BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THẢO

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
AMIKACIN TẠI KHOA HỒI SỨC CẤP CỨU
BỆNH VIỆN NHI THANH HÓA

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI - 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THẢO

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
AMIKACIN TẠI KHOA HỒI SỨC CẤP CỨU
BỆNH VIỆN NHI THANH HÓA

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC




MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ............................................................................... 3
1.1. Tổng quan về Aminoglycosides và Amikacin........................................ 3
1.1.1. Đặc tính dược động học của Amikacin........................................... 3
1.1.2. Đặc tính dược lực học của Amikacin.............................................. 5
1.2. Giám sát điều trị các Aminoglycosides ................................................ 10
1.3. Một số xét nghiệm đánh giá tình trạng nhiễm khuẩn ........................... 11
1.4. Sử dụng Amikacin trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận .............. 15
1.5. Các khuyến cáo hiện hành về sử dụng Amikacin cho trẻ em ............... 18
1.5.1. Khuyến cáo theo BNFC ................................................................ 18
1.5.2. Theo khuyến cáo của WHO model formulary for children 2010 . 18
1.5.3. Theo tóm tắt hướng dẫn sử dụng Amikacin của Anh ................... 19
1.5.4. Antibiotic essentials 2015 ............................................................. 20
1.5.5. Dược thư quốc gia Việt Nam ........................................................ 20
1.6. Các nghiên cứu trong nước và nước ngoài ........................................... 21
1.6.1. Các nghiên cứu nước ngoài........................................................... 21
1.6.2. Các nghiên cứu trong nước ........................................................... 22
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 24
2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 24
2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 24
2.2.1. Cỡ mẫu và cách lấy mẫu ............................................................... 25
2.2.2. Nội dung nghiên cứu ..................................................................... 26
2.2.3. Sơ đồ nghiên cứu .......................................................................... 28
2.3. Phương pháp xử lý số liệu .................................................................... 29
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 30



BMI

Body mass index (Chỉ số khối cơ thể)

BN

Bệnh nhân

BNFC

Bristish National Formulary for children
(Dược thư Anh dùng cho trẻ em)

CDC

Centers for disease control and prevention

CI

Confidence intervals (Khoảng tin cậy)

CLcr

Clearance creatinine (Độ thanh thải creatinine)

CLSI

The Clinical And Laboratory Standards Institute
(Viện tiêu chuẩn lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ)


HACEK

Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium hominus, Eikenella
corrodens, Kingella

HSCC

Hồi sức cấp cứu

ICU

Intensive care unit (Đơn vị chăm sóc đặc biệt)


IV

Intravenous (tiêm tĩnh mạch)

Ke

Hệ số tốc độ thải trừ

MBC

Minimum Bactericidal Concentration
(Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu)

MDD

Multiple-Daily Dose (Chế độ liều nhiều lần mỗi ngày)


Pharmacokinetic/Pharmacodynamic

SD

Standard deviation (Độ lệch chuẩn)

TB

Trung bình

TDM

Therapeutic Drug Monitoring (Giám sát sử dụng thuốc)

TƢQĐ 108

Trung ương quân đội 108

VAP

Ventilator Associated Pneumonia
(Viêm phổi liên quan đến thở máy)

Vd

Volume of distribution (Thể tích phân bố)

VK


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân ............................... 31
Biểu đồ 3.2.

Vị trí nhiễm khuẩn của bệnh nhân .......................................... 32

Biểu đồ 3.3.

Kết quả xét nghiệm vi khuẩn .................................................. 33

Biều đồ 3.4.

Phân lập vi khuẩn theo mẫu bệnh phẩm ................................. 35

Biểu đồ 3.5.

Kết quả kháng sinh đồ biện giải theo CLSI ............................ 37

Biểu đồ 3.6.

Vị trí của Amikacin trong phác đồ điều trị ............................. 40

Biểu đồ 3.7.

