i

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC

ĐỖ THÁI SƠN

NGHIÊN CỨU RỐI LOẠN ĐÔNG CẦM MÁU
Ở TRẺ SƠ SINH NON THÁNG TẠI BỆNH VIỆN
ĐA KHOA TRUNG ƢƠNG THÁI NGUYÊN
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 60 72 01 35

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS PHẠM TRUNG KIÊN

Thái Nguyên, năm 2015
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




ii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ADP:

Adenosine diphosphate



Rối loạn đông cầm máu

WHO:

World Health Organization

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




iii

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi,
mọi số liệu trong luận văn chưa được ai công bố dưới bất cứ hình thức
nào khác.
Thái Nguyên, ngày 25 tháng 4 năm 2015
Học viên

Đỗ Thái Sơn

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




iv


v

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN

.........................................................................................................................................................................................

LỜI CẢM ƠN ....................................................................................................................................................................................................
MỤC LỤC

..............................................................................................................................................................................................................

DANH MỤC BẢNG

.................................................................................................................................................................................

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ

........................................................................................................................................................................

.................................................................................................................................................................................................

Chƣơng 1: TỔNG QUAN

...............................................................................................................................................................

1
3


2.6. Đạo đức nghiên cứu ..........................................................................................................................................................31
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

........................................................................................................................

32

3.1. Rối loạn đông cầm máu trẻ sinh non ..........................................................................................................32
3.2. Một số yếu tố liên quan đến RLĐCM của trẻ sinh non
Chƣơng 4: BÀN LUẬN

.................................................

39

.................................................................................................................................................................

44

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




vi

4.1. Rối loạn đông cầm máu trẻ sinh non ........................................................................................................44
4.2. Một số yếu tố liên quan đến RLĐCM của trẻ sinh non .................................................54
KẾT LUẬN


......................................

32

Bảng 3.2. Tuổi v o viện v cân nặng khi sinh ............................................................................................32
Bảng 3.3. Tuổi thai v tình trạng ngạt lúc sinh

.........................................................................................

33

Bảng 3.4. Tỉ lệ tiểu cầu giảm theo tuổi thai .....................................................................................................33
Bảng 3.5. Th i gian prothrombin theo tuổi thai của trẻ ................................................................33
Bảng 3.6. Tỉ lệ prothrombin theo tuổi thai của trẻ .................................................................................34
Bảng 3.7. Th i gian prothrombin theo ng y tuổi của trẻ ..............................................................35
Bảng 3.8. Tỉ lệ prothrombin giảm theo ng y tuổi của trẻ ............................................................35
Bảng 3.9. Tỉ lệ fibrinogen và tuổi thai của trẻ ..............................................................................................36
Bảng 3.10. Th i gian thromboplastin từng phần hoạt hóa theo tuổi thai của trẻ ......37
Bảng 3.11. Gía trị trung bình một số chỉ số đông cầm máu theo tuổi thai
của trẻ.......................................................................................................................................................................................................37
Bảng 3.12. Gía trị trung bình một số chỉ số đông cầm máu theo ng y tuổi
của trẻ.......................................................................................................................................................................................................38
Bảng 3.13. Gía trị trung bình một số chỉ số đông cầm máu với ngạt sau đẻ ....38
Bảng 3.14. Yếu tố liên quan với số lượng tiểu cầu ...............................................................................39
Bảng 3.15. Yếu tố liên quan với th i gian prothrombin.................................................................40
Bảng 3.16. Liên quan giữa các yếu tố v tỉ lệ prothrombin ......................................................41
Bảng 3.17. Liên quan giữa các yếu tố v fibrinogen...........................................................................42
Bảng 3.18. Yếu tố liên quan với th i gian thromboplastin từng phần hoạt
hóa ................................................................................................................................................................................................................43


