i

.
, tháng 10 năm 2014

Ngô Thị Hiếu


ii

LỜI CẢM ƠN
Luận văn này được hoàn thành bằng sự nỗ lực của tôi cùng với sự giúp
đỡ của nhiều cá nhân và tập thể. Nhân dịp hoàn thành luận văn thạc sĩ, với
lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được trân trọng cảm ơn tới:
Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Nội
trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện thuận lợi
cho tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Trường Cao đẳng Y tế Thái
Nguyên
đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên
cứu.
Ban Giám đốc bệnh viện, phòng KHTH, Khoa Nội tim mạch,
Khoa Sinh hóa bệnh viện A Thái Nguyên đã tạo điều kiện thuận lợi
cho tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Nguyễn Tiến Dũng, Phó hiệu trưởng
trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, người thầy đã tận tình hướng
dẫn và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình nghiên cứu
và hoàn thành luận văn.
Xin trân trọng cảm ơn PGS.TS. Trịnh Xuân Tráng, Phó hiệu trưởng
trường Đại học Y Dược Thái Nguyên người đã luôn khích lệ, động
viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận văn này.

ARN

: Acid Ribonucleic

BMI

: Chỉ số khối cơ thể (Body mass index)

COMMIT : Community Intervention Trial
CRP

( C – Reactive Protein )

ĐMV

: Động mạch vành

ĐTĐ

: Đái tháo đường

HAĐM

: Huyết áp động mạch

HATT

: Huyết áp tâm thu

HATTr


RLCH

: Rối loạn chuyển hóa

THA

: Tăng huyết áp

VXĐM

: Vữa xơ động mạch


4

MỤC LỤC
Trang
LỜI CAM ĐOAN..................................................................................

i

LỜI CẢM ƠN.......................................................................................

ii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT....................................................

iii


1.1.3. Xác định và đánh giá một bệnh nhân tăng huyết áp.................... 7
1.1.4. Các thăm dò cận lâm sàng........................................................... 8
1.1.5. Các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp.. 8
1.1.6. Tổn thương cơ quan đích có thể gặp trong tăng huyết áp...........

9

1.2. Homocysteine................................................................................. 10
1.2.1. Sự tạo thành và chuyển hóa Homocysteine................................. 12
1.2.2. Tác động gây hại của Homocysteine........................................... 15
1.2.3. Những nguyên nhân làm tăng Homocysteine huyết thanh.......... 17
1.3. Mối liên quan giữa Homocysteine và tăng huyết áp......................

18

1.4. Một số nghiên cứu trong nước và nước ngoài liên quan đến
Homocysteine........................................................................................ 20
1.4.1. Nghiên cứu trong nước................................................................ 20
1.4.2. Nghiên cứu nước ngoài................................................................ 21


5

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU....

24

2.1. Đối tượng nghiên cứu..................................................................... 24
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu.................................................. 24
2.3. Phương pháp nghiên cứu................................................................ 25

Hình 1.1. Sơ đồ vai trò của hệ
RAA..................................................................6
Hình 1.2. Biến chứng do THA..........................................................................9
Hình1.3. Sơ đồ chuyển hóa Homocysteine....................................................14


vii

DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 3.1.
Bảng 3.2.
Bảng 3.3.

Đặc điểm về nhóm tuổi của bệnh nhân tăng huyết
35
áp................
Một số triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân tăng huyết áp.... 36
tăng
huyết áp.................................................................................. 37

Bảng 3.4.

Chỉ số lipid máu, glucose máu theo mức độ tăng huyết áp ... 37

Bảng 3.5.

Kết quả xét nghiệm urê, creatinin huyết thanh theo các mức
độ
tăng huyết áp..........................................................................

