qua đường tiêu hóa





Thuốc nitrat hữu cơ



Thuốc chẹn β-adrenergic



Thuốc chẹn kênh Calci



Thuốc chẹn kênh Natri



Thuốc hạ lipid máu (acid nicotinic, dẫn xuất acid fibric)

3. Thuốc nitrat hữu cơ
1.1. Đại cương nhóm nitrat hữu cơ
 Cơ chế tác dụng
Receptor của nitrat có chứa nhóm sufhydryl, nhóm này khử nitrat vô cơ và nitric
oxid (NO). NO kích thích Guanylat cyclase làm tăng GMP vòng. GMP vòng xúc tác
phản ứng tạo myosin-LC là chất giãn cơ. Cơ chế này tương tự cơ chế giãn mạch của
nitroprussid　[48].
3.1. Hoạt chất có dạng TDKD
3.1.1. Nitroglycerin
3.1.1.1. Chế phẩm quy ước
Page 7

tỷ lệ chiết khấu ít hơn khi qua gan lần thứ nhất.
Hàm lượng trong huyết tương đạt hiệu quả của Trinitrin là 1 ng/ml. [14]
c. Chỉ định - liều dùng
Chỉ định
+Phòng và điều trị cơn đau thắt ngực.
+Ðiều trị suy tim sung huyết (phối hợp với các thuốc khác).
+Nitroglycerin còn được dùng trong nhồi máu cơ tim cấp, tuy vậy chỉ định này
vẫn đang được cân nhắc. [14]
Liều dùng
Ðiều trị cắt cơn đau thắt ngực: Ngậm dưới lưỡi một viên nitroglycerin 0,5 mg
(thường từ 0,3 - 0,6 mg), cứ sau 5 phút lại ngậm 1 viên cho đến hết cơn đau, tối đa
không quá 3 lần. Có thể dùng dạng khí dung xịt lưỡi, mỗi lần xịt 0,4 mg, xịt 1 - 2 lần
vào dưới lưỡi ngậm miệng, không hít. Trong ngày có thể dùng lại nhiều lần nếu cơn
đau lại tái diễn và người bệnh không bị đau đầu, hạ huyết áp.
Tóm tắt liều dùng của một số chế phẩm thông thường [14]

Tên thuốc

Tên biệt
dược

Ngậm dưới lưỡi

Lenitral

Thời gian
khởi đầu
tác dụng
(phút)
1-3

khi giảm đau hoặc khi
huyết áp hạ.

3.1.1.2. Chế phẩm TDKD
Các dạng bào chế TDKD gồm có: Dạng viên (viên nén và viên nang), dạng miếng
dán trên da và dạng thuốc mỡ.
Dạng miếng thuốc dính vào da: thường dán vào vùng ngực trái, mỗi miếng dán
chứa 5-10 mg nitroglycerin. Thuốc ngấm qua da, giải phóng thuốc đều đặn trong 24
giờ, có tác dụng sau 30 - 60 phút, nồng độ trong huyết tương ổn định sau 24 giờ, giảm
nhanh sau khi ngừng dán. Có các chế phẩm với hàm lượng 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4
mg, 0,8 mg/giờ.
Dạng thuốc mỡ: Thuốc thấm qua da, có tác dụng sau 15 - 60 phút. Thường ở
dạng 2%.
Viên giải phóng kéo dài: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg.
Nang giải phóng kéo dài: 2,5 mg, 6,5 mg, 9,0 mg. [14]
Một số biệt dược cụ thể
Dạng
bào
chế

Tên biệt dược

Thời gian
khởi đầu
tác dụng
(phút)

Thời
gian tác
dụng

Băng
dính

Militran [48]

30

4-8 giờ

0,2-0,4 mg/giờ

5mg, 10mg

Nitroderm TTS [27]

30

8-12
giờ

0,2-0,8 mg/giờ

5mg,10mg,
20mg
Page 10


Viên
nang


Lenitral [18]

Diafusor [8]

Một số điểm lưu ý:
- Dạng thuốc mỡ: Nặn 0,5-2 inch thuốc mỡ vào giấy có chia liều kèm theo tuyp thuốc.
Đặt mảnh giấy lên ngực và thoa đều một lớp mỏng 2 inch x 2inch.
- Dạng tác dụng kéo dài như thuốc mỡ hay miếng băng dính hoặc dạng uống dễ gây
dung nạp, nên hoạch định chế độ liều sao cho khoảng thời gian không dùng nitrat trong
ngày là 10-12 giờ.
Một số hình ảnh

