BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGUYỄN CÔNG KIỆT
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG
VÀ DI TRUYỀN NHẰM
ĐƯA RA HƯỚNG CHẨN ĐOÁN SỚM
UNG THƯ NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2008
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGUYỄN CÔNG KIỆT
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG
VÀ DI TRUYỀN NHẰM
ĐƯA RA HƯỚNG CHẨN ĐOÁN SỚM
UNG THƯ NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC
CHUYÊN NGÀNH: NHÃN KHOA
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...............................................5
1.1. CƠ CHẾ SINH BỆNH .....................................................................5
1.1.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG ............................................................5
1.1.2. SỰ TẠO VÕNG MẠC VÀ DÂY THẦN KINH ...................6
1.1.3. GEN RB1 ..............................................................................9
1.1.4. HỌC THUYẾT KNUDSON (THUYẾT TWO HITS) ........12
1.1.5. DI TRUYỀN TẾ BÀO TRONG UTNBVM ........................13
1.1.6. DI TRUYỀN PHÂN TỬ TRONG UTNBVM .....................14
1.2. CHẨN ĐOÁN UTNBVM ..............................................................19
1.2.1. GIẢI PHẪU BỆNH UTNBVM ...........................................19
1.2.2.CÁC XÉT NGHIỆM PHỤ TRONG CÁC TRƯỜNG HP
UTNBVM KHÓ CHẨN ĐOÁN ....................................................20
1.2.3. HƯỚNG XÂM LẤN VÀ DI CĂN CỦA UTNBVM ..........21
1.2.4. CẮT BỎ NHÃN CẦU VÀ XỬ LÝ U SAU PHẪU
THUẬT..........................................................................................24
1.2.5. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG THỰC THỂ, CƠ NĂNG VÀ
HÌNH ẢNH CHẨN ĐOÁN UTNBVM ........................................25
1.2.6. PHÂN ĐỘ UTNBVM .......................................................29
1.2.7. CÁC BỆNH UNG THƯ ĐI KÈM .......................................32
1.3. CÁC HƯỚNG XỬ TRÍ UTNBVM ................................................33
1.3.1. XỬ TRÍ THEO PHÂN ĐỘ MỚI ........................................33
1.3.2. XỬ TRÍ THEO UTNBVM MỘT MẮT VÀ HAI MẮT .....35
1.3.3. XỬ TRÍ UTNBVM 3 NƠI ...................................................37
1.3.4. XỬ TRÍ UTNBVM TỰ THOÁI TRIỂN .............................37
1.3.5. XỬ TRÍ UTNBVM DI CĂN ..............................................38
1.3.6. HƯỚNG XỬ TRÍ UTNBVM TRONG TƯƠNG LAI .........38
1.4. TƯ VẤN DI TRUYỀN UTNBVM ................................................39
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..40
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ..................................................................94
4.1. VỀ MỤC TIÊU KHẢO SÁT CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG
CỦA UTNBVM ...................................................................................94
4.1.1. VỀ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ ..................................................94
4.1.2. VỀ ĐẶC ĐIỂM THỰC THỂ LÂM SÀNG VÀ BIẾN
CHỨNG ........................................................................................97
4.1.3. VỀ PHÂN ĐỘ VÀ BỆNH UNG THƯ ĐI KÈM .................98
4.2. VỀ MỤC TIÊU KHẢO SÁT CÁC ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM
SÀNG ....................................................................................................99