Mối liên quan giữa liều dùng amikacin và cân nặng .............. 44


ĐẶT VẤN ĐỀ
Đề kháng kháng sinh đang là vấn đề lớn toàn cầu. Kê đơn không hợp lý
kháng sinh là một trong những nguyên nhân gây nên việc tăng đề kháng

dụng khi các thuốc khác trong nhóm điều trị không có hiệu quả và phải được
hội chẩn (trừ trường hợp cấp cứu) [2].
Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu "Phân tích tình hình sử dụng
Amikacin tại khoa Hồi Sức Cấp Cứu – Bệnh viện Nhi Thanh Hóa" với
hai mục tiêu như sau:
1. Khảo sát về đặc điểm bệnh nhân và vi khuẩn gây bệnh trong mẫu
nghiên cứu.
2. Phân tích về việc sử dụng Amikacin điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn
tại khoa Hồi Sức Cấp Cứu - Bệnh viện Nhi Thanh Hóa.

2


Chƣơng 1. TỔNG QUAN

1.1. Tổng quan về Aminoglycosides và Amikacin
Các Aminoglycoside có cấu trúc heterosid gồm phần đường và phần
genin. Tuy nhiên, tỷ lệ phần genin nhỏ so với phần đường cồng kềnh và thân
nước. Aminoglycosides là một lựa chọn quan trọng cho điều trị những nhiễm
trùng đe dọa tính mạng ở những bệnh nhân nguy kịch.
1.1.1. Đặc tính dược động học của Amikacin
Cũng như các Aminosid khác Amikacin hấp thu qua đường tiêu hóa kém
nên sinh khả dụng đường uống thấp (
hơn người trưởng thành [91] nên thể tích phân bố lớn hơn (0,5-0,6 l/kg).
Hơn nữa, ở đối tượng này thận chưa hoàn thiện nên clearance Aminosid
giảm. Thể tích phân bố tăng, clearance Aminosid giảm nên thời gian bán
thải trung bình cũng tăng (6-10h). Đối với trẻ sơ sinh đủ tháng có thể tích
phân bố khoảng 0,4 -0,5 l/kg và thời gian bán thải 4-5 giờ. Nhưng đối với trẻ
6 tháng, thể tích phân bố khoảng 0,3-0,4 l/kg và thời gian bán thải ngắn hơn
khoảng 2-3 giờ. Giá trị này duy trì đến khi trẻ được 2 tuổi. Từ 2 tuổi trở đi
thể tích phân bố, clearance, thời gian bán thải của trẻ tăng dần và bằng các
giá trị ở người lớn khi trưởng thành (12-14 tuổi). Thời gian bán thải của
Aminosid tăng cùng với sự tăng mức độ suy thận và có thể kéo dài hơn 24
giờ đối với bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối [57].
4


Amikacin là chất tan dễ trong nước có thể tích phân bố nhỏ nên sự thay
đổi dịch ngoại bào ảnh hưởng rất lớn đến thể tích phân bố của thuốc so với
những thuốc tan trong nước khác có thể tích phân bố lớn. Với bệnh nhân bị
sốt do nhiễm trùng từ 24 giờ trở lên thì sẽ mất đi một lượng nước đáng kể nên
có thể tích phân bố thấp hơn. Đối với bệnh nhân bị bỏng nặng (>40%) có thể
làm thay đổi dược động học của Amikacin [25]. Trong 48 đến 72 giờ đầu, tốc
độ chuyển hóa tăng nên tốc độ lọc cầu thận cũng tăng, điều này làm tăng
clearance Aminosid. Do đó thời gian bán thải của Amikacin ở bệnh nhân
bỏng trung bình xấp xỉ 1,5 giờ. Nếu bệnh nhân đạt được cân bằng dịch như
bình thường thì thể tích phân bố không thay đổi. Nhưng do da bị tổn thương
nên những bệnh nhân này có thể bị mất nước đặc biệt nếu bị sốt trên 24 giờ.
Điều này làm giảm thể tích phân bố của Amikacin. Vì vậy đối với những
bệnh nhân này nên thường xuyên giám sát nồng độ thuốc huyết thanh để đảm
bảo không gây độc tính.
Liên kết với protein huyết tương thấp (
enzyme tác động vào vị trí nào đó của phân tử chất kháng sinh làm mất hiệu lực
kháng sinh là phổ biến nhất [68]. Những enzyme này bao gồm ba
acetyltransferase, bốn adenyltransferase, năm phosphotransferase. Enzymes
bất hoạt Aminosid có tính đặc hiệu. Gentamicin và Tobramycin bị bất hoạt
bởi ít nhất năm enzymes, điều này có thể do sự kháng chéo giữa hai kháng
sinh này. Ngược lại, bằng việc sử dụng nhóm thế N-(4-amino 2hydroxybutyryl), một nhóm thế có tác dụng bảo vệ chống lại tác động của
enzyme vi khuẩn nên amikacin chỉ bị bất hoạt bởi 1 trong số các enzymes
này. Vì thế có tới 80% chủng vi khuẩn đã kháng các Aminoglycoside khác
vẫn bị Amikacin diệt in vitro.
Theo thông báo của Ban giám sát quốc gia về tính kháng thuốc của vi
khuẩn của BYT Việt Nam năm 2002: Mức độ kháng Amikacin của E.coli là
7,5%, của loài Enterobacter là 24,4%, của loài Klebsiella là 18,1%, của loài
6


