Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC NGUYỄN THỊ VIỆT HỒNG NGHIÊN CỨU KHÁNG INSULIN
TRÊN BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ KHÔNG DO RƢỢU
TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƢƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC THÁI NGUYÊN – 2012 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN


Tôi xin cam đoan rằng số liệu và kết quả nghiên cứu trong luận văn này
do tôi thu thập là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ một công
trình nghiên cứu khoa học nào khác. Thái Nguyên,ngày 6 tháng 12 năm 2012
Học viên Nguyễn Thị Việt Hồng
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

LỜI CẢM ƠN

Với tấm lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin trân trọng cảm ơn:
Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng sau đai học, Bộ môn Nội Trường Đại
học Y - Dược Thái Nguyên đã cho phép và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi
trong thời gian học tập và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh Viện các thầy
giáo, cô giáo Bộ môn Nội, các thầy cô giáo trong trường cùng tập thể các bác
sỹ, nhân viên trong khoa Nội, khoa Khám bệnh, khoa Thăm dò chức năng,
khoa Xét nghiệm và Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Đa khoa Trung ương
Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.

Chỉ số khối cơ thể (Body mass index).
ĐTĐ
:
Đái tháo đường.
FFA
:
Acid béo tự do (Free fatty acid).
GNM
:
Gan nhiễm mỡ
HCCH
:
Hội chứng chuyển hóa (Metabolic syndrome).
HDL-c
:
Lipoprotein tỉ trọng cao (High Density Lipoprotein cholesterol).
HOMA
:
Thăm dò mô hình hằng định nội môi (Homestasis Model
Assessement).
HOMA - IR
:
Chỉ số kháng insulin (Homestasis Model Assessement of
Insulin Resistance)
IDF
:
Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (International Diabetes
Federation).
IR
:

ĐẶT VẤN ĐỀ i
Chƣơng 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Gan nhiễm mỡ không do rượu 3
1.2. Kháng insulin 13
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25
2.1. Đối tượng nghiên cứu 25
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 25
2.3. Phương pháp nghiên cứu 25
2.4. Các chỉ tiêu nghiên cứu 26
2.5. Phương pháp thu thập số liệu 27
2.6. Xử lý số liệu 35
2.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 36
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 37
3.2. Mối liên quan giữa tình trạng kháng insulin với một số đặc điểm lâm
sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 42
Chƣơng 4: BÀN LUẬN 52
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kháng insulin ở bệnh nhân gan
nhiễm mỡ không do rượu 52
4.2. Mối liên quan giữa kháng insulin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ không do rượu 60
KẾT LUẬN 66
KHUYẾN NGHỊ 67
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

DANH MỤC CÁC BẢNG

bệnh nhân gan nhiễm mỡ 45
Bảng 3.15. Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và tăng cholesterol toàn
phần ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 45
Bảng 3.16. Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và tăng triglycerid ở
bệnh nhân gan nhiễm mỡ 46
Bảng 3.17. Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và giảm HDL – c ở bệnh
nhân gan nhiễm mỡ 46
Bảng 3.18. Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và tăng LDL – c ở bệnh
nhân gan nhiễm mỡ 47
Bảng 3.19. Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và rối loạn glucose máu
lúc đói ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 47
Bảng 3.20. Liên quan giữa tăng chỉ số kháng insulin và tăng enzym SGOT,
SGPT ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 48
Bảng 3.21. Mối tương quan giữa chỉ số kháng insulin với một số biểu hiện
lâm sàng ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 48 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Phân bố giới nam và nữ ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 37
Biểu đồ 3.2. Mức độ gan nhiễm mỡ qua siêu âm ổ bụng ở đối tượng nghiên cứu 38
Biểu đồ 3.3. Tỉ lệ có hội chứng chuyển hóa ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ 41
Biểu đồ 3.4. Tương quan giữa chỉ số kháng insulinvới nồng độ cholesterol ở
bệnh nhân gan nhiễm mỡ 49
Biểu đồ 3.5. Tương quan giữa chỉ số kháng insulin với nồng độ triglycerid ở
bệnh nhân gan nhiễm mỡ 50
Biểu đồ 3.6. Tương quan giữa chỉ số kháng insulin với nồng độ HDL-c ở
bệnh nhân gan nhiễm mỡ 50

