BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BỘ Y TẾ

---oOo---

PHẠM THỊ KIM NGỌC

ĐỘT BIẾN GIEN IL36RN VÀ CÁC
YẾU TỐ LIÊN QUAN TRÊN BỆNH
NHÂN VẢY NẾN MỦ
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ
CHUYÊN NGÀNH DA LIỄU
Người hướng dẫn khoa học:
TS.BS VĂN THẾ TRUNG

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

BỘ Y TẾ

---oOo---

PHẠM THỊ KIM NGỌC

ĐỘT BIẾN GIEN IL36RN VÀ CÁC
YẾU TỐ LIÊN QUAN TRÊN BỆNH

Đại cương.......................................................................................................................4

1.1.2

Định nghĩa......................................................................................................................5

1.1.3

Dịch tễ học.....................................................................................................................5

1.1.4

Sinh bệnh học................................................................................................................5

1.1.5

Đặc điểm lâm sàng........................................................................................................7

1.1.6

Chẩn đoán phân biệt...................................................................................................10

1.1.7

Phân độ nặng...............................................................................................................10

1.1.8

Biến chứng và bệnh đồng mắc....................................................................................12


Thời gian và địa điểm..........................................................................................................20

2.2.1

Thời gian nghiên cứu...................................................................................................20

2.2.2

Địa điểm nghiên cứu...................................................................................................20

2.3

Đối tượng nghiên cứu.........................................................................................................20

2.3.1

Dân số mục tiêu...........................................................................................................20

2.3.2

Dân số chọn mẫu.........................................................................................................20

2.4

Kỹ thuật chọn mẫu...............................................................................................................20

2.4.1

Phương pháp chọn mẫu..............................................................................................20



Các bước tiến hành nghiên cứu..................................................................................25

2.7.2

Kỹ thuật xác định đột biến gen IL36RN.......................................................................27

2.8

Vấn đề y đức:.......................................................................................................................28

2.9

Tính khả thi..........................................................................................................................29

2.10

Lợi ích mong đợi..................................................................................................................29

CHƯƠNG 3

KẾ HOẠCH THỰC HIỆN.................................................................................................30

3.1

Chuẩn bị thực hiện nghiên cứu...........................................................................................30

3.2

Thực hiện nghiên cứu..........................................................................................................30


Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu..................................................................................33

5.2

Đặc điểm bệnh lý liên quan của các đối tượng nghiên cứu...............................................33

5.3

Đặc điểm của đột biến gen IL36RN.....................................................................................36

5.3.1

Tỉ lệ đột biến gen IL36RN............................................................................................36

5.3.2

Tỉ lệ đột biến gen và các đặc điểm lâm sàng của vảy nến mủ toàn thân..................36

PHỤ LỤC 1............................................................................................................................................38
PHỤ LỤC 2............................................................................................................................................40
TÀI LIỆU THAM KHẢO...........................................................................................................................41


3

Bảng đối chiếu thuật ngữ Anh-Việt
STT
1
2

Vảy nến mủ toàn thân trẻ em và
thiếu niên
Vảy nến mủ khu trú
Vảy nến mủ lòng bàn tay bàn chân
Vảy nến mủ đầu chi liên tục
Hallopeau