Citrobacter là 19,2%, của loài Proteus là 10,7%, của loài S.aureus là 20,8%,
của Moraxella catarrhalis là 0%, P. aeruginosa là 33%, loài Acinetobacter là
46,7%, S. viridans là 85,4%, S. pyogenes là 67,2% [3].
* Phổ tác dụng
Aminosid có tác dụng đối với nhiều vi khuẩn gram âm ưa khí và một số vi
khuẩn gram dương ưa khí, mycobacteria và thường được sử dụng trong những
nhiễm trùng nghiêm trọng như nhiễm khuẩn xương khớp, nhiễm khuẩn ổ bụng,
nhiễm khuẩn đường hô hấp, nhiễm khuẩn da và mô mềm, nhiễm khuẩn
đường tiểu, nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, bệnh nhân sốt giảm bạch cầu,
viêm nội tâm mạc do tụ cầu…[64]. Trong các Aminosid thì Amikacin là
kháng sinh chỉ được sử dụng khi vi khuẩn đã kháng các kháng sinh khác trong
nhóm. Một số chủng vi khuẩn gram âm ưa khí thường ưu tiên sử dụng
Aminkacin như Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter, E.coli, Klebsiella,
Proteus, Providencia, Pseudomonas, Salmonella, Serratia và Shigella.
* Phối hợp Amikacin trong phác đồ điều trị

cho tổn thương thận cấp tính (AKI) bao gồm sốc giảm lưu lượng máu, dùng
thuốc lợi tiểu hoặc chất cản quang, có bệnh thận mạn tính trước khi vào ICU
[65]. Triệu chứng lâm sàng thường xảy ra sau ít nhất một tuần điều trị và
được đặc trưng bằng việc giảm tốc độ lọc cầu thận. Mặc dù việc cá thể hóa
liều dùng theo các thông số dược động học được đề nghị để làm giảm độc
tính trên thận nhưng Leehey và cs [55] đã không thể tìm ra được mối tương
quan nào về độc tính và việc sử dụng chế độ liều như vậy. Hạn chế điều trị
bằng Aminoglycoside quá hai tuần giúp làm giảm thiều nguy cơ gây độc đối
với thận của Aminoglycoside [31].
Độc tính trên tai của Aminoglycoside có thể xảy ra khi nồng độ đỉnh của
thuốc cực kỳ cao/kéo dài. Tăng nồng độ đỉnh của thuốc xảy ra có lúc không đi
kèm với độc tính trên tai [31]. Biểu hiện về rối loạn ốc tai và độc tính trên tiền
đình có thể xảy ra trong quá trình điều trị hoặc ngay cả khi đã kết thúc điều trị
4-6 tuần [76]. Không giống như độc tính trên thận, độc tính trên tai là không
8


phục hồi. Việc đánh giá độc tính trên tai gặp nhiều khó khăn do các nguyên
nhân như không có tiêu chuẩn để xác định độc tính trên tai gây ra do thuốc,
đánh giá lâm sàng về rối loạn chức năng tiền đình ở bệnh nhân nhập viện gần
như là không thể.
Nhược cơ cũng là tác dụng không mong muốn (ADR) có thể gặp khi sử
dụng aminoglycoside do tác dụng ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ. ADR này
ít gặp nhưng tỷ lệ tăng lên khi sử dụng phối hợp với thuốc mềm cơ cura (do
đó cần lưu ý ngừng kháng sinh trước ngày người bệnh cần phẫu thuật). Tác
dụng liệt cơ hô hấp có thể gặp nếu tiêm tĩnh mạch trực tiếp do tạo nồng độ
cao đột ngột trong máu; vì vậy kháng sinh này chỉ được truyền tĩnh mạch
(truyền quãng ngắn) hoặc tiêm bắp [4].
*. Chế độ dùng Amikacin
Amikacin có đặc điểm là có tác dụng hậu kháng sinh (post antibiotic

