BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---oOo---

SUZANNE MONIVONG CHEANH BEAUPHA

ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ
VÀ CHỨC NĂNG THẬN
CỦA PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB
TRONG BỆNH ĐA U TỦY XƢƠNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH – NĂM 2016


[

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---oOo---

SUZANNE MONIVONG CHEANH BEAUPHA

ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ

MỤC LỤC

Lời cam đoan ................................................................................................................ i
Mục Lục ......................................................................................................................ii
Danh mục các chữ viết tắt tiếng anh ........................................................................... v
Danh mục các chữ viết tắt tiếng việt ....................................................................... viii
Danh mục các bảng .................................................................................................... ix
Danh mục các biểu đồ ...............................................................................................xii
Danh mục các hình .................................................................................................. xiii
Danh mục các sơ đồ ................................................................................................. xiv
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................... 3
1.1. KHÁI NIỆM......................................................................................................... 3
1.2. LỊCH SỬ .............................................................................................................. 3
1.3. DỊCH TỄ .............................................................................................................. 5
1.4. CƠ CHẾ BỆNH SINH ĐA U TỦY XƢƠNG ..................................................... 6
1.5. CHẨN ĐOÁN BỆNH ........................................................................................ 12
1.6. CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ ................................................................................... 17
1.7. GHÉP TẾ BÀO GỐC NGOẠI VI ..................................................................... 25
1.8. ĐIỀU TRỊ ........................................................................................................... 27
1.9. TIÊN LƢỢNG ................................................................................................... 31
1.10. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ........................................................................... 32
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 40
2.1. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................................................................... 40
2.2. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ........................................................................... 40
2.3. CỠ MẪU ............................................................................................................ 40
2.4. CÁC BƢỚC TIẾN HÀNH................................................................................. 41
2.5. ĐỊNH NGHĨA BIẾN SỐ ................................................................................... 45



LUẬN ÁN


iv

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU
PHỤ LỤC 2: GIẤY ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU VỀ BỆNH ĐA U TỦY
XƢƠNG ĐƢỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG PHÁC ĐỒ CÓ BORTEZOMIB
(VELCADE)
PHỤ LỤC 3: CÁCH PHÁT HIỆN CÁC ĐỘT BIẾN GEN
PHỤ LỤC 4:
PHỤ LỤC 5: HÌNH NHIỄM SẮC THỂ
PHỤ LỤC 6: DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU


v

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH

CHỮ VIẾT TẮT

NGHĨA TIẾNG ANH: NGHĨA TIẾNG VIỆT

BMSC

Bone Marrow Stroma Cell: Tế bào đệm của tủy xƣơng

CD


Free light chains: Chuỗi nhẹ tự do

G

GIGA: Đơn vị đo lƣờng quốc tế = 103

IGF

Insuline like Growth Factor: Yếu tố tăng trƣởng giống insulin

IGH

Immunoglobulin Heavy: Chuỗi nặng của Globulin miễn dịch

IGHC

Immunoglobulin Heavy Constant: Vùng hằng định trên chuỗi
nặng của globulin miễn dịch

IGHD

Immunoglobulin Heavy Diversity: Vùng đa dạng trên chuỗi
nặng của globulin miễn dịch

IGHV

Immuoglobulin Heavy Variable: Vùng thay đổi trên chuỗi
nặng của globulin miễn dịch

IGK


Musculoaponeurotic Fibrosarcoma: Sarcom sợi thần kinh cơ

MAFB

Musculoaponeurotic Fibrosarcoma oncology family,
protein B: Gia đình sarcom sợi thần kinh cơ, protein B

MAPK

Mitogene activated protein kinase: Mitogene kích hoạt protein
kinase

MDRD

Modification of Diet in Renal Disease study: Nghiên cứu
thay đổi chế độ ăn trong bệnh thận

MGUS

Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance:
Tăng gamma đơn dòng chƣa xác định

MM cell

Multiple Myeloma cell: Tế bào đa u tủy xƣơng

MMSET

Multiple Myeloma Set domain: Vùng cài đặt đa u tủy xƣơng


SDF

Stroma Cell-Derived Factor - 1: Yếu tố xuất phát từ tế bào đệm

SDF-1α

Stroma cell-Derived Factor-1 α: Yếu tố xuất phát từ tế bào
đệm 1α


vii

SMM

Smouldering Multiple Myeloma: Đa u tủy xƣơng tiềm ẩn

STAT

Signal tranducer and activator of transcription: Tín hiệu dò và
kích hoạt phiên mã