4

Danh mục từ viết tắt
STT
1
2
3
4

Tên viết tắt
VNM
IL
IH
MTX

Tên đầy đủ
Vảy nến mủ
Interleukin
Impetigo herpetiformis
Methotrexate




1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Vảy nến mủ là một thể lâm sàng ít gặp của bệnh vảy nến, với bệnh
cảnh lâm sàng khá đa dạng, từ các thể vảy nến mủ khu trú tới các thể vảy nến
mủ toàn thân. Trong đó, vảy nến mủ toàn thân, biểu hiện điển hình là nhiều
đợt phát ban mụn mủ nông toàn thân kèm triệu chứng hệ thống, có thể xuất
hiện biến chứng và tử vong nếu không được điều trị thích hợp. Bệnh cũng có
xu hướng tái đi tái lại nhiều lần, ảnh hưởng rất lớn đến chất lượng cuộc sống
bệnh nhân, đặc biệt ở những bệnh nhân khởi phát bệnh từ nhỏ [9]. Những
thuốc thường được dùng trong điều trị vảy nến mảng thông thường như
acitretin, methotrexate, thuốc kháng TNF-α cũng đáp ứng trong điều trị vảy
nến mủ, song kiểm soát bệnh chưa hoàn toàn[23]. Hiệu quả điều trị chưa cao
của các thuốc này có lẽ do cơ chế bệnh sinh của vảy nến mủ có những nét
khác so với vảy nến mảng thông thường. Do đó, việc nghiên cứu, hiểu biết rõ
ràng hơn về cơ chế bệnh sinh của bệnh vảy nến mủ là hết sức cần thiết, để có
thể phát triển các phương thức điều trị mới hiệu quả hơn trong việc kiểm soát
đợt bùng phát cũng như kéo dài thời gian lui bệnh.
Gần đây, đột biến gien IL36RN được quan tâm vì một số nghiên cứu
cho thấy vai trò của nó trong sinh bệnh học của vảy nến mủ. Gien IL36RN
mã hóa chất đối vận với thụ thể của IL36 ở da. Đột biến gien này dẫn đến sự
tăng hoạt của dòng tín hiệu IL36 dẫn tới tăng phản ứng viêm theo con đường
NF-κB, qua đó biểu hiện các đáp ứng viêm ở da. Từ những phát hiện đầu tiên
về gien IL36RN năm 2011, đến nay trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu cho
thấy vai trò của đột biến gien này với cơ chế bệnh sinh cũng như mối liên
quan của nó với một số đặc điểm lâm sàng của vảy nến mủ như thời điểm
khởi phát, độ nặng, diễn tiến, mối liên quan với thể vảy nến mảng thông
thường[6]. Trên cơ sở đó, một vài trường hợp vảy nến mủ đáp ứng với điều
trị bằng Anakinra (kháng thụ thể IL-1, cấu trúc tương đồng với IL-36) cũng

1.3
Xác định tỉ lệ và các kiểu đột biến gien IL36RN của bệnh nhân.
1.4
Xác định mối liên quan giữa đột biến gien IL36RN với một số đặc điểm lâm
sàng của bệnh nhân.


4

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Tổng quan về bệnh vảy nến mủ
1.1.1

Đại cương

Vảy nến là một bệnh lý viêm da mạn tính, ảnh hưởng lên 2-3% dân số. Bệnh
có cơ chế bệnh sinh phức tạp, biểu hiện lâm sàng đa dạng và ảnh hưởng khá lớn đến
chất lượng cuộc sống người bệnh.
Đặc điểm mô học chung cho tất cả các thể lâm sàng của vảy nến là hiện
tượng lắng đọng bạch cầu đa nhân trong thượng bì, với hình ảnh vi áp xe Munro
trong thể vảy nến mảng thông thường; và biểu hiện thành mụn mủ đại thể trong
bệnh cảnh vảy nến mủ.
Vảy nến mủ là một thể lâm sàng của bệnh vảy nến với nhiều bệnh cảnh lâm
sàng khác nhau, và nhờ vào nền tảng sinh học phân tử mà vị trí của nó trong bệnh lý
vảy nến được hiểu rõ hơn. Vảy nến mủ có thể phân thành thể khu trú và toàn thân
nhưng lâm sàng thường có sự chồng lấp giữa hai thể này. Trong thể khu trú, bệnh lý
thường giới hạn chủ yếu ở bàn tay- bàn chân và diễn tiến mạn tính. Trong thể toàn
thân, tổn thương lan tỏa toàn thân và diễn tiến bán cấp, cấp hoặc thậm chí là tối cấp
nguy hiểm đến tính mạng.
Phân loại vảy nến mủ hiện tại như sau: [13]

Vảy nến mủ toàn thân có biểu hiện đa dạng từ tuổi khởi phát, yếu tố thúc đẩy, độ
nặng và diễn tiến tự nhiên của bệnh. Một số bệnh nhân VNM có thể xuất hiện vảy
nến mảng trước hoặc sau khi bị VNM toàn thân, nhưng ngược lại vài bệnh nhân
VNM chỉ biểu hiện mụn mủ mà hoàn toàn không có sang thương vảy nến mảng.
1.1.3