4.2.1. GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA SIÊU ÂM ..........................99
4.2.2. GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA CT ....................................101
4.2.3. GIÁ TRỊ CHẨN ĐOÁN CỦA CHỌC DỊCH TIỀN
PHÒNG ......................................................................................102
4.2.4. VỀ ĐẶC ĐIỂM VI THỂ VÀ TÌNH TRẠNG XÂM LẤN
CỦA UTNBVM ..........................................................................103
4.3. VỀ MỤC TIÊU KHẢO SÁT CÁC ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN
CỦA UTNBVM .................................................................................107
4.3.1. PHÂN LOẠI DI TRUYỀN DỰA VÀO MARKER TÍNH
TRẠNG .......................................................................................107
4.3.2. CÂY GIA HỆ CỦA 3 BỆNH NHI UTNBVM CÓ BỆNH
SỬ GIA ĐÌNH ............................................................................112
4.3.3. VỀ ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN TẾ BÀO UTNBVM ........113
4.3.4. VỀ ĐẶC ĐIỂM DI TRUYỀN PHÂN TỬ UTNBVM ......113
4.3.5. VỀ TƯ VẤN VÀ THỰC HIỆN TÀI LIỆU TUYÊN
TRUYỀN VỀ UTNBVM ............................................................114
KẾT LUẬN ........................................................................................118
KIẾN NGHỊ ......................................................................................120
CÁC NGHIÊN CỨU TIẾP THEO ..................................................120
pRb
protein RB
RB
retinoblastoma
UTNBVM
ung thư nguyên bào võng mạc
THUẬT NGỮ ANH - VIỆT
Allele: alen
Bilateral asymmetric retinoblastoma: UTNBVM hai mắt không đối
xứng không bằng nhau
Bilateral symmetric retinoblastoma:
UTNBVM hai mắt đối xứng,
bằng nhau
Bilateral retinoblastoma:
UTNBVM hai mắt
Brachytherapy:
Craniospiral radiation:
chiếu xạ sọ-tủy
Cutting cryo:
liệu pháp lạnh có cắt mô
Dephosphorylation:
sự khử phosphoryl, lấy đi phospho
Duplication:
nhân đôi, lặp đoạn
Endophytic:
hướng nội
External Beam Radiotherapy - ERB: xạ trò ngoài
Expressivity:
độ biểu hiện
Exon:
exon
Exophytic:
bệnh gen
Genotype:
kiểu gen
Granulomatous uveitis:
viêm màng bồ đào hạt
Heterochromia:
dò sắc
Hyperthermia:
liệu pháp tăng nhiệt
Hyperphosphorylated:
tăng phosphoryl hóa
Hyphema:
xuất huyết tiền phòng
Hypophosphoryted:
giảm phosphoryl hóa
hóa trò tại chỗ cạnh nhãn cầu
Local intraocular chemotherapy:
hóa trò tại chỗ trong nhãn cầu
Loss-of-function mutation:
đột biến mất chức năng
Macula:
hoàng điểm
Metastatic retinoblastoma:
UTNBVM di căn
Microretrognatia:
tật hàm nhỏ và thụt vào
New germline mutation:
di truyền do giao tử
N-terminus:
đầu N
u nguyên bào tuyến tùng
Pocket Domain:
pocket domain
Prediposition:
tố bẩm
Primitive neural ectodermal tumors:
u có nguồn gốc ngoại bì thần kinh
Proptopsis:
sự lồi
Pseudocoloboma of sclera:
khuyết củng mạc giả
Pseudohypopyon:
mủ tiền phòng giả
Radiation-induced retinopathy:
bệnh võng mạc do phóng xạ
Retrobulbar:
sau nhãn cầu
Retinal Pigment Epithelium - RPE:
võng mạc sắc tố
Rhegmatogenous Retinal Detachment: rạn bong võng mạc thanh dòch
Scleral excavation:
lõm củng mạc
Sensory retina:
võng mạc cảm thụ
Second malignant neoplasms - SMNs: ung thư thứ hai
Spacer / domain:
khoang nhận / domain
Spontanous:
tự nhiên, ngẫu nhiên
Sporadic:
ngẫu nhiên
Unilateral retinoblastoma:
UTNBVM một mắt
Vitreous seeding:
gieo rắc thể pha lê
DANH MỤC BẢNG
Bảng
Trang
Bảng 1.1. Phân độ UTNBVM theo Reese-Ellsworth.