TNF

Tumor Necrosis Factor: Yếu tố hoại tử bƣớu

VCAM

Vascular cell adhesion molecule: Phân tử dính tế bào vào
mạch máu


BN

Bệnh nhân

BS

Bác sĩ

BT

Bình thƣờng

CK

Chu kỳ

ĐDMDCĐ

Điện di miễn dịch cố định

GĐ

Giai đoạn

N

Ngày

NC


Bảng 1.1. Tóm tắt lịch sử của bệnh đa u tủy xƣơng ................................................... 5
Bảng 1.2. Bảng điều chỉnh liều Bortezomib ............................................................. 23
Bảng 1.3. Phác đồ VMP ............................................................................................ 24
Bảng 1.4. Phác đồ VD ............................................................................................... 24
Bảng 1.5. Bảng điều chỉnh liều theo tuổi .................................................................. 25
Bảng 1.6. Yếu tố tiên lƣợng trong bệnh đa u tủy xƣơng........................................... 31
Bảng 1.7. Phân tầng nguy cơ..................................................................................... 32
Bảng 1.8. Tóm tắt các nghiên cứu có dùng Bortezomib ........................................... 36
Bảng 2.1. Phân tầng nguy cơ..................................................................................... 46
Bảng 2.2. Tình trạng của bệnh nhân, đánh giá theo Karnofsky ................................ 46
Bảng 2.3. Bảng đánh giá đáp ứng ............................................................................. 47
Bảng 2.4. Bảng chia giai đoạn bệnh thận theo độ lọc cầu thận ................................ 48
Bảng 2.5. Tiêu chuẩn đánh giá mức độ đáp ứng về chức năng thận ........................ 49
Bảng 2.6. Tác dụng phụ của thuốc lên hệ huyết học ................................................ 49
Bảng 2.7. Tác dụng phụ của thuốc lên chức năng gan.............................................. 50
Bảng 2.8. Tác dụng phụ của thuốc lên hệ tiêu hóa ................................................... 50
Bảng 2.9. Tác dụng phụ của thuốc lên thần kinh ...................................................... 51
Bảng 3.1. Phân bố giới tính trong mẫu nghiên cứu .................................................. 56
Bảng 3.2. Khoa đầu tiên BN đƣợc nhập khi vào viện............................................... 57
Bảng 3.3. Tình trạng hoạt động của BN, đánh giá theo Karnofsky .......................... 57
Bảng 3.4. Số lƣợng Hemoglobine lúc chẩn đoán...................................................... 58
Bảng 3.5. Số lƣợng bạch cầu l c chẩn đoán ............................................................. 59
Bảng 3.6. Số lƣợng tiểu cầu l c chẩn đoán ............................................................... 60
Bảng 3.7. Độ lọc cầu thận ƣớc đoán eGFR l c chẩn đoán ..................................... 60
Bảng 3.8. Nồng độ Albumine huyết thanh ................................................................ 61
Bảng 3.9. Tỷ lệ

BN c bất thƣờng NST l c chẩn đoán ........................................ 63


Bảng 4.3. Bảng giá trị tiên đoán của các rối loạn NST ............................................. 96
Bảng 4.4. Kiểu rối loạn NST ảnh hƣởng đến sống còn toàn bộ ............................... 97


xi

Bảng 4.5. So sánh tỷ lệ cải thiện chức năng thận với tác giả khác ......................... 103
Bảng 4.6. Bảng so sánh đáp ứng với các tác giả ..................................................... 106
Bảng 4.7. Khuyến cáo điều trị theo nh m nguy cơ ................................................. 107
Bảng 4.8. So sánh tỷ lệ tử vong với các tác giả khác .............................................. 112


xii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
BIỂU ĐỒ

TRANG

Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ...................................................... 55
Biểu đồ 3.2. Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp ................................................... 56
Biểu đồ 3.3. Biểu hiện lâm sàng lúc chẩn đoán ........................................................ 58
Biểu đồ 3.4. Số lƣợng Hemoglobine lúc chẩn đoán ................................................. 59
Biểu đồ 3.5. Nồng độ β2 microglobulin.................................................................... 61
Biểu đồ 3.6. Nồng độ canxi máu lúc chẩn đoán ....................................................... 61
Biểu đồ 3.7. Số lƣợng tế bào tủy trên tủy đồ ............................................................ 62
Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ

tƣơng bào trong tủy xƣơng ..................................................... 62


