1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Năm 1981, ca nhiễm HIV đầu tiên đƣợc phát hiện trên thế giới. Hơn 30
năm nay, HIV/AIDS vẫn là đại dịch trên toàn cầu, gây thiệt hại không nhỏ về
con ngƣời, kinh tế và xã hội. Theo báo cáo mới nhất của UNAIDS, đến hết
năm 2011 ƣớc tính có khoảng 34 triệu ngƣời nhiễm HIV trên toàn thế giới và
1,7 triệu ngƣời tử vong do các nguyên nhân liên quan đến HIV/AIDS [1]. Đã
có rất nhiều nghiên cứu về HIV song việc tìm ra thuốc chữa khỏi HIV vẫn là
thách thức đối với con ngƣời.
Năm 1997, liệu pháp điều trị kháng vi rút hoạt tính cao (Highly Active
Anti Retroviral Therapy- HAART) ra đời, tuy không tiêu diệt hoàn toàn song
nó đã giúp kìm hãm sự phát triển và nhân lên của vi rút. Điều này đã giúp cho
bệnh nhân HIV/AIDS giảm nguy cơ bệnh tật, tử vong, kéo dài và nâng cao chất
lƣợng cuộc sống. Bên cạnh những lợi ích đó, việc điều trị thuốc kháng vi rút
gặp không ít trở ngại nhƣ tác dụng không mong muốn, xuất hiện kháng thuốc.
Vì vậy, việc đánh giá hiệu quả của các phác đồ điều trị cũng nhƣ các tác dụng
không mong muốn của thuốc ARV luôn là vấn đề đƣợc quan tâm.
Tại Việt Nam, việc điều trị bằng ARV cũng bắt đầu đƣợc mở rộng từ
tháng 3 năm 2006 với sự hỗ trợ của một số dự án nhƣ Quỹ toàn cầu,
Pepfar,…[2]. Số lƣợng bệnh nhân HIV/AIDS đƣợc tiếp cận với thuốc ARV
ngày một tăng lên [3]. Do đó, việc đánh giá hiệu quả điều trị thuốc ARV trên
ngƣời Việt Nam là rất cần thiết.
Bệnh viện 09 là một trong những cơ sở chăm sóc và điều trị cho bệnh
nhân nhiễm HIV/AIDS trên địa bàn Hà Nội. Tuy mới thành lập năm 2010,
song Bệnh viện 09 với tiền thân là Trung tâm điều trị 09 đã tiếp nhận chăm
sóc và điều trị Bệnh nhân HIV/AIDS từ năm 2005. Tính đến tháng 6 năm
2014, Bệnh viện đã quản lý lũy tích hơn 600 bệnh nhân HIV/AIDS, trong đó


2

phát sinh các nhiễm trùng cơ hội, các khối u, ung thƣ, bội nhiễm, suy kiệt
[4], [5], [6].
Cho đến nay, bệnh vẫn chƣa có thuốc điều trị đặc hiệu khỏi bệnh và
cũng chƣa có vacxin phòng bệnh hữu hiệu [4].
1.1.1. Bệnh nguyên:
HIV đƣợc xếp vào tộc Lentivirus thuộc họ Retroviridae, họ này gồm
những vi rút ARN có enzyme sao chép ngƣợc (RT) cho phép vi rút tổng hợp
ADN từ ARN. HIV có 2 serotyp: HIV-1 là tác nhân gây bệnh chủ yếu thƣờng
gặp ở hầu hết các nƣớc trên thế giới trong đó có Việt Nam và HIV-2 đƣợc
phát hiện năm 1986 ở một số nƣớc Tây Phi.
1.1.1.1. Hình thể, cấu trúc HIV
`

Vi rút HIV hoàn chỉnh có hình cầu, đƣờng kính 80- 120 nm, cấu tạo 3 lớp:
Lớp ngoài cùng là lớp vỏ có nhiều chồi nhú, tiếp theo là lớp bao trong

và trong cùng là lớp bộ gen của vi rút [7], [8].
- Lớp vỏ ngoài cùng là lớp màng lipid kép, gắn trên màng này là các
gai nhú. Bản chất các gai nhú là các phân tử glycoprotein có trọng lƣợng phân
tử 160 kilodaton (gp 160) cấu tạo bởi 2 thành phần: glycoprotein màng ngoài