Nitroderm TTS

Thuốc mỡ Nitro-bid 2%

Page 11


Dạng viên nang
3.1.2. Isosorbide mononitrate và Isosorbide dinitrate
3.1.2.1. Chế phẩm quy ước
a. Tính chất lý hóa
Isosorbide dinitrate: nguyên chất ở dạng bột kết tinh màu trắng. Nhiệt độ nóng
chảy 69-72oC. Tan rất ít trong nước, tan được trong ethanol, ether, aceton… Nổ do
nhiệt và va chạm.
b. Dược lực học - Dược động học
Dược lực học
Isosorbide mononitrate là chất chuyển hóa có hoạt tính của Isosorbide dinitrate,
làm dãn cơ trơn mạch máu, dẫn đến dãn các tĩnh mạch và động mạch nhưng tác động

- Đường uống: Có thể bắt đầu điều trị với 10 mg/ngày trong 2 ngày, sau đó là 10 mg ×
3lần/ngày trong 3 ngày để tránh các tác dụng phụ có bản chất thoáng qua phụ thuộc
vào liều, hai liều cách nhau 7h. Sau đó có thể tăng liều lên 20 mg 2-3 lần/ngày. Có thể
dùng tới 40 mg 2-3/lần/ngày. Liều dùng tối đa không nên vượt quá 120 mg. [21]
 Isosorbide dinitrate:
- Đường ngậm dưới lưỡi: viên 5 mg
+ Cơn đau thắt ngực: 5-10 mg, ngậm tiếp tục nếu cơn đau tái phát.
+ Phù phổi cấp tính: 5-10 mg, phối hợp với điều trị kinh điển.
Page 13


- Đường uống: viên 5 mg, 10 mg.
Một số biệt dược như Apo-ISPN, Biresort, Sorbidin, Risordan…
Một số chỉ định - liều dùng của biệt dược Risordan dạng tác dụng nhanh [37]
Chỉ định
Phòng ngừa cơn
đau thắt ngực

Liều ban đầu
Risordan dạng
uống 2-3 lần/24
giờ.

Liều duy tri
Điều chỉnh tùy
trường hợp cụ
thể

Như trên


ISMN 60 stada retard
60mg
Viên nén phóng thích kéo dài
Isomornit 60 retard
60mg
Viên nén phóng thích kéo dài
Isosorbide mononitrate
Viên nén giải phóng có kiểm
30mg
Vellpharm
soát
Viên nén giải phóng có kiểm
Mohero CR
30mg
soát
Vasotrate OD
30mg, 60mg
Viên nén phóng thích kéo dài
Isoroco 30 SR
30mg
Viên nén phóng thích kéo dài
Isoroco 60 SR
60mg
Viên nén phóng thích kéo dài
Một số dạng thuốc không có mặt tại Việt Nam
Monocinque retard
50mg
Viên nang phóng thích kéo dài
Tên biệt dược


(khoảng 3000mmol/L) đạt được khoảng 4h sau khi lặp lại liều uống duy nhất 60mg/
ngày. Nồng độ thuốc trong huyết tương giảm dần đến khoảng 500 mmol/L vào thời
điểm cuối của các liều thuốc (24h sau khi uống thuốc).
- Bảng so sánh dược động học của liều thông thường và chế phẩm TDKD

Thông số
Cmax (ng/mL)
Tmax (h)
AUC (ng.h/mL)
t1/2 (h)
Cl/F (mL/mi)

Đơn liều
ISMN
Imdur 60mg
1242-1534
424-541
0.6-0.7
3.1-4.5
8189-8313
5990-7452
4.8-5.1
6.3-6.6
120-122
151-187

Đa liều
ISMN 60mg
Imdur 120mg
557-572

Một số dạng thuốc không có mặt tại Việt Nam
Cedocard retard
20mg
Viên nén phóng thích kéo dài
Dilatrate SR
40mg
Viên nang phóng thích kéo dài
Một số đặc điểm của biệt dược Risordan LP 20 mg [37]
 Dược động học
Sau khi uống một liều duy nhất Risordan LP 20 mg, nồng độ huyết tương của
isosorbide dinitrate đạt tối đa sau 40 phút và giữ trong vòng 6 giờ, sau 10 giờ vẫn còn
đáng kể. Nồng độ huyết tương tối đa giữ ổn định trong khoảng 10 giờ đối với
isosorbide dinitrate và 12 giờ đối với các chất chuyển hóa mononitrate.
 Chỉ định - liều dùng