Hình 1.9. Cơ chế tác dụng của Bortezomib .............................................................. 20
Hình 1.10. Cơ chế tác dụng của Bortezomib ............................................................ 20
Hình 1.11 Hình cơ chế tác động chung của các thuốc Corticoide, Melphalan,
Bortezomib .............................................................................................. 24


xiv

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
SƠ ĐỒ

TRANG

Sơ đồ 2.1. Sơ đồ đánh giá đáp ứng điều trị ............................................................... 44
Sơ đồ 2.2. Các bƣớc tiến hành nghiên cứu ............................................................... 53
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ kết quả điều trị ............................................................................... 69


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đa u tủy xƣơng còn gọi là bệnh Kahler, là một bệnh ác tính về máu, do sự
tăng sinh ác tính của dòng tƣơng bào, tạo ra globulin miễn dịch bất thƣờng trong
máu và nƣớc tiểu [43],[69]. Hiệp hội Ung thƣ Hoa Kỳ ƣớc tính có 20.520 ca mới bị
đa u tủy xƣơng tại Hoa Kỳ năm 2011, gồm 11.400 nam và 9.120 nữ, và có khoảng
10.610 ngƣời tử vong [94]. Tuổi trung bình mắc bệnh là 62 tuổi, 75% trên 70 tuổi.
Tỷ lệ bệnh là 3/100.000 dân, bệnh chiếm 1% trong các bệnh ung thƣ n i chung và
chiếm 10% trong các bệnh ác tính huyết học [68],[119]. Bệnh có các biến chứng
nhƣ thiếu máu, suy thận, đau nhức xƣơng, gãy xƣơng, loãng xƣơng, tăng canxi máu
và thƣờng bị nhiễm trùng [68].

(71% so với 35%), thời gian sống bệnh không tiến triển (24 tháng so với 16 tháng),
sống toàn bộ (39 tháng so với 32 tháng). Ngoài ra, còn có các tác giả Harrousseau
đã nghiên cứu IMF 2005 - 01, pha III, ngẫu nhiên mù đôi, trên 482 BN, chia làm 2
nhóm. Một nhóm dùng phác đồ Vincristine, Adriamycine, Dexamethasone (VAD)
và một nhóm dùng Bortezomib, Dexamethasone (VD). Kết quả cho thấy phác đồ
VD tốt hơn phác đồ VAD về tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống
không bệnh, thời gian sống toàn bộ.
Từ tháng 8 năm 2006 Cục Quản lý dƣợc phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA)
đã chấp thuận cho việc sử dụng thuốc Bortezomib Velcade trong điều trị bệnh lý
Đa u tủy xƣơng với phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednisone) [110].
Tháng 3/2011, khuyến cáo về thực hành lâm sàng của Tổ chức ung thƣ quốc
gia Hoa kỳ NCCN đã đƣa phác đồ VMP (Velcade, Melphalan, Prednison) vào
mức khuyến cáo cao nhất IA trong điều trị bệnh lý đa u tủy xƣơng cho các BN
không có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi [115], và phác đồ VD (Velcade,
Dexamethasone) cho nhóm BN có chỉ định ghép tế bào gốc ngoại vi [63],[106]. Tại
Việt Nam việc áp dụng các phác đồ có chứa Bortezomib nhƣ VMP, VD trong điều
trị bệnh lý đa u tủy xƣơng bắt đầu phổ biến. Tuy nhiên, chƣa c công trình nghiên
cứu nào nghiên cứu về vấn đề suy thận cũng nhƣ hiệu quả giúp cải thiện chức năng
thận và điều trị theo phân nh m nguy cơ dựa trên phân tích nhiễm sắc thể chƣa
đƣợc đề cập đến. Do đ , ch ng tôi nghiên cứu đề tài: ―Đánh giá đáp ứng điều trị
và chức năng thận của phác đồ có Bortezomib trong bệnh đa u tuỷ xƣơng ” để
thực hiện các mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, tỷ lệ đáp ứng của phác đồ có
Bortezomib.
2. Xác định tỷ lệ suy thận và tỷ lệ cải thiện chức năng thận của phác đồ có
Bortezomib.
3. Xác định tỷ lệ các nh m nguy cơ và tỷ lệ đáp ứng theo phân nh m nguy cơ.