có liệu pháp giám sát điều trị thuốc để tránh phản ứng có hại của thuốc như
độc tính trên tai và thận và điều chỉnh liều cho phù hợp. Một chương trình
TDM có thể giảm rõ rệt tổng liều dùng Amikacin, điều này có thể giảm nguy
cơ tích lũy và độc tính.
Hoạt tính chống vi khuẩn của Aminoglycosides có quan hệ với nồng độ
đỉnh (Cpeak) sau khi tiêm thuốc [35]. Nói cách khác, khi tăng nồng độ thuốc thì
tỷ lệ vi khuẩn bị tiêu diệt cũng tăng lên. Khi sử dụng ở nồng độ cao phần lớn
các vi khuẩn bị tiêu diệt trong thời gian ngắn. Như vậy, khả năng làm sạch vi
khuẩn chỉ còn phụ thuộc vào nồng độ thuốc, không phụ thuộc vào thời gian vi
khuẩn tiếp xúc với thuốc [7], [42]. Đặc biệt, tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh và nồng
độ ức chế tối thiểu (MIC) của vi khuẩn lớn hơn 8 có mối liên quan với tăng
khỏi lâm sàng ở những nhiễm trùng không phức tạp. Tuy nhiên, nhiễm trùng
nặng có thể thay đổi đáng kể đặc tính dược động học (PK) của
Aminoglycosides, với việc tăng thể tích phân bố (Vd), thay đổi độ thanh thải
làm giảm nồng độ thuốc [70]. Đối với vấn đề này, sử dụng liều cao hơn (25
đến 30 mg/kg) Amikacin được khuyến cáo là cần thiết để nhanh chóng đạt
10


được nồng độ thuốc điều trị, đặc biệt khi điều trị những dòng vi khuẩn ít nhạy
cảm [86], [43]. Thậm chí ở những bệnh nhân bị bỏng liều điều trị liều cao hơn
(38mg/kg) được đề nghị để đạt liệu pháp điều trị thuốc tối ưu [88]. Nếu dùng
liều Amikacin cao hơn liều chuẩn là bắt buộc để tối ưu hoạt tính chống vi
khuẩn thì có thể làm nâng nồng độ đáy, điều này có liên quan với tăng nguy
cơ độc tính, đặc biệt độc tính trên thận, vì những bệnh nhân này thường phơi
nhiễm với tổn thương thận cấp tính (AKI) nên góp phần làm thuốc tích lũy.
Hơn nữa ở những bệnh nhân như thế việc điều trị tăng huyết áp hoặc thay thế
thận có thể có tác động đáng kể đến thay đổi PK của thuốc qua thời gian, điều
này không thể tiên đoán được nếu TDM không được thực hiện thường xuyên.
Như vậy giám sát sử dụng thuốc nên được thực hiện ở những bệnh nhân có

(μg)