của sinh non tại một số tỉnh khu vực phía nam l 46,7%[18]. Ở trẻ sơ sinh non
tháng, bên cạnh những bệnh thư ng gặp như suy hô hấp, các rối loạn chuyển
hóa, hạ thân nhiệt, các bệnh lý do rối loạn đông cầm máu (RLĐCM) như xuất
huyết não - m ng não, xuất huyết tiêu hóa… cũng có tỉ lệ khá cao. Nghiên
cứu của Vũ Tề Đăng tại khoa Sơ sinh Bệnh viện Từ Dũ cho thấy tỉ lệ xuất
huyết não - m ng não trẻ sơ sinh non tháng l 39%[2]. Theo Phạm Xuân Tú,
tỉ lệ trẻ sơ sinh non tử vong do xuất huyết não tại khoa Sơ sinh Bệnh viện Nhi
Trung ương là 37,9%[22]. Trẻ sinh non hay gặp các bệnh lý liên quan đến
đông cầm máu một phần do hệ thống đông cầm máu chưa ho n chỉnh, cấu tạo
th nh mạch mỏng, đám rối quanh não thất được tăng tưới máu… Ngoài ra
tình trạng thiếu vitamin K sau đẻ gây giảm prothrombin l m cho trẻ dễ bị
RLĐCM, gây tình trạng xuất huyết v chảy máu l m tăng nguy cơ tử vong
cho trẻ sinh non[8].
Có rất nhiều nghiên cứu về RLĐCM ở trẻ em nói chung v trẻ sơ sinh
nói riêng, như nghiên cứu RLĐCM trên bệnh nhân hội chứng thận hư, bệnh
nhân nhiễm khuẩn nặng[13], bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống[4], nghiên cứu
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




2

sự thay đổi một số yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K ở trẻ 1-3 tháng
tuổi[16], RLĐCM ở trẻ sơ sinh nhiễm khuẩn huyết[1]. Tuy nhiên, RLĐCM ở
trẻ sinh non chưa được quan tâm đúng mức, chưa có nhiều nghiên cứu về vấn
đề n y tại Việt Nam.
Tại Trung tâm Nhi khoa Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên,
h ng năm trẻ sơ sinh chiếm 23,5% số bệnh nhân v o viện điều trị, trong đó
53,9% l trẻ sơ sinh non tháng[5]. Trong quá trình điều trị v chăm sóc trẻ


Hơi non

32-34 tuần

Non vừa

28-32 tuần

Rất non

< 28 tuần

Cực non

1.1.2. Đánh giá trẻ sơ sinh non tháng
Đánh giá cần thiết cho chỉ định chăm sóc, nuôi dưỡng v tiên lượng.
- Dựa v o tuổi thai theo kỳ kinh cuối (tuổi thai được tính từ ng y đầu của
kỳ kinh cuối cho tới lúc đẻ[9].
- Dựa v o bảng đánh giá tuổi thai (của Finstrom), khi không xác định
được kỳ kinh cuối.
1.1.3. Tỉ lệ và nguy cơ sinh non
Tỉ lệ trẻ sơ sinh non tháng có sự khác nhau giữa các quốc gia, trong một
quốc gia nó cũng thay đổi từ vùng n y sang vùng khác. Tại Mỹ có khoảng
440.000 trẻ sơ sinh non tháng được sinh ra mỗi năm, các nước đang phát triển
l khoảng 12%[9]. Việt Nam theo ước tính cứ 1,2 triệu trẻ ra đ i thì khoảng
100.000 trẻ sinh non.
Tỉ lệ tử vong của trẻ sơ sinh non tháng cũng rất cao, theo Tăng Chí
Thượng tử vong sơ sinh sinh non v biến chứng của sinh non tại một số tỉnh
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

thương.
Trải qua hơn 100 năm sau, Magnus (1923) cho rằng: cầm máu có thể
được xem như một đặc tính của chính mạch máu v cục máu đông, không phải
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




5

l yếu tố chủ yếu có tác dụng cầm máu, tác giả cho rằng mạch máu có thể co
mạnh đến mức l m bít lòng mạch v không cho máu thoát ra. Moravitz (1924)
cho rằng đông máu không phải l yếu tố duy nhất trong việc kiểm soát cầm
máu, trong việc cầm máu thì máu v mạch máu luôn có sự tác động qua lại lẫn
nhau. Nhiều tác giả cũng có cùng quan điểm n y (Stegemann 1922, Tannenberg,
Hermann 1927…) còn phát hiện được vai trò của tiểu cầu trong cầm máu.
Ng y nay các tác giả cho rằng đông cầm máu có 3 yếu tố: ngoại mạch,
nội mạch, v yếu tố mạch.
1.2.2. Sự phối hợp các thành phần trong cơ chế cầm máu [7],[8]
Ba th nh phần chính của quá trình đông máu l mạch máu, tiểu cầu v
các yếu tố đông máu huyết tương, không hoạt động độc lập riêng biệt m phối
hợp tác động với nhau.
- Tế b o nội mô phóng thích nhiều chất: tác động bởi tiểu cầu (như
prostaglandin I2, adenosin diphotphat, khởi động đông máu (collagen,
fibrinectin, yếu tố Von Willebrand) hòa tan fibrin, xúc tác ức chế thrombin,
và ức chế khởi động hòa tan fibrin
- Tiểu cầu l th nh phần cơ bản tham gia v o quá trình sinh lý cầm máu
bằng cách phóng thích ADP, serotonin v calcium từ các hạt đặc, phóng thích
fibrinogen, yếu tố V, kininogen trọng lượng phân tử cao, fibrinectin, yếu tố 4
tiểu cầu... Bề mặt tiểu cầu cung cấp th nh phần phospholipid để hội tụ các yếu