đường ngày một tăng dần ở các nước phát triển và đang phát triển [14],
[26], [67]. Theo Hội nghiên cứu bệnh gan mật của Hoa Kỳ năm 2012 thống
kê thấy tỉ lệ gan nhiễm mỡ không do rượu có khác nhau ở các vùng miền và
chủng tộc. Ở châu Á có khoảng 31-86/1000 người/năm mắc bệnh, tỉ lệ gan
nhiễm mỡ không do rượu chiếm khoảng từ 20-51% [27], [44].
Nhiều nghiên cứu thấy rằng gan nhiễm mỡ không do rượu có mối liên
quan mật thiết đến béo phì, rối loạn chuyển hóa lipid và kháng insulin , là yếu
tố nguy cơ cao đến bệnh đái tháo đường, bệnh tim mạch đang phát triển
nhanh trên phạm vi toàn thế giới [67], [68]. Đồng thời, nếu gan nhiễm mỡ
không do rượu không được kiểm soát và điều trị sẽ tiến triển thành viêm gan
do thoái hóa mỡ, viêm gan mạn, xơ gan và ung thư gan trên nền xơ
gan…[27], [41], [42].
Kháng insulin là sự suy giảm hiệu quả tác dụng sinh học của insulin
trên tế bào đích, biểu hiện thông thường bằng gia tăng nồng độ insulin trong
máu. Có thể nói cách khác kháng insulin xảy ra khi tế bào của mô đích không
đáp ứng hoặc bản thân các tế bào chống lại sự tăng insulin máu. Một trong
những tác dụng chính của insulin là giúp chuyển hoá glucose, vì thế bất
thường về tác dụng của insulin sẽ đưa đến một số biểu hiện bệnh lý lâm sàng
như: đái tháo đường typ 2, gan nhiễm mỡ, béo phì, tăng huyết áp, rối loạn
lipid, máu vữa xơ động mạch… là yếu tố nguy cơ cao bệnh tim mạch, tăng
nguy cơ tử vong và tàn phế cho người bị bệnh [7], [20], [22]. Gần đây, các
nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh kháng insulin thấy có mối liên quan chặt chẽ
giữa sự kháng insulin và chuyển hóa lipid ở tế bào gan, nhất là sự có mặt của

2
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

các acid béo tự do, mối liên quan này làm tăng nguy cơ bị hội chứng chuyển
hóa và tiến triển thành đái tháo đường typ 2 [39].
Ở Việt Nam do sự phát triển kinh tế của đất nước ngày một tăng thì thói


1.1. Gan nhiễm mỡ không do rƣợu
1.1.1. Sự phát triển gan nhiễm mỡ không do rượu
Tỉ lệ gan nhiễm mỡ không do rượu (Non-alcoholic fatty liver disease:
NAFLD) trên thế giới tùy thuộc vào vùng miền và các chủng tộc [26], [27],
[67] như:
Khu vực tây bán cầu và tây âu tỉ lệ NAFLD chiếm 20% [67].
Ở Hoa Kỳ: tỉ lệ NAFLD ở các nghiên cứu khoảng 31%, đồng thời tỉ lệ
gan thoái hóa mỡ không do rượu chiếm khoảng 3-5% [27].
Ở Nhật Bản có khoảng 31/1000 trường hợp bị NAFLD/năm và có
khoảng 10% trường hợp gan nhiễm mỡ (GNM) mới mắc/năm. Dự kiến tỉ lệ
NAFLD sẽ tăng trong 12 năm tới từ 13% lên đến 30% [27], [48].
Ở Hàn Quốc tỉ lệ GNM tương đối cao khoảng 51% [53].
Ở Hy Lạp tỉ lệ NAFLD khoảng 31%; đồng thời có mối liên quan khoảng
40% bệnh nhồi máu cơ tim cấp hoặc chết do nhiễm virus viêm gan B [67].
Ở Ấn Độ tỉ lệ NAFLD là 17%; một nghiên cứu khác ở Ấn Độ (Brooke
Army Medical Center thấy tỉ lệ GNM cao trên siêu âm với tỉ lệ 30% [67].
Các nghiên cứu cũng thấy ở người NAFLD có tỉ lệ tăng men gan là 14%.
Tuổi cao ≥ 60 có nguy cơ NAFLD do có nhiều yếu tố nguy cơ liên
quan đến GNM như: Tăng huyết áp (THA), Đái tháo đường (ĐTĐ) typ 2,
béo… với tỉ lệ 46% [27].
Ở khu vực Đông Nam Á tỉ lệ NAFLD nam xấp xỉ gấp hai lần so với nữ
(31/16) [28].