3


4

Arinkin là ngƣời đầu tiên thực hiện việc chọc hút tủy xƣơng để chẩn đoán bệnh đa u
tủy xƣơng. Danh từ protein Bence Jones đƣợc mô tả lần đầu tiên bởi tác giả
Fleischer năm 1880. Ông Perlzweig chứng minh rằng đa u tủy xƣơng c tăng
protein máu năm 1928. Năm 1939 ông Tiselius và Kabat chứng minh hoạt tính
kháng thể trên cung gamma globulin, và cho thấy c đỉnh cao nhọn trên điện di
protein máu rất đặc trƣng cho bệnh đa u tủy xƣơng. Năm 1953 ông Grabar và
William mô tả điện di miễn dịch. Sau đ 11 năm ông Wilson mô tả điện di miễn
dịch cố định [69].
1.2.2. Lịch sử điều trị
1.2.2.1. Lịch sử ghép tế bào gốc
Năm 1957 tác giả Thomas và cộng sự đã điều trị cho 6 BN trong đ c 1
BN đa u tủy xƣơng bằng xạ trị toàn thân kèm theo truyền tế bào tủy xƣơng .
McElwain và Powles báo cáo trƣờng hợp đầu tiên là bệnh bạch cầu dòng tƣơng bào
đƣợc ghép tế bào gốc lấy từ tủy xƣơng. BN đƣợc dùng Melphalan 140 mg/m2 và
cần phải hỗ trợ bằng kháng sinh và truyền tiểu cầu. Tác giả Barlogie và cộng sự
phát triển chƣơng trình tự ghép tế bào gốc cho BN đa u tủy xƣơng [69].
1.2.2.2. Các thuốc mới
Trong thập niên vừa qua có rất nhiều tiến bộ trong việc điều trị cho BN đa u
tủy xƣơng. Các thuốc mới bao gồm Thalidomide, Bortezomib, Lenalidomide có
hiệu quả điều trị cho bệnh đa u tủy xƣơng [97],[98].
Năm 2007, tác giả Jesus F San Miguel thực hiện nghiên cứu VISTA pha III,
ngẫu nhiên mù đôi trên 755 BN, tại 151 trung tâm trên 22 nƣớc, bao gồm Châu Âu,
Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Á. Nghiên cứu so sánh 2 phác đồ MP (melphalan,
prednison) và VMP (Bortezomib còn gọi là Velcade, Melphalan, Prednisone). Kết
quả cho thấy thời gian sống không bệnh của phác đồ VMP dài hơn phác đồ MP. Tỷ
lệ đáp ứng của phác đồ VMP cao hơn phác đồ MP. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn của
phác đồ VMP cao hơn hẳn phác đồ MP. Các giá trị này đều c ý nghĩa thống kê. Từ

1.4.1. Bất thƣờng nhiễm sắc thể (NST) và gen trong bệnh đa u tủy xƣơng
1.4.1.1. Chuyển đoạn NST
Các nghiên cứu cho thấy hầu hết các trƣờng hợp đa u tủy xƣơng đều có bất
thƣờng NST và gen [101]. Sự kiện đầu tiên xảy ra trong tế bào lympho B là rối loạn
điều hòa gen sinh ung thƣ, thƣờng gặp là chuyển đoạn tại vị trí IGH (14q32), ít gặp
hơn là tại vị trí IGL (Kappa: 2p11 hoặc lambda: 22q11) [116].
Trong bệnh đa u tủy xƣơng, chuyển đoạn IGH có thể nguyên phát hoặc thứ
phát. Chuyển đoạn nguyên phát xảy ra đầu tiên trong quá trình sinh bệnh, trong khi
đ chuyển đoạn thứ phát xảy ra trong giai đoạn tiến triển bệnh (Hình 1.7). Hầu hết
chuyển đoạn IGH nguyên phát xuất phát từ sai lệch trong quá trình biến đổi DNA
trong tế bào lympho B, nhất là vùng IGH. Khoảng 40% tế bào đa u tủy xƣơng c
chuyển đoạn IGH với 5 loại NST khác nhau với các NST số 4, 6, 11, 16, 20
[101],[113].