Yếu tố tổ chức

Dính, phóng thích
các yếu tố tiểu cầu
Phospholipis tiểu cầu

Serotonin
Co mạch

Thromboxan A2, ADP

Dòng thác
đông máu

Ngƣng tập tiểu cầu

Giảm lƣu máu lƣợng dòng

Đinh cầm máu ban đầu

Đinh cầm máu ổn định
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

Thrombin

Fibrin









8

+ Cơ chế ngoại sinh: mô tổn thương giải phóng ra yếu tố III v
phospholipid của mô.
Dưới tác dụng của yếu tố III, phospholipid của mô v sự có mặt của Ca ++
yếu tố VII được hoạt hóa. Yếu tố VII hoạt hóa, yếu tố III v sự có mặt của
Ca++ sẽ l m hoạt hóa yếu tố X. Yếu tố X được hoạt hóa với sự có mặt của
Ca++, phospholipid của mô v yếu tố V, được hoạt hóa do throbin sẽ tạo th nh
men Prothrombinaza ngoại sinh.
+ Cơ chế nội sinh: khi mạch máu tổn thương để lộ ra lớp collagen, sự
tiếp xúc của yếu tố XII với lớp collagen l m hoạt hoá yếu tố XII, yếu tố XII
hoạt hóa l m hoạt họa yếu tố XI. Yếu tố XI hoạt hóa, với sự có mặt của Ca ++,
sẽ l m hoạt hóa yếu tố IX. Khi yếu tố IX hoạt hóa v yếu tố VIII được hoạt
hóa nh thrombin, cộng thêm sự có mặt của Ca++ và phosphlipid, sẽ l m hoạt
hóa yếu tố X. Yếu tố X hoạt hóa, với sự có mặt của Ca ++, phosphlipid của tiểu
cầu v yếu tố V được hoạt hóa nh thrombinaza nội sinh.
- Giai đoạn 2: th nh lập thrombin
Prothrombinaz, Ca++
Prothrombin
Thrombin
Hoạt hóa yếu tố XIII
- Giai đoạn 3: th nh lập fibrin
Thrombin, Ca++
XIII hoạt hóa
Fibrin
Fibrinogen

Theo Tea Jung Sung đông cầm máu l quá trình điều tiết sự hình th nh
v giải thể các cục máu đông, fibrin để bảo tồn to n vẹn mạch máu. Khi thấy
trẻ sơ sinh bị xuất huyết m không do bị chấn thương cần phải nghĩ ngay đến
RLĐCM, v nghi ng RLĐCM cần phải tiếp cận từng bước bao gồm l m các
xét nghiệm s ng lọc ban đầu như th i gian prothrombin, th i gian
thromboplastin từng phần hoạt hóa, tiểu cầu v fibrinogen[62].
1.2.4.1. Tiểu cầu
Sona-visler chỉ ra rằng giảm tiểu cầu l một vấn đề phổ biến ở trẻ sơ
sinh bị bệnh khi đưa v o các đơn vị chăm sóc sơ sinh. Ông đã chỉ ra đặc điểm