29
Bảng 3.2. Đặc điểm giới tính.
57
Bảng 3.3. Tuổi bệnh nhi lúc điều trò
57
Bảng 3.4. Tuổi bệnh nhi lúc phát hiện bệnh
58
68
Bảng 3.13. Phân độ theo A,B,C,D,E,F
68
Bảng 3.14. Phân độ theo Reese-Ellsworth
của UTNBVM hai mắt.
69
Bảng 3.15. Các bệnh ung thư đi kèm
69
Bảng 3.16. Kết quả khảo sát đại thể
70
Bảng 3.17. Đặc điểm UTNBVM dưới siêu âm.
71
Bảng 3.18. Xâm lấn củng mạc trong UTNBVM dưới
siêu âm.
71
Bảng 3.19. Đặc điểm UTNBVM trên CT.
80
Bảng 3.26. Tương quan giữa UTNBVM một mắt/ hai mắt
với tuổi phát hiện bệnh.
81
Bảng 3.27. Kết quả xét nghiệm di truyền tế bào của
máu bệnh nhi và cha mẹ.
85
Bảng 3.28. Các đặc điểm của 14 mẫu xét nghiệm
di truyền ở tế bào u.
87
Bảng 3.29. Bảng phân tích kết quả Western blot.
89
Bảng 3.30. Kết quả tư vấn ngay sau khi chẩn đoán bệnh.
90
Bảng 3.31. Lòch khám và theo dõi các đối tượng nguy cơ.
92
Bảng 3.32. Kết quả sàng lọc các đối tượng nguy cơ
Hình 1.4. Hoạt động của gen pRb trong chu kỳ tế bào
bình thường.
11
Hình 1.5. UTNBVM không di truyền.
13
Hình 1.6. UTNBVM di truyền qua giao tử.
13
Hình 1.7. UTNBVM di truyền do giao tử.
13
Hình 1.8. Các hoạt động phân ly, trao đổi chéo và tái tổ hợp.
15
Hình 1.9. Các mức độ biểu hiện của thông tin di truyền.
16
Hình 1.10. Bản đồ gen RB1 ở NST 13
16
Hình 1.11. Hình hoa hồng Flexner-Wintersteiner.
Hình 1.19. UTNBVM dưới siêu âm.
28
Hình 1.20. UTNBVM trên MRI.
28
Hình 1.21. UTNBVM độ A.
30
Hình 1.22. UTNBVM độ B.
31
Hình 1.23. UTNBVM độ C.
31
Hình 1.24. UTNBVM độ D.
32
Hình 1.25. UTNBVM tự thoái triển.
37
59
Hình 3.34. UTNBVM không có mống mắt đục,
thể thủy tinh,và nhiều u.
63
Hình 3.35. UTNBVM đến điều quá trò muộn.
63
Hình 3.36. UTNBVM có viêm mô hốc mắt.
64
Hình 3.37. UTNBVM có lác trong ở mắt phải.
64
Hình 3.38. UTNBVM có đồng tử trắng ở mắt phải.
64
Hình 3.39. UTNBVM có phù giác mạc.
65
Hình 3.40. UTNBVM có mủ tiền phòng.
Hình 3.48. UTNBVM có kèm bệnh bạch cầu.
69
Hình 3.49. Hai chò em ruột bò UTNBVM.
69
Hình 3.50. UTNBVM có nhiều u.
70
Hình 3.51. UTNBVM có canxi hóa dưới siêu âm.
72
Hình 3.52. UTNBVM có bong võng mạc dưới siêu âm.
73
Hình 3.53. UTNBVM có mạch máu trong u dưới
siêu âm màu.
73
Hình 3.54. UTNBVM có nhiều u
73
Hình 3.62. UTNBVM có hình hoa hồng
Homer Wright dưới vi thể.
78
Hình 3.63. UTNBVM có tế bào ung thư xếp
không thành hình hoa hồng (fleurettes) dưới vi thể.