4
có trọng lƣợng phân tử 120 kilodaton (gp 120) là một kháng nguyên dễ biến
đổi và glycoprotein xuyên màng có trọng lƣợng phân tử là 41 kilodaton (gp
41). Với HIV 2 là gp 125 và gp 36.
- Lớp vỏ gồm 2 lớp protein: lớp ngoài hình cầu đƣợc cấu tạo bởi các
phân tử protein có trọng lƣợng phân tử là 17 kilodaton (p17). Lớp trong có
hình trụ đƣợc cấu tạo bởi các phân tử protein có trọng lƣợng phân tử là 24
kilodaton (p24).

gặp ở Tây Phi [9], [10], [11].
HIV-1 lại đƣợc chia làm 2 nhóm lớn:
- Nhóm M là nhóm chính có 10 phân nhóm (subtype) ký hiệu từ A đến K
gây dịch chủ yếu trên toàn cầu.
- Nhóm O lƣu hành ở một số ít các nƣớc chủ yếu là Châu Phi.
- Nhóm N mới đƣợc biết đến ở Ca mơ run, gần với vi rút SIV ở tinh tinh.
Tại các nƣớc ASEAN có 2 subtype chính là A (E) và B, không có
HIV2. Ở Việt Nam đã có một vài nghiên cứu cho thấy subtype E (CRF01AE) là chủng HIV phổ biến ở các quần thể ngƣời nhiễm, nhất là khu vực miền
Bắc (81-100%), syptype B và các tái tổ hợp A/B và A/G bắt đầu xuất hiện với
tỷ lệ thấp.


6

Hình 1.2. Phân bố subtype HIV trên thế giới [12]
1.1.2. Sinh bệnh học

Hình 1.3. Sơ đồ chu kỳ nhân lên của HIV [3]


7
HIV đƣợc phát hiện trong mọi mô và dịch cơ thể của ngƣời bị nhiễm,
song nó tập trung nhiều nhất trong máu, dịch tiết của cơ quan sinh dục (tinh
dịch, dịch âm đạo), sữa mẹ nên có 3 đƣờng lây chính là đƣờng máu, qua
đƣờng tình dục và lây truyền từ mẹ sang con [4], [7], [9].
Sau khi xâm nhập vào cơ thể bị nhiễm khoảng 72 giờ, HIV sẽ xâm
nhập và nhân lên trong các tế bào đích [3]. HIV gây nhiễm tế bào vật chủ qua
các bƣớc:
- Gắn lên bề mặt tế bào cảm thụ, sau đó là quá trình cắm neo và hòa
màng (nhờ các phân tử glycoprotein gp 120 trên bề mặt HIV và các thụ

khác.

Vòng đời của HIV ngắn, chỉ khoảng 1,5 ngày từ khi vi rút xâm nhập
vào tế bào vật chủ đến khi nảy chồi tạo ra vi rút mới, có khoảng 108 đến 109
hạt vi rút đƣợc tạo ra và phá hủy mỗi ngày. HIV thiếu các enzyme sửa lỗi
trong quá trình sao mã ngƣợc nên rất dễ xẩy ra lỗi. Khả năng nhân bản nhanh
và tần số cao dẫn đến xuất hiện các lỗi do sao chép ngƣợc của HIV tạo ra
nhiều đột biến, dẫn đến tăng cơ hội xuất hiện chủng kháng thuốc và trốn tránh
miễn dịch [7], [8].
1.1.3. Các giai đoạn lâm sàng và miễn dịch
Nhiễm HIV ở ngƣời lớn đƣợc phân thành 4 giai đoạn lâm sàng, tùy
thuộc vào các triệu chứng bệnh liên quan đến HIV [6], [15].
Bảng 1.1: Phân giai đoạn Lâm sàng HIV/AIDS ở ngƣời lớn
Giai đoạn lâm sàng 1: - Không có triệu chứng
Không triệu chứng