Hình 1.1. NST 14 chuyển đoạn với các NST khác
(Nguồn: Jesus San Miguel (2011)) [113]


7

 Tần suất
T n su t t 11 14 à 1 -20% [28]. Hậu quả của t(11;14) là sản xuất ra gen
CCND1 trên NST 11 (Hình 1.1). Gen này gây ra chuyển men polymerase ngƣợc
(reverse transcriptase polymerase chain reaction: RT-PCR). Gặp trong 100% trƣờng
hợp đa u tủy xƣơng với t(11;14).
T n su t t 4 14

à 1

. Sự chuyển đoạn này gây ra gen FGFR3 và


T n su t t 14

. Sự chuyển đoạn này tạo ra cyclin D3 mRNA.

. Sự chuyển đoạn này tạo ra MAFB tại vị trí NST 20q23.

MAFB là biểu hiện của chuyển đoạn thứ phát [30].
1.4.1. . Thay đổi số ượng NST
Thêm NST hoặc mất NST: Thêm NST 1q, mất NST 13, mất NST 17 p. Thay
đổi số lƣợng NST cũng g p phần vào cơ chế bệnh sinh và tiên lƣợng bệnh [26].
a) M t NST 1
Mất NST 13 gặp trong 40-50% bệnh đa u tủy xƣơng mới chẩn đoán, mất
NST 13 là một yếu tố tiên lƣợng độc lập, thuộc nh m tiên lƣợng trung bình [135].
Mất NST 13 thƣờng kết hợp với t(4;14), t(14;16), mất 17p, thêm 1q.


8

Hình 1.2. Mất NST 13
b) M t NST 1
Mất NST 17p gây mất gen P53. Gen P53 là một gen ức chế sự phát triển của
khối u, nên khi không có gen P53 khối u sẽ phát triển nhanh và kh điều trị. Tần suất
chiếm 5-10

trƣờng hợp đa u tủy xƣơng mới chẩn đoán nhƣng tiên lƣợng rất xấu.

Protein ức chế sự phát triển khối u

Hội chứng Charcot-Marie-Tooth

tăng điều hòa chất kết dính bề mặt nhƣ VLA-4. Tƣơng bào dễ dàng di chuyển trong
tủy xƣơng nhờ vào các chất khác nhƣ CD138, CD38, CD44, CD106 [113].
1.4. . . Vai trò của các cytokin và các yếu tố tăng trưởng
Các nghiên cứu cho thấy rất nhiều cytokin và các yếu tố tăng trƣởng ảnh
hƣởng đến sự tăng sinh và kéo dài thời gian sống của tƣơng bào. Trong đ yếu tố
tăng trƣởng giống insulin (IGF-1) và IL-6 là quan trọng. Một số các cytokin khác
nhƣ yếu tố hoại tử bƣớu (TNF-α , SDF-1 α và yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch máu
VEGF c vai trò gi p tăng sinh tƣơng bào ác tính bằng cách tăng sự kết dính của
chúng với các tế bào đệm của tủy xƣơng [7] Hình 1.4 .
1.4. . . Vai trò của tín hiệu nội bào
Các cytokin đƣợc tiết ra có ảnh hƣởng đến các tín hiệu nội bào. Các cytokin
càng nhiều thì tế bào đƣợc phát tín hiệu càng nhiều. Các tín hiệu nội bào sẽ làm cho
tế bào tăng sinh liên tục, không đi vào con đƣờng chết theo chu trình làm cho khối u
ngày càng tăng sinh và phát triển. Khoảng 50

BN đa u tủy xƣơng c sự hoạt hóa

NF kappa B (Nf-kB). Nf-kB hoạt động nhƣ yếu tố dẫn truyền điều hòa hoạt tính hủy
xƣơng, làm tế bào thoát chết theo chu trình (Hình 1.5).