BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

ĐỖ HÀ PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ INTERLEUKIN-6 HUYẾT THANH VÀ
HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TOCILIZUMAB TRÊN BỆNH NHÂN
VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ CỦA BÁC SĨ NỘI TRÚ

CHUYÊN NGÀNH NỘI KHOA
Mã số: NT 62 72 20 50

Người hướng dẫn: PGS. TS VÕ TAM

HUẾ 2016


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACR (American College of Rheumatology): Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ
Anti-CCP (antibody to cyclic citrullinated peptide) : Kháng thể IgG kháng
peptid citrullin mạch vòng
CDAI

: Chỉ số hoạt động bệnh lâm sàng

VAS (Visual Analoge Score): thang điểm đau
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor): Yếu tố phát triển nội mạc
mạch máu
VKDT

: Viêm khớp dạng thấp


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ.......................................................................................................................................1
Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................................................................3
1.1. BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP...............................................................................................3
1.1.1. Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp............................................................................3
1.1.2. Dịch tễ học...........................................................................................................................3
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh.......................................................................................3
1.1.4. Triệu chứng lâm sàng...........................................................................................................4
1.1.5. Cận lâm sàng........................................................................................................................5
1.1.6. Chẩn đoán xác định.............................................................................................................6
1.1.7. Các tiến bộ trong chẩn đoán................................................................................................7
1.1.8. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh.....................................................................................10
1.2. ỨNG DỤNG TOCILIZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP.................................13
1.2.1. Vai trò của Interleukin-6 trong cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp......................13
1.2.2. Tocilizumab trong điều trị viêm khớp dạng thấp...............................................................15
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................................................................17
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU....................................................................................................17
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...............................................................................................17
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu...........................................................................................................17
2.2.2. Không gian và thời gian nghiên cứu...................................................................................20
2.2.3. Quy trình nghiên cứu.........................................................................................................20
2.2.4. Các kỹ thuật trong nghiên cứu...........................................................................................20

thuốc này, hoặc có đáp ứng trên lâm sàng nhưng có thể không ngăn chặn được sự
phá hủy cấu trúc khớp, vấn đề độc tính, dung nạp,...Trong khi đó, dù vẫn chưa tìm
được nguyên nhân gây bệnh rõ ràng, nhưng các nhà y học đã ngày càng khám phá
được nhiều yếu tố ảnh hưởng lớn đến cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp.
Trong đó không thể không kể đến vai trò của các cytokine viêm như Interleukin-6,
TNFα,...và chính nhờ những phát hiện này đã mở ra một con đường mới đầy triển
vọng để điều trị bệnh - con đường điều trị sinh học trúng đích. Từ đây, các thuốc
điều trị sinh học như Tocilizumab, Rituximab, hay Etanercept,...đã được ứng dụng
rộng rãi trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.
Tocilizumab là một kháng thể đơn dòng kháng thụ thể Interleukin-6 của
người tái tổ hợp, gắn với thụ cảm thể của Interleukin-6 dạng hòa tan và trên màng tế
bào, ức chế hoạt tính tiền viêm thông qua trung gian Interleukin-6 [17]. Do nồng độ
Interleukin-6 huyết thanh liên quan hoạt tính bệnh viêm khớp dạng thấp, nên điều
trị nhắm đích kháng thụ cảm thể của Interleukin-6 bằng Tocilizumab là một hướng

1


tiếp cận lý tưởng trong điều trị viêm khớp dạng thấp. Tuy nhiên, ở Việt Nam, giá
thành các thuốc sinh học quá cao so với thu nhập, việc sử dụng các tác nhân sinh
học còn chưa nhiều. Vì vậy, hiệu quả, tính an toàn của Tocilizumab trên người Việt
Nam như thế nào là vấn đề cần phải nghiên cứu. Để góp phần làm rõ thêm vấn đề
này, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá mức độ hoạt tính bằng thang điểm ACR,
DAS 28 và hiệu quả điều trị Tocilizumab trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp”
với hai mục tiêu sau:
1. Đánh giá mức độ hoạt tính bệnh viêm khớp dạng thấp bằng thang điểm
ACR, DAS 28.
2. Nghiên cứu hiệu quả của Tocilizumab trong điều trị viêm khớp dạng
thấp.


khoảng 15% người có HLA-DR4 [8].