- Hạch to toàn thân dai dẳng

Giai đoạn lâm sàng 2: - Sút cân mức độ vừa không rõ nguyên nhân (

- Nhiễm Herpes simplex mạn tính (ở môi miệng,
cơ quan sinh dục, quanh hậu môn, kéo dài hơn 1
tháng, hoặc bất cứ đâu trong nội tạng).
- Nhiễm Candida thực quản (hoặc nhiễm candida


10
ở khí quản, phế quản hoặc phổi).
- Lao ngoài phổi.
- Sarcoma Kaposi.
- Bệnh do Cytomegalovirus (CMV) ở võng mạc
hoặc ở các cơ quan khác.
- Bệnh do Toxoplasma ở hệ thần kinh trung ƣơng.
- Bệnh não do HIV.
- Bệnh do Cryptococcus ngoài phổi bao gồm viêm
màng não.
- Bệnh do Mycobacteria avium complex (MAC)
lan toả.
- Bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (Progessive
multifocal leukoencephalopathy -PML).
- Tiêu chảy mạn tính do Cryptosporidia.
- Tiêu chảy mạn tính do Isospora
- Bệnh do nấm lan toả (bệnh nấm Penicillium,
bệnh nấm Histoplasma ngoài phổi,).
- Nhiễm trùng huyết tái diễn (bao gồm nhiễm
Sallmonella không phải thƣơng hàn).
- U lympho ở não hoặc u lympho non-Hodgkin tế
bào B.
- Ung thƣ cổ tử cung xâm nhập (ung thƣ biểu mô).
- Bệnh do Leishmania lan toả không điển hình.


1.1.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm HIV tiến triển (bao gồm AIDS):
Theo Quyết định số 4139/QĐ-BYT về việc sửa đổi bổ xung một số nội
dung trong “Hƣớng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS”, tiêu chuẩn chẩn
đoán nhiễm HIV tiến triển là:
- Có dấu hiệu bệnh lý thuộc giai đoạn lâm sàng 3 hoặc 4 (chẩn đoán
lâm sàng hoặc xác định) và/hoặc.
- Số lƣợng CD4 < 350 tế bào/mm3.
AIDS đƣợc xác định khi ngƣời nhiễm HIV có bất k bệnh lý nào thuộc
giai đoạn 4 (chẩn đoán lâm sàng hoặc xác định), hoặc số lƣợng CD4 giảm
xuống < 200 tế bào /mm3.


12

1.2. ĐIỀU TRỊ HIV
1.2.1. Các nhóm thuốc và cơ chế tác dụng

1. Giai đoạn gắn và hòa
màng
vi rút mới đƣợc
hình thành

2. Giai đoạn lây
nhiễm

6. Giai đoạn
thoát màng nẩy
chồi


Tên gốc
Efavirenz, Emtricitabine và
Tenofovir disoproxil fumarate
Emtricitabine, Rilpivirine, và
Tenofovir disoproxil fumarate
Elvitegravir, Cobicistat,
Emtricitabine, Tenofovir
disoproxil fumarate

Hãng sản xuất
Bristol-Myers Squibb
và Gilead Sciences
Gilead Sciences
Gilead Sciences

Thuốc ức chế enzyme sao chép ngƣợc nucleoside (NRTI)
Tên thƣơng mại
Combivir
Emtriva
Epivir
Epzicom

Tên gốc
Lamivudine và Zidovudine
Emtricitabine, FTC

Hãng sản xuất
GlaxoSmithKline
Gilead Sciences


Tenofovir disoproxil fumarate và
Emtricitabine

Gilead Sciences,
Inc

ddI EC

Bristol Myers
Squibb-

Videx

Didanosine, Dideoxyinosine, ddI

Bristol Myers
Squibb-

Viread

Tenofovir disoproxil fumarate, TDF

Videx EC

Zerit
Ziagen

Stavudine, D4T
ABC sulfate, ABC



Sustiva

Efavirenz, EFV

Bristol Myers Squibb-

Viramune

Nevirapine, NVP

Boehringer Ingelheim

XR Viramune

Nevirapine, NVP

Boehringer Ingelheim

Thuốc ức chế enzyme protease (PI)
Tên thƣơng mại
Agenerase

Tên gốc
Amprenavir, APV (không còn
bán trên thị trƣờng)