79
Hình 3.64. Cây gia hệ của bệnh nhi có chò bò
UTNBVM 2 mắt.
83
Hình 3.65. Cây gia hệ của bệnh nhi có anh
đã chết vì UTNBVM 2 mắt
84
Hình 3.66. . Cây gia hệ của bệnh nhi có anh
chết trước sinh và cha nghi bò UTNBVM
84
Hình 3.67. Cha bệnh nhi UTNBVM bò teo nhãn cầu từ nhỏ
nghi có UTNBVM tự thoái triển
68
Biểu đồ 3.2. Kết quả phát hiện UTNBVM xâm lấn
củng mạc dưới siêu âm và vi thể.
72
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ
Trang
Sơ đồ 3.1. Xác đònh đặc điểm di truyền của 61 ca
UTNBVM dựa theo bệnh sử gia đình, số mắt bò
bệnh và số u (theo James J. Augsburger,
Norbert Bornfeld và Michael E. Giblin).
Sơ đồ 3.2. Cơ chế di truyền của 61 ca UTNBVM.
82
82
Sơ đồ 3.3. Sơ đồ dùng trong sàng lọc đối tượng
anh/chò/em ruột bệnh nhi UTNBVM.
90
Sơ đồ 4.4. Tần suất bệnh UTNBVM di truyền/không
di truyền theo bệnh sử gia đình và số mắt bệnh.
110
Ở Việt Nam, UTNBVM chiếm thứ tư trong bệnh ung thư nhi và hàng
đầu trong bệnh ung thư mắt ở trẻ em[4],[14]. Trong khi đó tình hình chẩn
2
đốn và điều trị UTNBVM trong hơn 10 năm qua gần như chưa có gì thay
đổi. Về bộ mặt lâm sàng chung, tỉ lệ bệnh đối với bệnh nhi đến điều trò lần
đầu tiên hầu hết ở độ REESE 4, REESE 5 của UTNBVM theo các báo của
Nguyễn Cơng Kiệt (năm 1997), của Phạm Thị Chi Lan (1998), Nguyễn Ngọc
Châu Trang (2001) đều là 100% [7], [12]. Do đến muộn như vậy nên tất cả
đều bò cắt bỏ nhãn cầu.
Về mặt chẩn đốn, những năm gần đây tuy có được sự hổ trợ của siêu
âm và CT, nhưng hầu hết các trường hợp chỉ chẩn đốn xác định là có
UTNBVM hay khơng mà chưa đề cập tới vấn đề chẩn đốn xâm lấn trước khi
cắt bỏ nhãn cầu làm giải phẫu bệnh. Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy tỉ lệ di
căn và tỉ lệ tử vong ở trẻ bị UTNBVM gia tăng khi có xâm lấn củng mạc,
dây thần kinh thò [60], [61]. Do vậy chẩn đốn mức độ xâm lấn trong
UTNBVM khơng những có tầm quan trọng về mặt tiên lượng sống còn mà còn
có ý nghĩa hướng dẫn áp dụng phác đồ điều trị nào thích hợp. Mặt khác,
trong q trình thiết lập chẩn đốn xác định UTNBVM khơng ít lần tơi đã
gặp khó khăn với những bệnh cảnh lâm sàng có máu, mủ tiền phòng, và hình
ảnh siêu âm khơng rõ ràng của một khối u có can-xi hóa trong võng mạc. Kết
quả là một số trường hợp được chẩn đốn UTNBVM, chỉ định cắt bỏ nhãn
cầu, nhưng kết quả giải phẫu bệnh khơng phải UTNBVM. Ngược lại, một số
trường hợp khác, sau nhiều lần chẩn đốn và điều trò viêm màng bồ đào,
bệnh Coats, viêm mủ nội nhãn, tăng nhãn áp thứ phát khơng khỏi, khi nghĩ
đến UTNBVM thì đã q muộn. Vấn đề đặt ra cho các trường hợp này là liệu
chọc dịch tiền phòng để tìm tế bào u có giúp ích được gì cho chẩn đốn xác
định, và giá trị của nó như thế nào?.
Chính vì vậy, tôi tiến hành đề tài “NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM
SÀNG VÀ DI TRUYỀN NHẰM ĐƯA RA HƯỚNG CHẨN ĐOÁN SỚM UNG
THƯ NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC” với 3 mục tiêu như sau:
1. Mô tả các đặc điểm dòch tễ, lâm sàng của UTNBVM ở các tỉnh phía
Nam Việt Nam.
2. Lượng giá vai trò của chọc dịch tiền phòng, siêu âm, CT trong chẩn đốn
xác định và chẩn đốn xâm lấn UTNBVM.
3. Mô tả đặc điểm di truyền và phân loại UTNBVM dựa vào các marker
tính trạng và đề xuất chương trình sàng lọc để phát hiện giai đoạn sớm
UTNBVM trong điều kiện Việt Nam hiện nay.
5
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
Ung thư nguyên bào võng mạc (UTNBVM), hay u nguyên bào võng
mạc là loại u ác võng mạc thần kinh chưa trưởng thành. Đây là loại bệnh
bẩm sinh có thể không được phát hiện ngay sau sinh, chỉ xảy ra ở trẻ nhỏ.
Bệnh phát triển ở các mức độ khác nhau, từ một đến nhiều u, một đến hai
mắt, hoặc u ở một mắt rồi sau đó xuất hiện tiếp ở mắt còn lại. UTNBVM
là loại bệnh ung thư thường gặp ở trẻ em, có thể di truyền hoặc không di
truyền, và các bệnh nhi UTNBVM di truyền có thể bò thêm loại ung thư
khác. Trong lòch sử nghiên cứu các bệnh ung thư nói chung, UTNBVM giữ
vai trò mẫu cho phép hiểu biết các bệnh di truyền và bệnh ung thư. [1],
[2], [4], [11],[21], [25], [61], [81], [104].
1.1.
CƠ CHẾ BỆNH SINH
các tế bào que và nón và các thân nơrôn của các loại nơrôn khác (như tế
bào 2 cực, tế bào hạch).
Khi tạo chén thò giác, túi thò giác vùi vào phía trong, và như thế làm
võng mạc thần kinh bò lộn vào, phần tiếp nhận ánh sáng đến áp sát vào
võng mạc biểu mô sắc tố. Kết quả là ánh sáng phải đi qua hầu hết bề dày
võng mạc trước khi đến các tế bào tiếp nhận ánh sáng, và do có cấu trúc
mỏng và trong suốt nên võng mạc không gây cản trở đường đi của ánh
sáng.
7
Các sợi trục của các tế bào hạch ở vùng gần bề mặt của võng mạc
thần kinh phát triển tiến lại gần thành của cuống thò giác (đang hẹp lại
dần), và nhiều sợi trục của các tế bào hạch hợp lại tạo nên dây thần kinh
thò. [2], [98].
Hình 1.1. Các giai đoạn tạo mắt. A: mặt sau đầu phôi 22 ngày, có
các dấu hiệu đầu tiên của sự tạo mắt (các bản thần kinh chưa dính lại để
tạo các túi não nguyên thủy). B: mặt cắt ngang rãnh thò giác. C: não trước
với trung bì và ngoại bì bề mặt ở phía ngoài, phôi 28 ngày. D, F và H: các
giai đoạn phát triển của mắt. E: mặt ngoài não phôi 32 ngày, có chén thò
giác. G: mặt cắt ngang cuống thò giác cho thấy khe thò giác và mô bên
trong. Các bờ của khe thò giác phát triển tiến về nhau, dính lại, hoàn tất sự
tạo chén thò giác. “Nguồn Phôi thai học người[2]”
Copyright: Tài liệu đại học ©