3


Khi kháng nguyên xâm nhập vào cơ thể. Nó sẽ được các tế bào trình diện
kháng nguyên (đại thực bào, các tế bào đuôi gai, tế bào diệt tự nhiên) bắt và xử lý
kháng nguyên rồi trình diện cho các tế bào lympho T và B. Các tế bào lympho T CD4
(T help) sẽ được kích hoạt sản xuất các lymphokin (Inteleukin-4, 10,13) kích thích
các tế bào lympho B tăng sinh và biệt hoá thành các tương bào sản xuất ra các
imunoglobulin có bản chất là các tự kháng thể. Tại mô đích, kháng nguyên kết hợp
với kháng thể tạo phức hợp miễn dịch lắng đọng trên bề mặt màng hoạt dịch. Phức
hợp miễn dịch này thu hút các bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào, tế bào
mastocyte tập chung đến thực bào phức hợp miễn dịch. Đến lượt, chính các tế bào
này lại tiết ra một loạt các cytokin khác như TNF-α, IL-1,2,6, interferon, yếu tố phát
triển nội mạc mạch máu (Vascular Endothelial Growth Factor-VEGF) và các yếu tố
hoá ứng động khác tạo vòng xoắn bệnh lý thúc đẩy quá trình viêm. Sự tăng sinh
mạch dưới tác dụng của VEGF cùng sự xâm nhập một loạt các tế bào viêm khác hình
thành nên màng viêm pannus. Màng này xâm lấn vào đầu xương, sụn khớp làm quá
trình viêm màng hoạt dịch ngày một tăng lên . Một loạt các enzym tiêu huỷ tổ chức
do các tế bào viêm giải phóng như stromelysin, elastase, collagenase... cùng sự xâm
nhập các nguyên bào xơ gây phá huỷ khớp, dính khớp và hậu quả cuối cùng là tàn tật
[2].
1.1.4. Triệu chứng lâm sàng
*Viêm khớp
Khởi phát: 85% bắt đầu từ từ, tăng dần, 15% đột ngột với các dấu viêm cấp;
đa số bằng viêm một khớp, đó là một trong các khớp bàn tay (cổ tay, bàn ngón, ngón
gần), gối. Kéo dài từ vài tuần đến vài tháng rồi chuyển qua giai đoạn toàn phát.
Toàn phát: Viêm nhiều khớp.
Vị trí: Sớm là các khớp ở chi, trội ở xa gốc.

Gồm X quang, dấu sinh học và sinh thiết
X quang: Giai đoạn đầu thấy mất vôi ở vùng đầu xương. Sau đó là khuyết
xương hay ăn mòn xương phần tiếp giáp với sụn khớp, rồi hẹp khe khớp. Sau cùng
là huỷ phần sụn khớp và đầu xương gây dính và biến dạng khớp.
Sinh học: Gồm dấu viêm, rối loạn miễn dịch, dịch khớp.
Tốc độ lắng máu tăng, α2 globulin tăng, hồng cầu giảm.
Waaler Rose: Phát hiện yếu tố thấp trong huyết thanh. Phản ứng dương tính
khi ngưng kết với độ pha loãng huyết thanh bệnh nhân từ 1/32.

5


Dịch khớp: Giảm độ nhầy, tăng bạch cầu, tế bào hình nho 10% số tế bào dịch
khớp. tế bào hình nho là những bạch cầu đa nhân trung tính đã nuốt những phức
hợp miễn dịch.
Sinh thiết: Màng hoạt dịch hay hạt dưới da.
Sinh thiết màng hoạt dịch thấy năm tổn thương: sự tăng sinh các hình lông
của màng hoạt dịch, tăng sinh các lớp phủ hình lông, xuất hiện những đám hoại tử
giống như tơ huyết, tăng sinh mạch máu tân tạo, thâm nhập nhiều tế bào viêm
quanh các mạch máu. Khi có từ ba tổn thương trở lên có thể hướng đến chẩn đoán
xác định.
Sinh thiết hạt dưới da: Ở giữa là một đám hoại tử dạng tơ huyết, chung
quanh bao bọc bởi nhiều tế bào Lympho và tương bào [1].
1.1.6. Chẩn đoán xác định
*Thường áp dụng theo tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ
(American College of Rheumatology - ACR )1987. Tiêu chuẩn này được áp dụng
thống nhất ở nhiều quốc gia gồm 7 tiêu chuẩn sau:
- Cứng khớp buổi sáng trên 1 giờ
- Sưng đau ít nhất 3 trong 14 vị trí khớp: ngón gần, bàn ngón, cổ tay, khuỷu,
gối, cổ chân và bàn ngón chân 2 bên.