Hãng sản xuất
GlaxoSmithKline



Norvir

Ritonavir, RTV

Abbott Laboratories

Prezista

Darunavir

Tibotec, Inc

Reyataz

Atazanavir sulfate, ATV

Bristol-Myers Squibb

Viracept

Nelfinavir mesylate, NFV

Agouron Dƣợc phẩm


15
Thuốc ức chế hòa màng(FIs)
Tên thƣơng mại
Fuzeon

Merck & Co, Inc

Tivicay

Dolutegravir

GlaxoSmithKline

1.2.1.1. Cơ chế tác dụng của các nhóm thuốc ARV
- Nhóm NRTIs (gồm NsRTIs và NtRTIs):
Đây là nhóm thuốc đầu tiên điều trị HIV/AIDS đƣợc nghiên cứu và sử
dụng. Tuy hiệu lực chống lại HIV kém hơn nhóm NNRTIs và PIs nhƣng các
thuốc NRTIs vẫn giữ vai trò chính trong điều trị HIV và là một phần trong các
phác đồ điều trị. Các thuốc nhóm này tác động trên cả HIV-1 và HIV-2 [18],
[19], [20].
Các thuốc NRTIs làm gián đoạn chu k nhân lên của HIV bằng cách ức
chế cạnh tranh với enzyme sao chép ngƣợc của vi rút và chấm dứt chuỗi ADN
[21]. NRTIs có cấu trúc tƣơng tự nhƣ các nucleoside (hoặc nucleotid) cơ bản
của ADN, nên chúng thay thế các phân tử này trong chuỗi ADN tiền vi rút,
kết quả là chấm dứt sự hình thành của chuỗi ADN tiền vi rút [22].


16
Tenofovir, Lamivudin và Emtricitabine cũng có tác dụng chống lại
HBV, do đó hay đƣợc chọn để điều trị cho bệnh nhân đồng nhiễm HIV và
HBV [18].
- Nhóm NNRTIs:
NNRTIs đƣợc giới thiệu vào năm 1996, với thuốc đầu tiên là Nevirapine.
Các thuốc NNRTIs có hoạt tính mạnh chống lại HIV-1 và là một phần của
phác đồ ƣu tiên ban đầu. Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm đã cho thấy

(2)

Gắn kết ADN tiền vi rút và ADN tế bào vật chủ.

Cả hai thuốc Raltegravir và Elvitegravir ức chế cạnh tranh quá trình
gắn kết bằng liên kết ion kim loại tại vị trí hoạt động của enzyme [27].
- Nhóm ức chế hòa màng (FIs):
Nhóm FIs là nhóm thuốc kháng vi rút đầu tiên tác động vào chu k
nhân lên của vi rút bên ngoài tế bào vật chủ. Enfuvirtide (Fuzeon) là sản phẩm
duy nhất trên thị trƣờng của nhóm FIs và đã đƣợc FDA chấp thuận cho sử
dụng vào năm 2003 [28].
Thuốc FIs hoạt động bên ngoài tế bào để ngăn chặn sự hợp nhất của
HIV với các tế bào CD4 hoặc các tế bào cảm thụ khác. Enfuvirtide ngăn chặn
bƣớc thứ 2 trong quá trình hòa màng bằng cách liên kết với vùng HR1 của
gp41, làm cho HR1 và HR2 gấp không đúng cách, do đó ngăn cản sự thay đổi
hình dạng của gp41, cần thiết để hoàn thành bƣớc cuối cùng trong quá trình
hòa màng [29], [30].
- Nhóm thuốc ức chế đồng thụ thể (CRAs):
Tháng 8 năm 2007, Maraviroc (Selzentry) đƣợc chấp thuận lƣu hành
bởi FDA. Trong quá trình HIV gắn vào tế bào CD4, bắt đầu bằng sự gắn kết
phân tử protein gp120 của HIV với thụ thể CD4. Sự gắn kết này gây ra sự
thay đổi cấu trúc để bộc lộ ra vòng V3 của gp120. Vòng V3 này sau đó sẽ gắn
kết với đồng thụ thể (CCR5 hoặc CXCR4), cho phép gp41 chèn chính nó vào
tế bào vật chủ và dẫn đến sự hợp nhất của lớp vỏ vi rút và màng tế bào.