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




10

xuất huyết do giảm số lượng tiểu cầu v chức năng tiểu cầu, v những ảnh
hưởng cũng như phản ứng của trẻ sơ sinh non tháng v đủ tháng[61].
Wasiluk so sánh chỉ số tiểu cầu ở trẻ sơ sinh non tháng v trẻ sơ sinh đủ tháng
v chứng minh cho chúng ta thấy rằng tiểu cầu giảm ở những trẻ sơ sinh non tháng
[66]. Cũng như các tế b o khác, mẫu tiểu cầu được tạo ra từ các tế b o gốc
dòng mẫu tiểu cầu (CFU-Meg) th nh nguyên mẫu tiểu cầu. Nguyên mẫu tiểu
cầu phát triển nhanh về kích thước trong v i ng y với một nhân chứa nhiều
DNA. B o tương tăng nhanh số lượng hình th nh nhiều phần tử tế b o l các
tiểu cầu. Cuối cùng b o tương của mẫu tiểu cầu giải phóng nhiều tiểu cầu.
Erythropoietin (EPO), IL-6 v IL 11 có vai trò l tác nhân cảm ứng hình th nh tiểu
cầu. Thrombopoietin (TPO) l một protein có 353 acid amin có một số tương đồng
với EPO v interferon alpha, beta kích thích tăng sinh mẫu tiểu cầu từ tế b o nguồn
đầu dòng, kích thích mẫu tiểu cầu trưởng th nh tăng sinh tiểu cầu [15], [21].

tiết niệu)
- Bệnh thiếu fibrinogen
- Tình trạng kém hấp thu
Cung Thị Thu Thủy nghiên cứu trên 449 trẻ sơ sinh sinh ra tại Bệnh
viện phụ sản Trung ương, thấy rằng trẻ mới sinh ng y đầu tỉ lệ prothrombin
trung bình là 62,1% v 48% dưới mức bình thư ng, tỉ lệ Prothrombin thấp
hơn ở trẻ sơ sinh non tháng v cân nặng lúc sinh thấp[19].
Seguin cho thấy giá trị trung bình PT là 14,5s khi lập bảng giá trị đông
máu cho trẻ sơ sinh thiếu tháng, khi nghiên cứu 52 trẻ sơ sinh có tuổi thai 24-29
tuần [59].
1.2.4.3. Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (APTT)
Nghiên cứu nhằm mục đích so sánh các yếu tố đông máu giữa ba nhóm
trẻ sơ sinh có cân nặng khác nhau so với tuổi thai của Abdolahiil, trên 74 trẻ
sinh non khỏe mạnh cho thấy tất cả các nhóm trẻ được nghiên cứu có giảm
APTT, có ảnh hưởng bởi protein S v cân nặng lúc sinh[24]
APTT l test của đông máu nội sinh m trong đó giai đoạn tiếp xúc của
đông máu được hoạt hóa trước khi mẫu máu được phục hồi calci trong sự có
mặt của chất thay thế tiểu cầu[21]
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




12

APTT kéo dài do
- Thiếu hụt giai đoạn tiếp xúc, nếu thiếu hụt pha n y (yếu tố XI, XI) thư ng
kéo d i APTT nhưng sự kéo d i n y không thực sự liên quan đến chảy máu.
- Giảm yếu tố VIII hoặc IX- kéo d i APTT nhẹ hoặc vừa với PT bình
thư ng nghĩa l giảm hoặc ức chế yếu tố hemophilia

trên thế giới đã nghiên cứu về vitamin K, sự ảnh hưởng của vitamin K đến
đông máu ở trẻ sinh non v tiêm vitamin K dự phòng RLĐCM ở trẻ sinh
non[34],[44], nghiên cứu của El-Ganzoury xác định hiệu quả của việc tiêm
vitamin K trước sinh, mức độ hoạt động của vitamin K v dự phòng xuất
huyết trong não thất, nghiên cứu thực hiện trên 90 trẻ sinh non v chia th nh 3
nhóm, mỗi nhóm có 30 trẻ sinh non, nhóm mẹ được tiêm vitamin K trước
sinh, nhóm mẹ không được tiêm vitamin K trước sinh, v nhóm trẻ sinh non
khỏe mạnh không rõ tiêm vitamin K, kết quả cho thấy nhóm mẹ không được
tiêm vitamin K trước sinh thì mức các yếu tố đông máu l thấp hơn cả [38].
- Nguyên nhân xuất huyết do thiếu vitamin K
+ Thiếu cung cấp: trẻ bú mẹ ho n to n, mẹ ăn kiêng, ăn thiếu rau xanh.
+ Vi khuẩn đư ng ruột bị rối loạn: tiêu chảy mạn, tắc ruột bẩm sinh.
+ Thiếu tổng hợp vitamin K: suy gan, nhiễm trùng, nhiễm độc.
+ Sử dụng thuốc kháng vitamin K.
- Các yếu tố phụ thuộc v o vitamin K[42]
+ Các yếu tố II, VII, IX, X v 2 chất ức chế sinh lý l protein C v
protein S l những yếu tố phụ thuộc v o vitamin K chúng được tổng hợp ở
gan ở dạng tiền chất v chỉ khi có sự có mặt của vitamin K thì sự tổng hợp ra
chúng mới thực sự trọn vẹn
+ Cả 4 yếu tố yếu tố II, VII, IX, X đều l zymogen của các serin
protease (men hoạt động), chúng không có hoạt tính enzyme ở trạng thái cơ
bản, nhưng có thể biến đổi th nh các serin protease bằng sự phân cắt có lựa
chọn hoặc 2 dây nối peptid
Do tổng hợp ở gan nên nồng độ của yếu tố II, VII, IX, X trong huyết
tương phản ánh trung th nh chức năng của các tế b o gan (với điều kiện đủ
vitamin K).
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