Dịch tễ học

Tần suất mới mắc và hiện mắc
VNM toàn thân là bệnh lý ít gặp. Tần suất mới mắc và hiện mắc hằng năm
trong một dân số Pháp được ước lượng vào khoảng 0.64 và 1.74 trên 1 triệu dân.
Trong khi đó, tần suất hiện mắc ở Nhật là 7.46/ 1 triệu dân.
Tuổi khởi phát
Đỉnh tuổi khởi phát VNM rơi vào khoảng 40 đến 59 tuổi, nhưng những ca
nhũ nhi và trẻ nhỏ cũng được báo cáo. Tuổi khởi phát có xu hướng thấp hơn đối với
những bệnh nhân bị VNM toàn thân mà không có sang thương vảy nến mảng
Giới
Trong một số nghiên cứu, giới nữ : nam = 2 : 1
Bệnh đồng mắc
Thường gặp viêm đa khớp trong 1/3 bệnh nhân VNM.
Ngoài ra, hội chứng chuyển hóa cũng được phát hiện trong một báo cáo về
bệnh đồng mắc với vảy nến mủ, trong đó gồm: béo phì (43%), tăng huyết áp (26%),
rối loạn lipid máu (26%) và đái tháo đường (24%)
1.1.4

Sinh bệnh học

Yếu tố thúc đẩy





7
chất gia đình rải rác ở các nước Anh, Đức, Tunisia, Mã Lai, Trung Quốc và Nhật
Bản. Có nhiều bằng chứng cho thấy mối liên quan giữa kiểu gen – kiểu hình khi đột
biến gen IL36RN xuất hiện nhiều ở những bệnh nhân chỉ bị VNM đơn thuần hơn là
bệnh nhân VNM có vảy nến mảng kèm theo. Trong một nghiên cứu tại Nhật Bản,
đột biến gen thường gặp nhất (p.Arg10*) xuất hiện ở cả trạng thái đồng hợp tử và dị
hợp tử trong khoảng 80% bệnh nhân bị VNM đơn thuần và chỉ 10% bệnh nhân bị
VNM có kèm theo VN mảng[20]. Trong một nghiên cứu khác ghi nhận những bệnh
nhân VNM Von Zumbusch có đột biến gen IL36RN thường khởi phát bệnh sớm
hơn và có đáp ứng viêm toàn thân nhiều hơn[25]. Mặt khác, những allen trong hệ
HLA nguy cơ gây vảy nến mảng thông thường cũng hiện diện ở những bệnh nhân bị
vảy nến mủ toàn thân kèm vảy nến mảng.
Gen IL36RN mã hóa cơ chất đối vận với thụ thể IL-36 (IL36-Ra). IL36-Ra
xuất hiện chủ yếu ở da và tác động chủ yếu lên 3 cytokine tiền viêm của họ IL-1 (Il36 α, β và γ). Các cytokine này kích hoạt những con đường tín hiệu (như là NF-κB
và MAP kinase) qua trung gian điều hòa bởi các cytokine Th17 và TNF-α[22]. Các
cytokine IL-36 hoạt động quá mức ở các vùng da bị vảy nến mảng gây nên hiện
tượng viêm da do sự phát tín hiệu bất thường của chúng thông qua một cơ chế khác
với trong vảy nến mủ toàn thân, vì cho đến nay đột biến gen IL36RN ở bệnh nhân
vảy nến mảng vẫn chưa được xác định trong bất kỳ nghiên cứu đoàn hệ nào.
Ngoài ra, một số báo cáo rằng đột biến gen CARD14 trong vảy nến mủ toàn
thân cũng được tìm thấy, đặc biệt là những bệnh nhân có vảy nến mảng kèm
theo[19].
1.1.5

Đặc điểm lâm sàng

1.1.5.1


dục. Hình thái của hồng ban mụn mủ rất đa dạng: đơn độc, hồ mủ, dạng lá dương
xỉ, mụn mủ dạng viền vảy tróc quanh mảng hồng ban hoặc thậm chí đỏ da toàn
thân. Các đợt mụn mủ có thể nối tiếp nhau, lặn để lại mụn mủ khô tróc vảy.
Móng trở nên dày và ly móng do các hồ mủ dưới móng. Niêm mạc miệng và
lưỡi cũng có thể bị tổn thương, đặc biệt tổn thương lưỡi không thể phân biệt được
với lưỡi bản đồ trên cả lâm sàng và mô học. Bệnh có thể lui trong vài ngày đến vài
tuần nhưng cũng thường hay tái phát[29].
VNM bán cấp lan tỏa hình vòng
Sang thương hình vòng hay các dạng khác cũng có thể gặp trong thể VNM
von Zumbusch, nhưng lại đặc hiệu hơn trong thể bán cấp hoặc mạn tính của VNM
toàn thân. Đây cũng là dạng lâm sàng thường gặp của VNM ở nhũ nhi và trẻ nhỏ.
Sang thương bắt đầu là những hồng ban rời rạc, sau đó nhô lên, phù và diễn tiến ly