1−3 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn)

2

4−10 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn)

3

>10 khớp (ít nhất phải có 1 khớp nhỏ)

5

B. Huyết thanh (ít nhất phải làm một xét nghiệm)
RF âm tính và Anti CCP âm tính

0

RF dương tính thấp* hoặc Anti CCP dương tính thấp*

2

RF dương tính cao* hoặc Anti CCP dương tính cao*

3

C. Các yếu tố phản ứng pha cấp (cần ít nhất một xét nghiệm)
CRP bình thường và Tốc độ lắng máu bình thường

0

yếu tố dạng thấp cho phép tiên lượng, đặc biệt khi kết hợp với kháng thể kháng
CCP (Cyclic Citrullinated Peptide Antibody-anti CCP).
- Kháng thể kháng CCP: Giá trị của kháng thể này là xuất hiện sớm,
thậm chí trước khi có viêm khớp, và có giá trị tiên lượng viêm khớp dạng thấp. Với
một bệnh nhân tại giai đoạn chưa đủ tiêu chuẩn xác định bệnh, sự có mặt đồng thời
cả RF và Anti-CCP giúp tiên lượng về sự biểu hiện thành một viêm khớp dạng thấp
thực sự trong tương lai. Xét nghiệm Anti-CCP và RF có độ nhạy tương tự nhau,
song những xét nghiệm anti-CCP có độ đặc hiệu cao (98% so với 88%, p < 0,01).
Đặc biệt, sự có mặt của cả hai tự kháng thể này cho thấy bệnh nhân có nguy cơ xuất
hiện tổn thương bào mòn xương trên X quang khớp cổ bàn tay sớm và trầm trọng,
bệnh diễn biến dai dẳng, không có đợt thuyên giảm, nhiều đợt tiến triển.
- Chẩn đoán hình ảnh: Hiện nay, với sự phát triển của kỹ thuật, siêu âm,
cộng hưởng từ khớp tổn thương giúp phát hiện được các tổn thương ở giai đoạn
sớm, đặc biệt đánh giá được cả mức độ viêm màng hoạt dịch.
Cộng hưởng từ khớp tổn thương: Ngoài hình ảnh bào mòn, cộng hưởng
từ còn phát hiện đượng hiện tượng phù xương do hiện tượng viêm màng hoạt dịch
gây xung huyết từng vùng của xương và sự xâm nhập của dịch rỉ viêm.
Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh được áp dụng để đánh giá các tổn
thương khớp trong bệnh viêm khớp dạng thấp trước kia chỉ sử dụng X quang
quy ước, song khi xuất hiện tổn thương thường đã ở giai đoạn muộn. Hình ảnh bào
mòn xương (erosion) được coi là hình ảnh đặc trưng của bệnh, và là một trong tiêu
chuẩn chẩn đoán ACR 1987.

8


- Siêu âm khớp tổn thương với đầu dò tần số thấp (từ 5- 10 MHz): : Siêu
âm phát hiện dễ dàng tình trạng viêm màng hoạt dịch, dịch khớp (trong đợt tiến
triển) và hình ảnh bào mòn xương sớm và chính xác.


của bệnh từ 9 điểm trở lên.
* Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh theo DAS 28 (DAS: Disease activity score)
Công thức tính như sau:
DAS 28 =[ 0,56 √(Số khớp đau)+ 0,28√(Số khớp sưng)+ 0,70ln(máu lắng
1giờ)]1,08 + 0,16
- DAS 28 < 2,9

:

Bệnh không hoạt động.

- 2,9 ≤ DAS 28 < 3,2 :

Hoạt động bệnh mức độ nhẹ.

- 3,2 ≤ DAS 28 ≤ 5,1 :

Hoạt động bệnh mức độ trung bình

- DAS 28 >5,1

Bệnh hoạt động mạnh.

:

Ngoài DAS28 sử dụng tốc độ lắng máu đề đánh giá mức độ hoạt động bệnh,
gần đây nhiều tác giả còn sử dụng DAS28 CRP.