Chỉ định
Phòng ngừa cơn
đau thắt ngực
Suy tâm thất trái ứ

Liều dùng (đường uống)
40-80 mg/24 giờ chia làm 2 lần Cách nhau 12 giờ
20 mg, 2-3 lần/24 giờ, cách khoảng 12 giờ
Page 16


Có thể tăng đến 40 mg, 2 lần/24 giờ, không đối xứng　
(Ví dụ: 8h - 18h)
Dạng TDKD đặc biệt thích hợp và được ưu tiên sử dụng


nồng độ tối đa trong máu trước 2
giờ sau khi uống thuốc.
-Nồng độ tối đa trong huyết tương
đạt được sau khi dùng liều duy
nhất 20 mg trimétazidine vào
khoảng 55 ng/ml.
- Tình trạng cân bằng, đạt được từ
24 đến 36 giờ sau khi dùng các
liều lặp lại, rất ổn định trong quá
trình điều trị.

Trimetazidine MR đạt nồng độ
đỉnh cao hơn trong huyết tương
với biên độ dao động 24 giờ trong
huyết tương ít hơn so với dạng
phóng thích nhanh. [51]

Page 17


- Thể tích phân phối là 4,8 l/kg,
gắn kết với protéine huyết tương
thấp, trong khoảng 16%.
-Chủ yếu được đào thải qua nước
tiểu dưới dạng không bị biến đổi.
-Thời gian bán hủy đào thải trung
bình là 6 giờ
[41]

Tác dụng

-Ngoài ra còn cải thiện các thông
số lipid huyết tương. [47]
Điều trị dự phòng cơn đau thắt
ngực, đặc biệt thích hợp cho bệnh
nhân đau thắt ngực ổn định.[47]
Ngày 2 lần [42]

Viên bao phim dạng
phóng thích chậm [42]

Hinh ảnh

Page 18


4. Thuốc chẹn β-adrenergic
4.1. Đại cương thuốc chẹn β-adrenergic (β-Blocker)
4.1.1. Cơ chế tác dụng
- Các thuốc chẹn β-adrenergic là những chất đối kháng theo cơ chế cạnh tranh đối với
các Catecholamin. Sự ức chế đặc hiệu này thông qua các thụ thể β-adrenergic của hệ
thần kinh giao cảm.
- Thuốc ức chế hoạt động của các thụ thể β-adrenergic nằm trong màng tế bào, ví dụ tế
bào sợi cơ tim hay sợi cơ lớp trung mạc tiểu động mạch. Các thụ thể này đón nhận
noradrenalin từ đầu mút các dây thần kinh giao cảm tiết ra để tạo nên hiệu quả cường
giao cảm. Các β-Blocker có cấu trúc tương tự với noradrenalin, chiếm chỗ receptor mà
không gây ra kích thích. Đó là sự ức chế theo cơ chế cạnh tranh. [39]
4.1.2. Các phân nhóm
Dựa vào vị trí và cơ chế, thuốc β-Blocker được chia làm 2 nhóm:
- Không chọn lọc (ức chế cả β1 và β2): propranolol, labetalol, sotalol, timolol, pindolol,
alprenolol, oxprenolol…

Propranolol (Avlocardyl, Inderal)
Sotalol (Sotalex)
Timolol (Timaco, Blocadren)
(+): Có
(-): Không

+
+
-

+
(*): Ức chế cả α1

+
+
+
-

4.2. Hoạt chất có dạng TDKD
4.2.1. Metoprolol
4.2.1.1. Chế phẩm quy ước
a. Tính chất lý hóa
- Danh pháp metoprolol:
(2-hydroxy-3-(4-(2-methoxyethyl) phenoxy) propyl) (propan-2-yl)amine
- Công thức phân tử: C15H25NO3
- M = 267,3639
- Có 2 dẫn xuất phổ biến là

metoprolol succinat (Egilok) và metoprolol tatrat


- Nhịp tim nhanh trên thất: Liều khởi đầu: uống 100 mg/lần hoặc chia 2 liều. Liều duy
trì: 100 đến 450 mg/ngày. [19]
Page 21