4
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

Người tây Ban Nha thì tỉ lệ NAFLD, gan thoái hóa mỡ không do rượu,
tăng men gan cao nhất trong các nghiên cứu (chiếm > 40%). Trong khi người
Mỹ gốc Ấn Độ và dân thổ cư Alaska tỉ lệ GNM rất thấp (0,4-2%) [67].

nữ/tuần) thường xuyên, viêm gan do virus B, C, thiểu dưỡng, loạn dưỡng mỡ,
bệnh Willson, thuốc (corticoide, tamoxifen, aminodarone…), GNM cấp ở phụ
nữ có thai … [27], [34].
1.1.2.1. Các yếu tố nguy cơ gan nhiễm mỡ không do rượu
* Các yếu tố nguy cơ thường gặp: [27], [34], [36]
+ Béo phì.
+ Rối loạn glucose máu lúc đói (RLGMLĐ) bao gồm (RLGMLĐ, giảm
dung nạp glucose, ĐTĐ typ 2).
+ RLLP máu.
+ Hội chứng chuyển hóa (HCCH: metabolic syndrome).
* Các yếu tố nguy cơ ít gặp: [27], [34]
+ Tăng hormon tuyến giáp.
+ Giảm chức năng các tuyến sinh dục.
+ Suy giảm chức năng tuyến yên.
+ Buồng trứng đa nang.
+ Cắt bỏ khối tá tụy.
+ Chứng ngừng thở khi ngủ.
+ Tiền sử gia đình có người bị GNM.
+ Tuổi cao ≥ 50 (năm).
1.1.2.2. Cơ chế bệnh sinh của gan nhiễm mỡ không do rượu
Cơ chế bệnh sinh GNM không do rượu rất phức tạp do nhiều yếu tố
gây ra và được nhiều nghiên cứu quan tâm trong những năm gần đây. Theo
Fabbrini E và CS (2010) thì khoảng 70% lượng máu trong cơ thể về gan,
trong 1 phút có khoảng 1,5 lít máu qua gan để tham gia quá trình chuyển hóa
[35]. Do vậy, sự tích lũy TG trong gan liên quan đến sự biến đổi chuyển hóa
của glucose, acid béo (FA: fatty acid), các lipoprotein và các chất viêm

6
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên


7
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

Tất cả các rối loạn chuyển hóa trên làm cho tế bào gan bị tổn thương,
nhiễm mỡ, thoái hóa mỡ, viêm gan do mỡ và tiến triển thành xơ gan.

Hình 1.3. Rối loạn chuyển hóa acid béo ở gan
Hình 1.4. Vai trò của các tế bào nội mô gan và các chất viêm, hormon
do mô mỡ tiết ra

âm có cường độ thấp từ các cấu trúc giải phẫu của các tạng và thể hiện chúng
lên màn hình bằng các hình ảnh nhất định nhờ vậy chúng ta có thể xem xét
cấu trúc nhu mô các tạng [8], [37]. Gan tăng sáng trên siêu âm là hình ảnh hay
gặp nhất trong nhóm nhu mô gan được đề cập trong nghiên cứu.
Hình ảnh GNM qua siêu âm 2 chiều, thời gian thực có biểu hiện đặc
trưng: tăng biên độ vang âm nhu mô gan với cấu trúc vang âm đồng nhất, kết
cấu chặt chẽ và mịn hạt.
Mức độ GNM được đánh giá qua: sự tăng âm về phía sau, độ cách
biệt vang âm giữa nhu mô gan và vỏ thận; sự rõ ràng, mờ đi hay biến mất
vang âm của thành tĩnh mạch cửa trong gan. Vang âm nhu mô gan được

9
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

so sánh với vang âm vỏ thận bình thường ở cùng một độ sâu qua mặt cắt
dọc bên phải. Hình ảnh GNM trên siêu âm gan được chia làm 3 mức độ:
Gan nhiễm mỡ được chia thành 3 mức độ: nhẹ, vừa và nặng, sau khi đã
loại trừ các bệnh viêm gan và xơ gan [8], [11].
- GNM mức độ nhẹ:
+ Vang âm nhu mô gan tăng, cấu trúc vang âm đồng nhất, kết cấu chặt
chẽ, mịn hạt.
+ Độ cách biệt vang âm giữa nhu mô gan và vỏ thận rõ.
+ Vang âm thành của tĩnh mạch cửa trong gan rõ ràng.
- GNM mức độ vừa:
+ Vang âm nhu mô gan tăng mạnh, cấu trúc vang âm đồng nhất, kết cấu
chặt chẽ, mịn hạt.
+ Độ cách biệt vang âm giữa nhu mô gan và vỏ thận rõ.
+ Vang âm thành của tĩnh mạch cửa trong gan mờ.
+ Có giảm âm phía sau gan.
- GNM mức độ nặng:


Hình 1.5. Mức độ GNM trên siêu âm ổ bụng [14]

GNM nặng
GNM vừa
GNM nhẹ
Bình thường

11
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

- Chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ (MRI)
Chụp MRI hoặc MRI quang phổ học và cắt lớp vi tính có độ nhạy và độ
đặc hiệu cao hơn siêu âm trong chẩn đoán viêm gan thoái hóa mỡ, đo và xác
định được lượng mỡ trong gan và phân biệt mức độ xơ gan. Tuy nhiên,
phương pháp ít sủ dụng trong cộng đồng do giá thành đắt, chỉ dùng trong mục
đích nghiên cứu [29].
- Mô bệnh học gan nhiễm mỡ không do rượu
Mô bệnh học chẩn đoán GNM là tiêu chuẩn vàng có giá trị chẩn đoán
cao, nhưng đây là một thủ thuật xâm lấn, ít được người bệnh chấp nhận và sinh
thiết gan chỉ được chỉ định khi xuất hiện triệu chứng, và các chỉ số enzym gan

Reddy JK và CS (2006), Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 290, pp. 852-58 [60].
* Chú thích:
+ Hình A: NAFLD do béo, IR, RLLP máu hoặc ĐTĐ.
+ Hình B và C: NAFLD do các nguyên nhân khác (thuốc, tăng hormon
tuyến giáp, bệnh buồng trứng đa nang…).
+ Hình D: Gan thoái hóa mỡ không do rượu.
+ Hình E: Xơ gan do NAFLD 13
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

+ Hình F: Ung thư gan do NAFLD.
1.1.2.4. Biến chứng của gan nhiễm mỡ không do rượu
* Bệnh lý gan [27], [68]
+ Tăng men gan (tăng SGOT và SGPT).
+ Viêm gan thoái hóa mỡ.
+ Xơ gan.
+ Ung thư gan.
* Bệnh lý hội chứng chuyển hóa [27], [28], [68]
+ Tiến triển HCCH.
+ ĐTĐ typ 2.
+ Vữa xơ động mạch.
+ THA.
+ Bệnh động mạch vành, nhồi máu cơ tim cấp…
1.2. Kháng insulin
1.2.1. Định nghĩa kháng insulin
Kháng insulin (IR) là sự suy giảm hiệu quả tác dụng sinh học của
insulin trên tế bào đích, biểu hiện thông thường bằng gia tăng nồng độ insulin
trong máu. Có thể nói cách khác IR xảy ra khi tế bào của mô đích không đáp

tiếp tục. Tăng sản xuất glucose tại gan được thực hiện theo hai con đường:
tăng sản xuất đường mới từ glycerol, lactate và tăng phân hủy glycogen.
Rất khó để đặt được ống thông vào hệ tĩnh mạch cửa để kiểm tra sự tiêu
thụ glucose ở gan. Sự thu nạp glucose vào các cơ quan phụ thuộc vào độ nhạy
cảm của các cơ quan này với insulin, thông qua các thụ thể tiếp nhận insulin trên
các màng tế bào. Mức độ nhạy cảm của các cơ quan lại chịu ảnh hưởng của
nhiều yếu tố, trong đó quan trọng nhất là bởi nồng độ acid béo (Hình 1.2) [35].
Một số nghiên cứu đã chứng minh acid béo tự do ở nồng độ sinh lý có
gây ức chế sự gắn insulin vào tế bào gan. Tăng vòng bụng (VB), nhất là tăng
mỡ nội tạng làm gia tăng sự huy động acid béo tự do vào tĩnh mạch cửa có

15
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

đặc điểm là giảm thu nạp insulin tại gan và sau đó là tăng insulin máu. Vì tăng
acid béo tự do (FFA) cũng gây tăng sinh đường tân tạo tại gan, gây tăng
glucose máu ngoại vi và tăng đề kháng insulin. Như vậy, IR liên quan đến quá
trình giảm dung nạp glucose ở cả gan và cơ. Ở gan biểu hiện bằng hiện tượng
tăng sản phẩm glucose, mặc dù lúc này đồng thời có cả tăng insulin lẫn tăng
glucose máu. Trong tình trạng tăng glucose máu do ăn hoặc truyền (tức là có
tình trạng kích thích tăng tiết insulin), cũng không thay đổi được những rối
loạn đó mà chỉ làm nặng hơn lên. Ở những người béo phì và thừa cân có tình
trạng thừa mỡ. Ða số họ là béo nội tạng, các tế bào mỡ ở nội tạng có tỷ lệ
phân hủy lipid cao làm tăng lượng acid béo tự do vào tuần hoàn. Tăng acid
béo tự do đồng thời với tăng triglyxerit (TG) gây ra các rối loạn chuyển hóa
lipid. Quá trình này có thể xảy ra ở cơ vân, ở gan, ở tế bào beta tuyến tụy, dẫn
đến phát triển IR ở mô đích và rối loạn bài tiết insulin của chính tế bào beta
(Hình 1.2) [35].
1.2.3. Vai trò insulin tại tế bào
Insulin phát huy tác dụng sinh học tại mô đích (chủ yếu là ở cơ) bằng