10


12


1.2. ỨNG DỤNG TOCILIZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP
DẠNG THẤP
1.2.1. Vai trò của Interleukin-6 trong cơ chế bệnh sinh của
viêm khớp dạng thấp
Interleukin-6 (IL6) là một glycopeptid có trọng lượng phân tử 26kDa.
Interleukin-6 được sản xuất bởi nhiều loại tế bào và liên quan đến nhiều hoạt động
sinh học có tác dụng tại khớp và toàn thân.[14]
Interleukin-6 là tác nhân chính gây viêm hệ thống và tổn thương khớp trong
viêm khớp dạng thấp. Interleukin-6 tăng cao trong viêm khớp dạng thấp nhưng
không tăng trong viêm xương khớp. Trong viêm khớp dạng thấp, các tế bào màng
hoạt dịch khớp dạng nguyên bào sợi là nguồn sản sinh Interleukin-6 chủ yếu tại
khớp viêm. Interleukin-6 có vai trò quan trọng trong quá trình viêm mạn tính vàđáp
ứng miễn dịch, vừa kích thích hoạt động của tế bào lympho B trong việc sản xuất
các tự kháng thể, vừa tham gia vào quá trình biệt hóa của các tế bào lymphoT.
Interleukin-6 là một cytokine đóng vai trò quan trọng trong bệnh học viêm
khớp dạng thấp, đau, tổn thương khớp và viêm mạn tính ở nhưng người viêm khớp
dạng thấp. Interleukin-6 được tìm thấy nhiều ở dịch hoạt dịch và huyết thanh ở
người bệnh viêm khớp dạng thấp, liên quan đến mức độ hoạt động của bệnh và phá
hủy khớp. Interleukin-6 có thể gây viêm màng hoạt dịch tiến triển và phá hủy khớp
bằng hóa hướng động bạch cầu trung tính, sự trưởng thành của hủy cốt bào và yếu
tố tăng trưởng nội mô mạch máu(VEGF). Interleukin-6 có thể gây ra nhiều biểu
hiện hệ thống của viêm khớp dạng thấp, bao gồm phản ứng pha cấp tính, thiếu máu
qua sản xuất hepcidin, mệt mỏi qua trục dưới đồi - tuyến yên - thượng thận, loãng
xương từ hậu quả của hủy cốt bào và điều hòa đáp ứng miễn dịch.[13]
Interleukin-6 sử dụng hoạt tính sinh học qua 2 phân tử, một thụ thể
Interleukin-6 chuyên biệt và một máy truyền tín hiệu glycoprotein 130. Không
giống như một số cytokine khác, Interleukin-6 có thể hoạt hóa tế bào thông qua cả

Interleukin-6 ở người được nhân hóa tái tổ hợp). Ức chế Interleukin-6 là một liệu
pháp điều trị hiệu quả đối với các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp [14].
1.2.2. Tocilizumab trong điều trị viêm khớp dạng thấp
- Cơ chế tác dụng của tocilizumab
Tocilizumab (TCZ) là một loại kháng thể đơn dòng được tái tổ hợp nhân bản
hóa, nhắm đến cả các thụ thể màng và các thụ thể hòa tan của IL-6. Nghiên cứu trong
phòng thí nghiệm cho thấy, tocilizumab có thể ức chế cả hai con đường truyền tín
hiệu qua màng tế bào của IL-6. Tocilizumab ngăn chặn con đường truyền tín hiệu
thông thường bằng cách kết hợp với các thụ thể màng của IL-6 và làm giảm hoạt
động của IL-6 trên các tế bào có chứa thụ thể tiếp nhận IL-6. Tương tự tocilizumab
có thể ngăn chặn việc truyền tín hiệu trực tiếp qua Il-6 trên nhiều loại tế bào khác
bằng cách can thiệp vào sự kết hợp IL-6 với các thụ thể dạng hòa tan của IL-6.
- Phác đồ sử dụng Tocilizumab trong điều trị viêm khớp dạng thấp

15


(Theo Hội nghị đồng thuận VRA Hội Thấp khớp học Việt Nam 2013)
- Hiệu quả điều trị của Tocilizumab theo nhiều nghiên cứu
Theo các nghiên cứu của Jones G và F. Hoffmann-La Roche, đa số bệnh
nhân đạt ACR20 sau lần truyền Tocilizumab đầu tiên, và tỉ lệ này tăng theo thời
gian [14], [15]. Kết quả thử nghiệm cũng cho thấy Tocilizumab đạt tỉ lệ lui bệnh
cao hơn Methotrexate và các DMARD khác sau 24 tuần. Ở Việt Nam cũng đã có
vài nghiên cứu về hiệu quả của Tocilizumab và đa số đều đưa lại kết quả khả quan.
Đó là các nghiên cứu của các tác giả Nguyễn Huy Thông và cộng sự nghiên cứu ở
Bệnh viện Quân Y 103, tác giả Nguyễn Mai Hồng, tác giả Nguyễn Văn Thuấn,...