18
Maraviroc là một phân tử nhỏ, liên kết có chọn lọc và thuận nghịch với
đồng thụ thể CCR5, ngăn chặn sự tƣơng tác với V3 và ức chế sự hợp nhất của
lớp vỏ vi rút và màng tế bào. Maraviroc chỉ có hoạt tính chống lại CCR5 của

tính có khoảng 34 triệu ngƣời nhiễm HIV trên toàn thế giới. Số ngƣời nhiễm
HIV trên toàn thế giới tiếp tục gia tăng do số ngƣời sống sót nhờ tác dụng của
điều trị và số ngƣời nhiễm mới vẫn tiếp tục gia tăng.
Theo báo cáo của UNAIDS, trong năm 2011, trên toàn thế giới có 1,7
triệu ngƣời chết do các bệnh có liên quan đến AIDS (1,5 triệu – 1,9 triệu), giảm
24% so với cùng k năm 2005 (có 2,3 triệu ngƣời chết do AIDS năm 2005). Khu
vực có số ngƣời chết do AIDS nhiều nhất vẫn là châu Phi khi số ngƣời chết do
AIDS thuộc khu vực này chiếm tới 70% số ngƣời chết trên toàn thế giới.
Liệu pháp điều trị kháng HIV bằng các thuốc kháng retrovirus hoạt lực
cao (HAART) đã đạt đƣợc nhiều thành quả to lớn. Kể từ năm 2005, HAART
đã cứu sống khoảng 14 triệu ngƣời ở các nƣớc có nguồn lực trung bình và
kém, trong đó có 9 triệu ngƣời ở khu vực cận Sahara châu Phi.
1.2.4.2. Tình hình dịch HIV/AIDS tại Việt Nam
Theo báo cáo 4 tháng đầu năm của Bộ Y tế gửi Chính phủ [32], tính từ
ca nhiễm HIV đầu tiên đƣợc phát hiện năm 1990 tại TP Hồ Chí Minh cho đến
hết 31/3/2014, toàn quốc hiện có 218.204 trƣờng hợp đƣợc báo cáo hiện
nhiễm HIV (trong đó số bệnh nhân chuyển sang giai đoạn AIDS là
67.259) và đã có 69.287 trƣờng hợp tử vong do HIV/AIDS. Tuy nhiên
theo ƣớc tính và dự báo dịch HIV/AIDS năm 2014 có khoảng 256.500


20
ngƣời hiện nhiễm HIV trong cộng đồng. Do đó ƣớc tính còn 38.300 ngƣời
nhiễm HIV trong cộng đồng chƣa biết tình trạng nhiễm HIV.
Trong 3 tháng đầu năm 2014, có 2012 trƣờng hợp mới phát hiện
nhiễm HIV đƣợc báo cáo, 928 ngƣời nhiễm HIV chuyển sang giai đoạn
AIDS; 300 ngƣời nhiễm HIV/AIDS tử vong. 10 tỉnh có số trƣờng hợp xét
nghiệm mới phát hiện dƣơng tính lớn nhất trong 3 tháng đầu năm 2014, bao
gồm TP. Hồ Chí Minh 374 trƣờng hợp, Sơn La 94 trƣờng hợp, Điện Biên 79
trƣờng hợp; Yên Bái 74 trƣờng hợp; Lai Châu 70 trƣờng hợp; Đồng Tháp