S≥

R

16

-

-

-

Ghi chú: S: Nhạy cảm, I: Trung gian, R: Đề kháng
Hoạt tính kháng khuẩn của Amikacin chủ yếu chống các vi khuẩn Gram
âm ưa khí. Thuốc không có tác dụng chống các vi khuẩn kỵ khí và không có
tác dụng trong môi trường acid hoặc có áp suất oxygen thấp. Thuốc có tác
dụng hạn chế đối với đa số vi khuẩn Gram dương. Streptococcus pneumoniae
và S. Pyogenes kháng thuốc mạnh. Amikacin tác dụng hiệp đồng với
Penicillin để ức chế S. Faecalis hoặc alpha-Streptococcus, với các Beta
lactam chống Pseudomonas (aztreonam, imipenem, ceftazidim..) để ức chế
Pseudomonas, với Metronidazole hoặc các thuốc chống vi khuẩn kỵ khí khác
để ức chế vi khuẩn kỵ khí [3].
Năm 2016, Sutherland và cs [85] đã tiến hành nghiên cứu thử nghiệm in
vitro về hiệu lực của Amikacin và một số thuốc so sánh chống lại E.coli, K.
pneumoniae và P. aeruginosa phân lập từ máu và bệnh phẩm đường hô hấp.
Kết quả cho thấy, Amikacin ở nồng độ cao có tác dụng điều trị những nhiễm
khuẩn gây ra bởi Enterobacteriaceae, E.coli, K. pneumoniae gồm cả những
dòng sinh ESBLs. Xét với E.coli và K. pneumoniae nghiên cứu đã cho thấy
amikacin có MIC50 và MIC90 tương ứng là 4 và 16 mg/l. Hơn nữa 96% vi

12


sinh vật có MIC ≤ 16mg/l và gần như 99% vi sinh vật có MICs ≤ 64mg/l mặc

Trong nhiễm khuẩn, nồng độ PCT tăng và có thể phát hiện được sau 2
giờ, CRP bắt đầu tăng sau khoảng 6 giờ. Trong khi đó Cytokine có thể tăng
sớm hơn nhưng thời gian phân hủy nhanh, kỹ thuật định lượng khó khăn hơn
nên ít được sử dụng. Khi tình trạng nhiễm khuẩn được phục hồi, nồng độ PCT
trở về như giá trị bình thường.
* Nồng độ PCT tăng trong một số trường hợp không do nhiễm khuẩn:
- Trẻ sơ sinh dưới 48 giờ tuổi
- Ngày đầu tiên sau một chấn thương lớn, phẫu thuật lớn, bỏng nặng,
hoặc sử dụng các thuốc kích thích giải phóng cytokines
- Bệnh nhân nhiễm nấm xâm lấn, các đợt nhiễm ký sinh trùng sốt rét
Plasmodium falciparum malaria cấp tính
- Bệnh nhân bị sốc tim kéo dài hoặc nặng, ung thư phổi tế bào nhỏ,….
* Nồng độ PCT thấp trong một số trường hợp:
14


- Giai đoạn sớm của nhiễm khuẩn
- Nhiễm khuẩn tại chỗ
- Viêm nội tâm mạc chưa cấp tính
PCT chủ yếu được sử dụng để đánh giá ở những bệnh nhân nhiễm trùng
đường hô hấp, tuy nhiên, nó cũng có thể được sử dụng ở những bệnh nhân
nặng như nhiễm khuẩn huyết hoặc nhiễm trùng nghiêm trọng [27], [84]. Sử
dụng giá trị PCT có thể giảm 35% bệnh nhân nhiễm trùng đường hô hấp dưới
phải sử dụng kháng sinh [26].
1.4. Sử dụng Amikacin trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận
Không giống như Betalactam, Aminosid là kháng sinh phụ thuộc nồng
độ và có khoảng điều trị hẹp. Vì vậy, với bệnh nhân suy thận cần có chế độ
liều phù hợp để hạn chế độc tính.
* Theo tóm tắt hướng dẫn sử dụng Amikacin của Anh [99]
Với bệnh nhân rối loạn chức năng thận có thể điều chỉnh liều theo hai

Liều duy trì mỗi 12h =

Clcr bình thường (ml/phút)

* Theo antibiotic essential [31], khi dùng Aminoglycoside cho bệnh nhân
bị suy thận, bắt đầu bằng liều khởi đầu thường dùng, sau đó giảm tới liều duy
trì tương ứng với mức rối loạn chức năng thận dựa trên độ thanh thải của
creatinine. Liều dùng Amikacin được điều chỉnh theo độ thanh thải creatinine
như bảng 1.2.
Bảng 1.2. Điều chỉnh liều theo độ thanh thải creatinine [31]
Độ thanh thải

Liều dùng

Creatinine
50-80 ml/phút

500mg (IV) mỗi 24h hoặc 7.5 mg/kg (IV) mỗi 24h

10-50 ml/phút

500mg (IV) mỗi 48h hoặc 7.5 mg/kg (IV) mỗi 48h