9
tâm như hồng ban vòng ly tâm. Mụn mủ xuất hiện ở rìa sang thương, trở nên khô và
tróc vảy giống hình ảnh khăn choàng cổ. Triệu chứng toàn thân thường không có.
1.1.5.3

Các thể vảy nến mủ lan tỏa khác (dựa trên tuổi hoặc yếu tố thúc

đẩy)
Vảy nến mủ cấp tính lan tỏa thai kì (Impetigo herpetiformis – IH)
IH được miêu tả lần đầu tiên bởi Hebra vào năm 1872, 37 năm trước khi Von
Zumbusch báo cáo VNM toàn thân. Những nghiên cứu di truyền học phân tử gần
đây đã ủng hộ quan điểm rằng IH là một biểu hiện của vảy nến mủ toàn thân bị thúc
đẩy hoặc xảy ra trong thai kỳ[56].
Các triệu chứng thường bắt đầu vào tam cá nguyệt cuối của thai kỳ, nhưng có
thể sớm hơn vào tháng đầu tiên của thai kỳ. Bệnh thường kéo dài đến khi sinh và có
xu hướng kéo dài về sau. Lâm sàng nổi bật bởi vảy nến mủ diễn tiến lan tỏa, thường

nào của VNM.
1.1.6

Chẩn đoán phân biệt

Trong giai đoạn cấp, các triệu chứng như sốt, tăng bạch cầu và dấu ấn viêm
có thể làm chẩn đoán lầm với nhiễm trùng hệ thống mà đôi khi có thể đưa đến quyết
định ngưng điều trị ức chế miễn dịch. AGEP là chẩn đoán phân biệt khó nhất với
VNM. AGEP là một phản ứng cấp tính với thuốc, thường là kháng sinh và có khả
năng tự giới hạn[34]. Phát ban mụn mủ dưới lớp sừng Sneddon & Wilkinson cũng
là một chẩn đoán phân biệt khó trong thực hành lâm sàng[27]. Bệnh mụn mủ đầu
chi ở trẻ nhũ nhi không tiến triển lan tỏa và cũng không làm thay đổi tổng trạng[31].
Pemphigus lá cấp tính có thể chẩn đoán lầm với VNM toàn thân bán cấp, nhưng mô
học và miễn dịch huỳnh quang sẽ giúp phân biệt được. Ngoài ra, hội chứng ruột bắc
cầu, hội chứng Sweet và Behcet cũng cần được chẩn đoán phân biệt với vảy nến mủ
toàn thân[30].
1.1.7

Phân độ nặng
Độ nặng của vảy nến mủ toàn thân thay đổi khác nhau tùy theo bệnh nhân

và thời điểm. Đến hiện tại vẫn chưa có hệ thống điểm đánh giá độ nặng của bệnh,
tuy nhiên nếu đánh giá tại một thời điểm, độ nặng của đợt cấp có thể phân loại
thành nhẹ, trung bình và nặng theo đề nghị của Ohkawara 1998[29]


11
Hiện

Lan tỏa hầu Chiếm

2

1

0

Hồ mủ
Tổn

1

0

thương 1

0

niêm mạc
Bảng 1.1 Đánh giá thương tổn da trong vảy nến mủ toàn thân

Điểm

2

1

0

Thương tổn da


Nồng độ Albumin (g/dl)


đoàn hệ của 99 bệnh nhân người Pháp, tỉ lệ tử vong đã giảm xuống còn 2% được
cho là do điều trị hiệu quả, đặc biệt là hiệu quả của retinoid uống và giảm sử dụng
corticosteroid uống.
Đối với VNM dạng vòng và dương xỉ cũng như VNM dạng toàn thân ở trẻ
nhũ nhi và trẻ nhỏ có tiên lượng tốt.
Trong số những bệnh nhân bị VNM thể von Zumbusch, tiên lượng sẽ cải
thiện nhiều nếu như tìm ra được yếu tố thúc đẩy rõ ràng, đặc biệt là thai kỳ. VNM
lan tỏa phát triển từ viêm da đầu chi liên tục Hallopeau có tiên lượng xấu nhất, 7
trong 11 bệnh nhân đã chết và một bệnh nhân bị tàn tật nặng.
1.1.10

Xét nghiệm

Tốc độ máu lắng và CRP thường tăng. Bạch cầu lympho trong máu giảm lúc
khởi phát VNM toàn thân, sau đó là tăng bạch cầu đa nhân[51]. Giảm albumin, kẽm
và calcium trong máu (do rối loạn chức năng hấp thu) cũng được ghi nhận[3].