và 201 tế bào/mm3 và nhóm còn lại cũng tƣơng ứng là 248, 301, 336 và
367 tế bào/mm3. Tác giả kết luận không có sự khác biệt giữa 2 nhóm điều
trị [34].
Năm 2008, Tsertsvadze T và cộng sự trong nghiên cứu về điều trị ARV
tại Georgia trên 594 bệnh nhân đƣợc điều trị ARV cho kết quả: 22/594 trƣờng
hợp ngừng điều trị, 111 bệnh nhân tử vong, 461 đang tiếp tục điều trị ARV,
406 bệnh nhân ngƣời lớn và 21 trẻ em sử dụng phác đồ bậc 1, 31 ngƣời lớn và
2 trẻ em sử dụng phác đồ bậc 2, trong đó 7 trƣờng hợp thất bại về mặt miễn
dịch, 1 thất bại về lâm sàng và 47 trƣờng hợp thất bại về vi rút học [35].
1.3.2. Các nghiên cứu tại Việt Nam
Năm 2005, Nguyễn Đức Hiền và cộng sự nghiên cứu đề tài “Đánh giá
kết quả điều trị bằng thuốc ức chế vi rút (ARV) trên bệnh nhân HIV/AIDS tại
Viện y học lâm sàng các bệnh nhiệt đới”, tác giả cho thấy kết quả đạt đƣợc là
đáp ứng tốt về lâm sàng và miễn dịch đối với bệnh nhân điều trị 3 thuốc [36].
Năm 2008, Nguyễn Trần Chính và cộng sự đã nghiên cứu “Hiệu quả
điều trị phác đồ ARV bậc 1 tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới thành phố Hồ Chí
Minh” trên 889 bệnh nhân. Kết quả cho thấy số bệnh nhân chủ yếu là nam
giới 77%, lây nhiễm do tiêm chích ma túy 80,4% và trong giai đoạn lâm sàng
3 hoặc 4 là 51%. Điều tra cơ bản CD4 trung bình trƣớc điều trị là 143 tế


22
bào/mm3, sau một năm CD4 trung bình là 241 tb/mm3. Tác giả cho thấy đáp
ứng điều trị ARV là tốt bằng phác đồ bậc 1, một tỷ lệ nhỏ phải chuyển đổi
phác đồ do tác dụng không mong muốn của ARV hay tƣơng tác thuốc với ma
túy hoặc bệnh nhân tham gia điều trị ở giai đoạn muộn, khi CD4 < 100 hoặc
trong giai đoạn lâm sàng WHO 3 hoặc 4 [37].
Năm 2010, Nguyễn Văn Kính và cộng sự đã tiến hành “Đánh giá thực
trạng sử dụng thuốc kháng vi rút (ARV) tại Việt Nam” trên 1072 Bệnh nhân
đƣợc điều trị ARV. Kết quả cho thấy: tỷ lệ bệnh nhân duy trì ARV phác đồ

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu


24
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
- Bệnh nhân bỏ trị hoặc mất dấu khi điều trị không đủ 6 tháng ARV.
- Bệnh nhân không có đủ các xét nghiệm.
- Bệnh nhân không tuân thủ điều trị
2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang
2.3.2. Cỡ mẫu
- Phƣơng pháp chọn mẫu thuận tiện.
- Cỡ mẫu: tất cả bệnh nhân đạt tiêu chuẩn đều đƣợc chọn vào nghiên cứu.
Phƣơng pháp thu thập số liệu nghiên cứu:
Lựa chọn hồ sơ bệnh án của tất cả các bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn
nghiên cứu tại Phòng khám ngoại trú HIV/AIDS- Bệnh viện 09, sau đó thu
thập các dữ liệu nghiên cứu dựa trên những bệnh án đó theo mẫu bệnh án
nghiên cứu (phụ lục 1).
Thu thập thông tin trực tiếp từ bệnh nhân tham gia nghiên cứu.
2.3.2.1. Các chỉ số nghiên cứu
M t số đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu:
 Tuổi
 Giới
 Nghề nghiệp
 Trình độ học vấn
 Đƣờng lây nhiễm HIV
 Tình trạng đồng nhiễm viêm gan B, C