16





+ Các chỉ số cận lâm sàng: bilan lipid máu, AST, ALT, CRP, tốc độ
lắng hồng cầu, hồng cầu, Hb, anti-CCP, RF (yếu tố thấp).
Chọn mẫu nghiên cứu: mẫu thuận tiện.
Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp
* Tiêu chuẩn của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR)1987:
- Hiện nay tiêu chuẩn này vẫn đang được áp dụng rộng rãi nhất trên thế
giới và Việt Nam đối với thể biểu hiện nhiều khớp và thời gian diễn biến viêm
khớp trên 6 tuần
+ Cứng khớp buổi sáng kéo dài trên 1 giờ
+ Viêm tối thiểu 3 nhóm khớp: sưng phần mềm hay tràn dịch tối thiểu
3 trong số 14 nhóm khớp sau (kể cả hai bên): khớp ngón gần bàn tay, khớp bàn
ngón tay, khớp cổ tay, khớp khuỷu, khớp gối, khớp cổ chân, khớp bàn ngón chân.
+ Viêm các khớp ở bàn tay: sưng tối thiểu một nhóm trong số các khớp
cổ tay, khớp ngón gần, khớp bàn ngón tay.
+Viêm khớp đối xứng
+ Hạt dưới da
+ Yếu tố dạng thấp trong huyết thanh dương tính
+ Dấu hiệu X quang điển hình của VKDT: chụp khớp tại bàn tay, cổ
tay hoặc khớp tổn thương: hình bào mòn, hình hốc, hình khuyết đầu xương, hẹp khe
khớp, mất chất khoáng đầu xương
Chẩn đoán xác định: khi có ≥ 4 tiêu chuẩn. Triệu chứng viêm khớp (tiêu chuẩn
1- 4) cần có thời gian diễn biến ≥ 6 tuần và được xác định bởi thầy thuốc.
Tiêu chuẩn ACR 1987 có độ nhạy 91-94% và độ đặc hiệu 89% ở
những bệnh nhân VKDT đã tiến triển. Ở giai đoạn bệnh mới khởi phát, độ
nhạy chỉ dao động từ 40-90% và độ đặc hiệu từ 50-90%.
- Lưu ý: Hạt dưới da hiếm gặp ở Việt Nam. Ngoài ra, cần khảo sát các
triệu chứng ngoài khớp như : teo cơ, viêm mống mắt, tràn dịch màng ngoài
tim, tràn dịch màng phổi, viêm mạch máu... thường ít gặp, nhẹ, dễ bị bỏ sót.


4−10 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn)

3

>10 khớp (ít nhất phải có 1 khớp nhỏ)

5

B. Huyết thanh (ít nhất phải làm một xét nghiệm)
RF âm tính và Anti CCP âm tính

0

RF dương tính thấp* hoặc Anti CCP dương tính thấp*

2

RF dương tính cao* hoặc Anti CCP dương tính cao*

3

C. Các yếu tố phản ứng pha cấp (cần ít nhất một xét nghiệm)
CRP bình thường và Tốc độ lắng máu bình thường

0

CRP tăng hoặc Tốc độ lắng máu tang

1

Đánh giá mức độ hoạt tính (ACR 20/50/70, DAS28)

Báo cáo kết quả
2.2.4. Các kỹ thuật trong nghiên cứu
2.2.4.1. Khám lâm sàng
Các bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu đều được thăm khám lâm sàng.
- Hỏi bệnh sử: ghi nhận thời gian mắc bệnh
- Khám dấu hiệu toàn thân: sốt, mệt mỏi, sụt cân.
- Khám khớp:
+ Cứng khớp buổi sáng trên 1 giờ
+ Số lượng khớp viêm
+ Vị trí các khớp viêm
+ Biến dạng khớp

20


+ Tính chất đối xứng
- Khám ngoài khớp:
+ Nốt thấp dưới da
+ Dấu hiệu teo cơ
+ Khám các các cơ quan khác: tim, phổi, ...
- Đánh giá hoạt tính bệnh bằng thang điểm DAS 28, ACR 20/50/70.
2.2.4.2. Xét nghiệm
Sau khi khám lâm sàng, các bệnh nhân được lấy máu làm các xét nghiệm:
- Tốc độ lắng máu sau 1 giờ, 2 giờ
- CRP
- Yếu tố dạng thấp
- Anti-CCP
2.2.4.3. Chụp phim X-Quang