13
1.1.11

Điều trị

Bệnh nhân bị VNM toàn thân cấp tính thường cần nhập viện chuyên khoa da
liễu để được điều trị phối hợp cả thuốc bôi và thuốc uống, biện pháp hỗ trợ nâng đỡ
tổng trạng cũng như loại bỏ các yếu tố thúc đẩy.
Mất nhiệt cơ thể nên được phòng chống bằng cách duy trì nhiệt độ xung
quanh phù hợp. Lượng dịch nhập nên được tăng lên để lượng nước tiểu hằng ngày
được duy trì. Có thể ngưng ngay hắc ín hay dithranol nhưng corticosteroid bôi loại
mạnh cần thận trọng hơn bằng cách giảm độ mạnh corticosteroid bôi và giảm số lần

Trường hợp đó, MTX đường tĩnh mạch nên được cân nhắc. Liều MTX uống từ 0,20,4 mg/kg/tuần. Nếu bệnh nhân nặng, theo dõi chức năng thận thường xuyên để
tránh trường hợp quá liều MTX[38]. Uống hoặc chích corticosteroid nên tránh và
chỉ dùng trong trường hợp cần kiểm soát nhanh các biến chứng nặng (ARDS) hoặc
khi những thuốc khác bị chống chỉ định[49]. Dùng prednisolon ngắn hạn với liều từ
30-40 mg/ngày gây nguy cơ tái phát nặng trừ khi một thuốc khác được sử dụng
cùng lúc (như ức chế TNFα). Kinh nghiệm sử dụng ức chế TNFα trong VNM toàn
thân ngày càng nhiều bởi khả năng tác dụng nhanh trong những trường hợp VNM
toàn thân tối cấp[58].
1.2 Vai trò IL-36 và đột biến gien IL36RN trong vảy nến mủ toàn thân
Từ những công bố đầu tiên vào năm 2011 về đột biến gien IL36RN trên bệnh
nhân vảy nến mủ, những nghiên cứu tiếp sau đó về đột biến gen này cũng như IL-36
trong vảy nến mủ toàn thân đã đưa đến giả thuyết dường như IL-36 đóng vai trò
quan trọng trong cơ chế bệnh sinh vảy nến mủ toàn thân.


15
IL-36 là một thành viên của nhóm IL-1. Nhóm IL-1 bao gồm 11 cytokine
có cấu trúc và cách thức hoạt động tương đối giống nhau. Nhóm được đặt tên IL-1
do 2 cytokine được phát hiện đầu tiên là IL-1α và IL-1β. IL-36 bao gồm 3 cytokine
IL-36α, IL-36β và IL-36ɣ có hoạt động sinh học tương tự nhau[22]. Các IL-36 sẽ
gắn vào thụ thể IL-36R, thụ thể này sau đó sẽ kết hợp với phân tử đi kèm thụ thể IL1 (IL-1RAcP) tạo thành một phức hợp heterodimer; phức hợp này sau đó sẽ kích
hoạt con đường tín hiệu trong tế bào. Cụ thể, thụ thể IL-36 gồm 3 phần: phần ngoại
bào để gắn với IL, phần xoắn xuyên màng và phần nội bào với thụ thể Toll/IL-1
(TIR), đây là nơi khởi đầu cho dòng thác tín hiệu trong tế bào. Khi IL-36 gắn vào
phần ngoại bào của thụ thể, phần nội bào sẽ kích hoạt những con đường tín hiệu
khác nhau bằng cách chiêu mộ phân tử MyD88 gắn vào vùng TIR hiện diện ở cả thụ
thể IL-36 và phân tử IL-1RAcP. Tương tự như các IL khác của nhóm IL-1, sự kết
hợp trên sẽ dẫn đến sự hoạt hóa con đường MAPK qua trung gian JNK và ERK1/2
cùng với sự phiên mã phụ thuộc NF-κB, từ đó điều hòa quá trình tổng hợp các chất
tiền viêm[24].

biểu hiện IL-17A và IFNɣ thấp hơn so với trong sang thương da người vảy nến

Hình 1-3 Các cytokine và chemokine trong sang thương
vảy nến mảng và vảy nến mủ