4.2.1.2. Chế phẩm TDKD
a. Betaloc Zok
- Hàm lượng 1 viên tác dụng kéo dài bao gồm: 23,75 mg, 47,5 mg, 95 mg hoặc 190
mg metoprolol succinate tương ứng với 25 mg, 50 mg, 100 mg hoặc 200 mg
metoprolol tartrate
- Betaloc Zok bào chế bằng cách đóng gói gồm những hạt riêng biệt và mỗi hạt chứa 1
lượng metoprolol succinate. Mỗi hạt được phủ một màng polymer, kiểm soát tốc độ
giải phóng của thuốc. Viên thuốc tan rã nhanh chóng khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa.
Các hạt này được phân tán trên một bề mặt lớn trong đường tiêu hóa. Thuốc giải phóng
liên tục trong 20 giờ không bị ảnh hưởng của pH môi trường. [4]
Chỉ định - liều dùng:
- Cao huyết áp: 50-100 mg mỗi ngày một lần. Ở những bệnh nhân không đáp ứng với
100 mg, có thể kết hợp với các thuốc hạ huyết áp, tốt nhất là thuốc lợi tiểu và thuốc đối
kháng calci của các loại dihydropyridin, hoặc tăng liều.
- Đau thắt ngực: 100-200 mg/lần/ngày. Nếu cần có thể kết hợp với nitrat hoặc tăng
liều/lần. [4]
b. Các biệt dược khác: Toprol XL
4.2.2. Propranolol
4.2.2.1. Chế phẩm quy ước
a. Tính chất lý hóa
- Bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng. Bền với nhiệt nhưng bị biến màu bởi ánh
sáng.
Page 22



- Nhồi máu cơ tim: Liều mỗi ngày 180 - 240 mg, chia làm nhiều lần. Chưa rõ hiệu quả
và độ an toàn của liều cao hơn 240 mg để phòng tránh tử vong do tim. Tuy nhiên cho
liều cao hơn có thể là cần thiết để điều trị có hiệu quả khi có bệnh kèm theo như đau
thắt ngực hoặc tăng huyết áp.
- Ðể phòng nhồi máu tái phát và đột tử do tim, sau cơn nhồi máu cơ tim cấp, cho uống
80 mg/lần, 2 lần/ngày, đôi khi cần đến 3 lần ngày. [35]
4.2.2.2. Chế phẩm TDKD
Half-Inderal LA (nhà sản xuất: Astra Zeneca)
- Dạng bào chế: Viên nang, hàm lượng 80 mg
- Cao huyết áp: Liều ban dầu là 80 mg, mỗi ngày một lần, có thể sử dụng một mình
hoặc thêm vào thuốc lợi tiểu. Liều dùng có thể được tăng lên 120 mg mỗi ngày một lần
hoặc cao hơn cho đến khi kiểm soát huyết áp ở mức tối ưu. Liều duy trì thông thường
là 120 đến 160 mg một lần hàng ngày.
- Đau thắt ngực: Liều ban đầu 80 mg mỗi ngày một lần, liều lượng phải được dần dần
tăng lên ở ba đến bảy ngày cho đến khi ổn định.
- Đau nửa đầu: Liều uống ban đầu là 80 mg mỗi ngày một lần. Phạm vi liều hiệu quả
thông thường là từ 160 đến 240 mg mỗi ngày một lần. [15]

Page 24


5. Thuốc chẹn kênh Calci
5.1. Đại cương thuốc chẹn kênh calci (Calcium channel blocker - CCB)
5.1.1. Cơ chế tác dụng
Hầu hết cơ trơn đều phụ thuộc vào dòng Ca 2+ xuyên màng tế bào để thực hiện
chức năng bình thường như co cơ, do đó tất cả CCB làm giãn cơ trơn, nhất là cơ trơn
mạch máu. Hoạt động của cơ tim phụ thuộc dòng Ca 2+. Ức chế dòng Ca2+ ở pha 2 điện
thế hoạt động làm giảm co cơ tim và giảm dẫn truyền tim. [48]

Hình: Vai trò sinh lý của calci trên tim mạch [52]