32-37
tuần thai

Sơ sinh
đủ tháng

Th i gian
đạt giá trị
bình thư ng

150-400

215±218

226±23

246±18

Khi sinh

II (%)

100

30±10

35±12

45±15



Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




15

Trị số
bình
thư ng
100

Sơ sinh
28-31
tuần thai
90±15

Sơ sinh
32-37
tuần thai
140±10

168±12

Th i gian
đạt giá trị
bình thư ng
Khi sinh


30

51(25-70)

9-14 tháng

XIII (%)

100

100

100

100

Khi sinh

PT (giây)

12-14

23

17(12-21)

16(13-20)

1 tuần



1.3. Đặc điểm đông cầm máu ở trẻ sơ sinh[8],[21]
1.3.1. Đặc điểm
Cơ chế đông cầm máu ở trẻ sơ sinh không ho n to n giống như trẻ lớn
và ngư i lớn, có một số đặc điểm như sau:
* Mạch máu
- Mao mạch mỏng manh hơn rất dễ bị tổn thương.
- Sản sinh prostacyclin tăng
* Tiểu cầu
- Độ dính tiểu cầu tăng: do tăng nhiều yếu tố Willerbrand v trọng
lượng phân tử của yếu Winllebrand tăng cao.
- Sự kết tụ tiểu cầu bất thư ng:
+ Kết tụ với epinephrin giảm, do giảm thụ thể với epinephin.
+ Kết tụ với ristocetin tăng, do tăng WF tăng cao.
+ Hoạt hóa tiểu cầu tăng: vì nhiều thromboxan B2, β- thromboglubolin
v yếu tố 4 tiểu cầu.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN




16

- Th i gian chảy máu: th i gian chảy máu bình thư ng vì tăng tương
tác tiểu cầu - th nh mạch, do tăng yếu tố Von Willebrand cao v kích thước
hồng cầu lớn
- Ở trẻ sơ sinh khi bị hạ thân nhiệt tiểu cầu sẽ bị giữ lại trong hệ thống
tuần ho n các cơ quan nội tạng, tiểu cầu sẽ được giải phóng khi thân nhiệt trở
về bình thư ng sau một gi , hạ thân nhiệt sẽ l m thay đổi cấu trúc v chức

+ Giảm tiểu cầu, giảm mẫu tiểu cầu
+ Hội chứng Wiskott- Aldrich
+ Bất thư ng May- Hegglin
+ Hội chứng Bernard- Soulier
* Giảm tiểu cầu mắc phải
+ Đ i sống tiểu cầu ngắn
+ Ban xuất huyết giảm tiểu cầu nguyên phát
+ Giảm tiều cầu miễn dịch phối hợp với bệnh tự miễn khác
+ Thuốc gây giảm tiểu cầu
+ Nhiễm khuẩn
+ Truyền máu ồ ạt
+ DIC
+ Cư ng lách
- Giảm sản xuất tiểu cầu
+ Thiếu máu bất sản
+ Thâm nhiễm tủy xương: bệnh máu( lơxemi, lymphoma…)
+ Hội chứng rối loạn sinh tủy
1.3.2.2. RLĐCM di truyền[8]
* Hemophili A:
L một rối loạn liên quan đến giới tính do giảm yếu tố VIII, nó chiếm
85% hemophilia v có tỉ lệ 20/100.000 đ n ông, bệnh cảnh phong phú từ
trạng thái nặng với chảy máu tự phát 2-4 lần trong tháng, đến trạng thái nhẹ
chảy máu thư ng chỉ xuất hiện sau chấn thương.
* Hemophili B

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN