B GIO DC V O TO
B Y T
TRNG I HC Y H NI
-----***-----
TRN NGUYấN BO
ĐáNH GIá HIệU QUả DOCETAXEL TRONG
ĐIềU TRị BƯớC 2 UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế BàO NHỏ
TạI BệNH VIệN UNG BƯớU Hà NộI
Chuyờn ngnh : Ung th
Mó s
: 60720149
LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. PHM DUY HIN
H NI - 2015
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học
trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học
tập và nghiên cứu.
Tôi xin gửi đến PGS.TS. Phạm Duy Hiển – thầy hướng dẫn sự kính
trọng và long biết ơn sâu sắc của một người học trò. Người thầy đã dìu dắt tôi,
nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 27 tháng 10 năm 2015
Người viết cam đoan
Trần Nguyên Bảo
CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ASCO
: Hiệp hội lâm sàng ung thư quốc gia Mỹ
(American society of clinical oncology)
BN
: Bệnh nhân
CEA
: Kháng nguyên biểu mô phôi
(Carcinoembryonic Antygen)
ECOG
: Liên hiệp hội ung thư học phía đông
(Eastern Cooperative Oncology Group
GĐ
: Giai đoạn
UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ
UTPTBN
: Ung thư phổi tế bào nhỏ
WHO
: Tổ chức Y tế thế giới
(World Health Orgnization)
TKI
: Ức chế Phân tử nhỏ
(Tyrosine Kinase Inhibitor)
T
: Khối u (Tumor)
N
: Hạch (Node)
M
: Di căn (metastasis)
1
tích cực nhằm kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng sống cho người
bệnh [16],[17].
Từ những năm 2000 có nhiều nghiên cứu lớn về điều trị bước hai trong
UTPKTBN và Docetaxel là thuốc đầu tiên được chấp nhận trong điều trị bước
hai. Docetaxel đã chứng minh được có hiệu quả và an toàn với bệnh nhân ung
thư phổi giai đoạn muộn đã thất bại với hóa trị bước 1 có chứa Platinum. Một
số nghiên cứu như TAX 317 và TAX 320 đã chứng minh Docetaxel giúp cải
thiện tỷ lệ đáp ứng từ 6% đến 11% kéo dài thời gian sống thêm 6 tháng và cải
thiện chất lượng sống của bệnh nhân [18],[19],[20].
Bệnh viện Ung Bướu Hà Nội trong những năm gần đây đã sử dụng
Docetaxel trong điều trị bước 2 cho ung thư phổi không tế bào nhỏ đã thất bại
với hóa chất trước đó nhưng chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc.
Vì vậy tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá hiệu quả Docetaxel trong
điều trị bước 2 ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Bệnh viện Ung Bướu
Hà Nội” nhằm hai mục tiêu:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư phổi
không tế bào nhỏ đã thất bại với điều trị hóa chất bước 1 tại Bệnh viện
Ung Bướu Hà Nội (2013-2015).
2. Đánh giá hiệu quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ bước 2 bằng
Docetaxel.
3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. DỊCH TỄ HỌC
Ung thư phổi (UPT) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất và là nguyên
thuốc, tuổi bắt đầu hút. Sau khi ngừng thuốc lá 10-15 năm thì nguy cơ mắc
UTP sẽ hạ thấp bằng nguy cơ mắc bệnh của người không hút thuốc lá. Hút
thuốc lá thụ động có tỷ lệ UT khoảng 25% và nguy cơ bị ung thư phổi lên tới
50% [4],[7],[23],[24],[25].
Tuổi: UTP hay gặp ở lứa tuổi 35-75, với đỉnh cao ở lứa tuổi 55-65 [4],[7].
Giới: Nam nhiều hơn nữ, tỷ lệ nam/nữ khoảng 6:1.Tại Việt Nam, từ
trước năm 1994 tỷ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1; hiện nay tỷ lệ này chỉ còn 4:1
[2],[4],[21],[22].
Các yếu tố môi trường
+ Ô nhiễm môi trường: Do những chất thải công nghiệp, chất thải từ
động cơ ô tô, xe máy xả vào không khí, các chất phóng xạ, arsen, hydrocarbon.
+ Một số chất hóa học:
● Khí Radon: những người thợ mỏ, người bị phơi nhiễm cao với khí
radon có khả năng tăng nguy cơ bị ung thư phổi.
● Chất gây UT như amiăng, benryllium, ête, hydrocarbon thơm đa vòng,
crôm, nickel và những hợp chất asen vô cơ.
- Bệnh lý mãn tính ở phổi: các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao,
các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì.
- Gen: Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào
UTP, nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Genp53, gen đã được nghiên
cứu rộng rãi trong UTPKTBN, đã bị biến đổi trong mọi típ của UTP.
5
1.3. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
Một số bệnh nhân không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng mà tình cờ
được chụp X quang phát hiện thấy khối u phổi (5%-10%). Còn lại, đại đa số
+ Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH (SIADH)
gây hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn tới lú lẫn, ngủ lịm hay co giật.
+ Hội chứng tăng tiết ACTH: sút cân, tăng huyết áp, phù, giảm kali
huyết, ACTH huyết thanh cao.
+ Tăng Calci huyết
+ Hội chứng do tăng HCG: biểu hiện lâm sàng là chứng vú to ở nam
giới và dậy thì sớm ở nữ giới.
+ Tăng các hormon khác: Calcitonin, prolactin, serotonin, insulin.
Các hội chứng thần kinh:
+ Hội chứng Lambert – Eaton (hội chứng nhược cơ giả): viêm đa dây
thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi.
+ Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính.
Hội chưng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp.
Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: viêm cơ da, dày lớp gai, chai hoặc
đa sừng hóa ở lòng bàn tay và gót chân.
Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc huyết tắc
không nhiễm khuẩn, huyết tắc ở xa, tình trạng máu nhanh đông chiếm 10-15%.
Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết 54% các trường hợp.
Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận.
*Các triệu chứng di căn: UTPKTBN có thể di căn tới bất kỳ vị trí nào
trên cơ thể nhưng phổ biến nhất là di căn não, xương, gan.
7
*Các triệu chứng toàn thân:
- Chán ăn, gày sút cân là triệu chứng phổ biên
- Thiếu máu, sốt
Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng UTPKTBN thường không đặc hiệu
nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [5],[6],[7],[8].
Chụp CT Scanner hoặc MRI sọ não:trong trường hợp nghi ngờ di
căn não.
1.3.2.2. Nội soi phế quản: Là phương pháp tương đối phổ biến và rẻ tiền, cho
phép quan sát được tổn thương qua đó lấy được bệnh phẩm làm tế bào học,
mô bệnh học và đánh giá khả năng phẫu thuật. Tuy nhiên, nội soi phế quản
ống mềm chỉ soi được đến nhánh phế quản thứ 6 (vùng trung tâm và vùng
giữa), không thấy được tổn thương ngoại vi.
1.3.2.3. Xét nghiệm mô bệnh học: Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô
bệnh học, phân độ mô học.
- Trước phẫu thuật: có thể sinh thiết qua nội soi phế quản, hoặc có thể
sinh thiết kim nhỏ xuyên thành ngực có sự hướng dẫn của CT Scanner hay lấy
bệnh phẩm qua nội soi trung thất.
- Xét nghiệm MBH bệnh phẩm sau phẫu thuật.
1.3.2.4. Tế bào học: Xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: đờm, dịch
chải rửa phế quản, chất quét tổn thương qua soi phế quản, phiến đồ áp các
mảnh sinh thiết, bệnh phẩm sau phẫu thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thành
phế quản hoặc chọc hút kim nhỏ xuyên thành ngực. Với các trường hợp di căn
hạch, xương hoặc dưới da, xét nghiệm tế bào học giúp chẩn đoán gián tiếp.
1.3.2.5. Xét nghiệm khác
- Xét nghiệm kháng nguyên biểu mô phôi CEA: có giá trị trong tiên
lượng và theo dõi nhưng ít giá trị trong chẩn đoán do độ nhạy và đặc hiệu kém [7].
- Xét nghiệm chất chỉ điểm Cyfra 21-1: có giá trị trong chẩn đoán và
theo dõi kết quả điều trị của UTPKTBN típ tế bào vảy và típ biểu mô tuyến.
9
Độ nhạy trong chẩn đoán UTP là từ 41%-68%, giá trị ngưỡng là từ 3,33,6ng/ml [7].
- Các xét nghiệm phân tử: mới được phát triển và đã được sử dụng
trong UTP, có giá trị trong định hướng và dự báo đáp ứng với điều trị nhắm
Tx : chưa thấy u nguyên phát, chỉ có chẩn đoán tế bào (+)
Tis: ung thư tại chỗ.
T1: đường kính u ≤ 3 cm xung quanh là tổ chức lành. Soi phế quản chưa
thấy tổn thương phế quản cuống thùy, chỉ ở phân thùy hoặc xa hơn.
T1a: Đường kính u ≤2 cm
T1b: Đường kính u >2cm nhưng ≤ 3cm
T2: khối u >3cm nhưng ≤ 7 cm hoặc khối u dù nhỏ nhưng tổn thương
phế mạc tạng, gây xẹp phổi hoặc viêm phổi do bít tắc phế quản vùng
rốn phổi. Soi phế quản thấy tổn thương phế quản thùy hoặc phế quản
gốc cách carina ≥ 2cm.
T2a: Đường kính u >3 nhưng ≤ 5cm
T2b: Đường kính u >5 nhưng ≤ 7 cm.
T3: khối u có kích thước >7cm hoặc có xâm lấn thành ngực, cơ hoành,
phế mạc trung thất, màng ngoài tim. Soi phế quản thấy tổn thương phế
quản gốc, cách carina
IA
IIA
IIIA
IIIB
T2a
IB
IIA
IIIA
IIIB
T2b
IIA
IIB
IIIA
IIIB
T3
1.5. PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC
1.5.1. Phân loại mô bệnh học UTPKPTBN theo phân loại WHO (2004)[6],
gồm các típ sau:
+ Carcinoma vảy: biến thể nhú, tế bào sáng, tế bào nhỏ, dạng đáy.
+ Carcinoma tế bào nhỏ
Biến thể: carcinoma tế bào nhỏ tổ hợp
+ Carcinoma tuyến
- UTBM tuyến, típ hỗn hợp
- UTBM tuyến nang
- UTBM tuyến nhú
- UTBM tuyến tiểu phế quản, phế nang gồm: không chế nhầy, chế nhầy,
chế nhầy và không chế nhầy, hỗn hợp hoặc không xác định
- UTBM tuyến đặc có chế nhầy
Biến thể: UTBM tuyến phôi,UTBM tuyến nhầy dạng keo,UTBM tuyến
nang nhầy,UTBM tuyến tế bào nhẫn,UTBM tuyến tế bào sáng.
+ UTBM tế bào lớn
Biến thể:
- UTBM thần kinh nội tiết tế bào lớn: UTBM thần kinh nội tiết tổ hợp.
- UTBM dạng đáy.
- UTBM dạng lympho-biểu mô
- UTBM tế bào sáng
- UTBM tế bào lớn có phenotyp dạng cơ vân
+ UTBM tuyến vảy
+ UTBM đa hình:
- UTBM tế bào hình thoi.
- UTBM tế bào khổng lồ
- Carcino-sarcoma
14
g, Hình thái ung thư biểu mô tuyến và vảy
i, Hình thái ung thư biểu mô tuyến hoặc vảy nhưng hóa mô miễn dịch
mâu thuẫn (TTF1 và p63 dương tính) hoặc có thêm thành phần khác.
k, Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ kém biệt hóa với thành phần ung
thư biểu mô tế bào thoi/hoặc tế bào khổng lồ.
Phân loại này, áp dụng trên sinh thiết nhỏ, hóa mô miễn dịch đóng vai
trò quan trọng [34] mà phân loại của WHO 2004 chưa làm được.
1.6. SỰ PHÁT TRIỂN CỦA UNG THƯ PHỔI:
Ung thư phổi nói chung và UTPKTBN là bệnh có tốc độ phát triển
tương đối nhanh, với thời gian nhân đôi khoảng 100 ngày. Diễn biến sinh học
của ung thư phổi về mặt triệu chứng là lan rộng và di căn . Mọi ung thư phổi
đều có xu hướng di căn mạnh nhưng cao nhất ở thể không biệt hóa và thấp
nhất ở dạng biểu bì.
Di căn bằng sự xâm lấn trực tiếp:
- Lan theo thành phế quản.
- Lan theo các khe lớn và khe nhỏ vào các thùy lân cận
- Lan vào các tĩnh mạch phổi và động mạch phổi.
- Lan vào màng phổi, cơ gian sườn, xương sườn, màng tim, cơ hoành
Di căn theo đường bạch mạch: vào các hạch bạch huyết ở cuống phế
quản thùy, rốn phổi, trạc khí phế quản, cạnh khí quản, hạch trên đòn và hạch
hố nách [5],[7].
Di căn theo đường máu vào các bộ phận khác như : xương, não, gan..
1.7. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ
Chỉ định điều trị UTPKPTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng
được 10% tỷ lệ chết so với nhóm được điều trị bằng tia xạ đơn thuần.
16
* Giai đoạn IIIB:[3]
+ Với T4N0-1 thì có thể điều trị hóa chất hoặc hóa xạ đồng thời trước
phẫu thuật.
+ Các trường hợp T1-3N3 hoặc T4N2-3 thì không có chỉ định phẫu thuật
mà điều trị tia xạ hoặc hóa chất.
+ Tia xạ rất có giá trị nhằm thuyên giảm triệu chứng ở những bệnh
nhân thể trạng yếu. Tuy nhiên, kết hợp với điều trị hóa chất giảm được 10%
tỷ lệ tử vong so với nhóm điều trị bằng tia xạ đơn thuần.
+ Với những BN giai đoạn IIIB không còn chỉ định phẫu thuật, người
ta có xu hướng điều trị hóa xạ đồng thời, sau đó điều trị hóa chất bổ sung[3].
* Giai đoạn IV:
Nhìn chung ở giai đoạn IIIB-IV, hóa chất có vai trò cải thiện thời gian
sống thêm của bệnh nhân và giảm nhẹ triệu chứng . Điều trị nhắm trúng đích
là phương pháp điều trị có tính chọn lọc cao đem lại hiệu quả điều trị tốt hơn
hạn chế độc tính từ thuốc độc tế bào, thích hợp cho điều trị bệnh nhân giai
đoạn muộn, người già, những bệnh nhân không dung nạp với hóa trị. Thuốc
độc tế bào kết hợp với thuốc điều trị đích (thuốc ức chế tăng sinh mạchBevacizumab) đã đem lại thời gian sống thêm kéo dài hơn so với hóa trị đơn
thuần. Việc quyết định điều trị phụ thuộc vào loại mô bệnh học, thể trạng của
bệnh nhân, tình trạng đột biến EGFR, KRAS…[3],[7],[8].
1.7.2. Điều trị bước 2 sau thất bại với hóa trị bước 1 ở bệnh nhân UTP
giai đoạn IIIb-IV
Tại thời điểm chẩn đoán có khoảng 2/3 số bệnh nhân ung thư phổi không
tế bào nhỏ được chẩn đoán ở giai đoạn IIIB-IV. Những bệnh nhân ở giai đoạn
này và có toàn trạng tốt , hóa chất kết hợp dựa trên nhóm Platinum là lựa chọn
chuẩn giúp cải thiện chất lượng cuộc sống, giảm triệu chứng liên quan đến
thời gian sống thêm bệnh không tiến triển cải thiện 3,9 tuần (p< 0,001) ở
nhóm bệnh nhân được điều trị bằng Docetaxel 75 mg/m2. Tỷ lệ bệnh nhân
sống 1 năm ở nhóm bệnh nhân dùng Docetaxel 75m/ mg/m2 cũng tốt hơn ở
18
nhóm được chăm sóc giảm nhẹ (37% so với 19%). Tỷ lệ giảm bạch cầu độ 3,4
ở nhóm bệnh nhân dùng Docetaxel 75mg/m2 là 67%. Tỷ lệ bệnh nhân bị nôn
gặp ở nhóm bệnh nhân dùng Docetaxel 75 mg/m2 là 36,4% [20].
- Nghiên cứu TAX 320 tiến hành trên 374 bệnh nhân so sánh nhánh 1
dùng Docetaxel 100mg/m2, nhánh 2 dùng Docetaxel 75 mg/m2 vơi nhóm
chứng (dùng vinorelbin đơn thuần hoặc phối hợp Ifosfamide). Tỷ lệ đáp ứng
là 6,7% cho nhóm dùng liều 75mg/m2, 10,8% cho nhóm dùng liều 100mg và
0,8% cho nhóm chứng. Kết quả giữa 2 liều Docetaxel cũng thống nhất như
nghiên cứu của nhóm Steperd, liều 75 mg/m2 cho kết quả cao hơn nhóm
chứng. Thời gian sống thêm 1 năm của các nhóm Docetaxel 75 mg/m2,
100mg/m2 và nhóm chứng lần lượt là 32%, 21% và 19%. Điều thú vị là 38%
bệnh nhân trước đó điều trị bằng Paclitaxel nhưng chưa nhận thấy có ảnh
hưởng có ý nghĩa về tỷ lệ đáp ứng cũng như thời gian sống thêm khi được
điều trị bằng Docetaxel sau đó. Kết luận này cho thấy Paclitaxel và Docetaxel
hoàn toàn không bị kháng chéo[19].
- Gần đây Camps đã ghi nhận kết quả bước đầu trong một nghiên cứu
phase III, so sánh giữa liều chuẩn 3 tuần/lần với liều hàng tuần. Thời gian
sống thêm 1 năm của 2 nhóm không khác nhau nhưng thời gian sống thêm
trung bình ở nhóm dùng liều 3 tuần/ lần thì cao hơn có ý nghĩa thống kê (7,1
tháng so với 5,4 tháng với p=0,04) [18].
- Tại Việt Nam năm 2008, theo ghi nhận của tác giả Hoàng Thị Anh
Thư, Vũ Văn Vũ, Đặng Thanh Hồng trên 30 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn
IIIB-IV hóa trị bước 2 bằng Docetaxel tại bệnh viện Ung bướu Sài Gòn cho tỷ
103
30
Phương pháp điều trị
Tỷ lệ
đáp
ứng
Docetaxel 100
Docetaxel 75
BSC
Docetaxel 100
Docetaxel 75
Vinorelbin/Ifosfamide
Docetaxel 3 tuần
Docetaxel hàng tuần
Docetaxel 3 tuần
Docetaxel hàng tuần
Docetacel 75mg
7,1
7,1
10,8
6,7
0,8
9,3
4,8
12,6
10,5
32
19
27
22
39
27
35
+ Pemetrexate: Là một nhóm chống chuyển hóa kháng Folate mới với
cơ chế ức chế các enzyme liên quan đến tổng hợp Purin và Pyrimidine. Tác
dụng phụ hay gặp là suy tủy, mệt mỏi và tăng men gan. Pemetrexate đã được
FDA phê duyệt trong điều trị bước 2 ung thư phổi không tế bào dựa trên
nghiên cứu phase III của Hanna N (2004). Nghiên cứu được tiến hành trên
571 bệnh nhân so sánh Pemetrexated 500mg/m2 kết hợp với vitamin B12 và
acid folic với nhóm Docetaxel 75mg/m2 trên nhóm bệnh nhân đã thất bại với
hóa trị bước 1. Tỷ lệ đáp ứng là 9,1% ở nhóm dùng Pemetrexate so với 8,8%
dùng Docetaxel. Thời gian sống thêm trung bình là 8,3 tháng ở nhóm dùng
Pemetrexate so với 7,9 tháng ở nhóm dùng Docetaxel, sự khác biệt không có
ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên nhóm dùng Pemetrexate ít độc tính hơn. Tỷ lệ hạ
bạch cầu hạt là 5% ở nhóm dùng Pemetrexate so với 40% ở nhóm dùng
Docetaxel. Tuy nhiên nhược điểm của Pemetrexate là chỉ dùng cho nhóm
bệnh nhân có mô bệnh học là Carcinoma vảy và giá thành điều trị rẻ hơn
trong nhóm điều trị Docetaxel[38].
20
Bảng 1.3. Một số nghiên cứu sử dụng Pemetrexate[38][39]
Nghiên
cứu
Sống thêm 1
năm
29,7
29,7
25
+ Erlotinib và Gefitinib: Như ta đã biết khối u phát triển được phụ thuộc
phần lớn vào hoạt động của các thụ thể trên bề mặt màng ngoài của tế bào,
những hoạt động này sẽ điều hòa những hoạt động phía bên trong tế bào như
quá trình sinh sản, chết theo chương trình, kết dính, tăng sinh mạch… Một
trong những gia đình của các thụ thể này là Tyrosin kinases bao gồm thụ thể
yếu tố phát triển biểu mô EGFR. Trong các tổ chức ung thư các gen mã hóa
các thụ thể này bị đột biến hay bị bộc lộ quá mức… Các thuốc điều trị đích
với cơ chế ức chế Tyrosin kinase EGFR đã được công nhận trong điều trị
bước 2 ung thư phổi không tế bào nhỏ là Gefitinib và Erlotinib [40], [41],
[42], [43].
Bảng 1.4. Một số thử nghiệm lâm sàng sử dụng thuốc ức chế TKI
Nghiên cứu
Shepherd
n
731
2005(BR21)
Tỷ lệ
đáp
ứng
Thời gian
Erlotinib150
17
14,8
kawaguchi(2009)
151
Docetaxel 60
17,9
12,2
Grassino MC
222
Erloinib 150
12,1
8,2
2,9
Docetaxel75
không tế bào nhỏ tuy có tỷ lệ đáp ứng cao hơn sử dụng 1 thuốc nhưng thời
gian sống còn toàn bộ không có sự khác biệt mà độc tính lại nhiều hơn [44].
Tóm lại, trong các thử nghiệm lâm sàng tỷ lệ đáp ứng của Docetaxel,
Pemetrexate, Erlotinib và Gefitinib dao động từ 7-11%, thời gian sống thêm
trung bình là 6-8 tháng và thời gian sống thêm 1 năm khoảng 30%. Hiệu quả
dường như là tương đương giữa các thuốc, nhưng có sự khác biệt đáng kể
trong các độc tính. Bệnh nhân sử dụng Docetxel có độc tính trên huyết học
cao hơn nhóm sử dụng Pemetrexate và TKI. Độc tính ngoài huyết học của
Copyright: Tài liệu đại học ©