Bảng 3.11. Nồng độ trung bình Hcy với thói quen ít vận động thể
lực,
uống rượu bia nhiều, có hút thuốc ở bệnh nhân tăng huyết áp 42
..
Bảng 3.12. Nồng độ trung bình Hcy ở người thừa cân và không thừa cân 43
Bảng 3.13. Nồng độ Hcy huyết thanh ở bệnh nhân tăng huyết áp tuân
thủ điều
43
trị..........................................................................
Bảng 3.14.
...
thời gian mắc bệnh................................................................. 44
Bảng 3.15. Nồng độ Hcy huyết thanh ở bệnh nhân tăng huyết áp có rối
loạn lipid máu và không rối loạn lipid máu............................ 44


8

Bảng 3.16. Nồng độ Hcy huyết thanh ở bệnh nhân tăng huyết áp có
tăng glucose máu và không tăng glucose máu....................... 45
Bảng 3.17. Nồng độ Hcy huyết thanh ở bệnh nhân tăng huyết áp không
có biến chứng thận và có biến chứng thận ………………...

45

Bảng 3.18. Liên quan giữa Hcy huyết thanh và các thói quen vận động,
uống rượu bia, hút thuốc ở bệnh nhân tăng huyết áp............. 49
Bảng 3.19. Mối liên quan giữa mức độ Hcy với tình trạng thừa cân
và không thừa cân ở bệnh nhân tăng huyết
Bảng 3.20. Mối


Tương quan giữa HATT và nồng độ Hcy huyết thanh…............. 46

Biểu đồ 3.6.

Tương quan giữa HATTr và nồng độ Hcy huyết thanh…...........

Biểu đồ 3.7.

Tương quan giữa huyết áp trung bình và nồng độ Hcy huyết

39

47

thanh…………………………………………………….............. 48
Biểu đồ 3.8.

Tương quan giữa Hcy và Triglycerid…………………............... 51

Biểu đồ 3.9.

Tương quan giữa Hcy và Cholesterol toàn phần……….............. 52

Biểu đồ 3.10. Tương quan giữa Hcy và HDL - C……………………..............

53

Biểu đồ 3.11. Tương quan giữa Hcy và LDL – C……………………..............


bệnh tăng huyết áp không những ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của
bản thân người mắc bệnh, mà còn là gánh nặng cho gia đình và xã hội.
Việc phát hiện sớm, điều trị kịp thời tránh các biến chứng của tăng huyết áp là
một vấn đề quan trọng trong công tác chăm sóc sức khỏe cho người bệnh.
Trong những năm gần đây nhiều tác giả trong nước và nước ngoài đã
chú ý đến một yếu tố độc lập làm gia tăng thêm các nguy cơ mắc bệnh tim


2

mạch, đó là Homocysteine... Homocysteine (Hcy) là một acid amin có chứa
nhóm sulfur, được tạo thành trong quá trình chuyển hoá methionine và được
đào thải ra ngoài qua nước tiểu. Nguyên nhân có thể do di truyền hay mắc
phải tác động lên qua trình chuyển hoá hoặc đào thải Homocyteine làm tăng
Homocysteine trong máu. Nhiều nghiên cứu lâm sàng và dịch tễ học của các
tác giả nước ngoài đã cho thấy mối liên quan giữa Homocysteine máu và áp
lực máu đặc biệt huyết áp tâm thu. Cơ chế được giải thích là do mối tương
quan giữa Homocysteine máu và áp lực máu bao gồm Homocysteine máu gây
ra hẹp các động mạch nhỏ, rối loạn chức năng thận, gia tăng sự hấp thụ natri
và xơ cứng động mạch [25]. Tăng Homocysteine máu là yếu tố nguy cơ quan
trọng gây bệnh do tổn thương cầu thận làm tăng huyết áp, độc lập với áp lực
máu [21]. Vì vậy sử dụng xét nghiệm Homocysteine huyết tương có thể giúp
ích cho các nhà tim mạch trong việc phát hiện sớm và tiên lượng bệnh tăng
huyết áp.
Homocysteine và xét nghiệm Homocysteine huyết tương là những vấn
đề mới chưa có nhiều nghiên cứu ở Việt Nam đặc biệt là trong bệnh tăng huyết
áp. Nhằm góp phần giải quyết những vấn đề cấp thiết nêu trên và để tìm hiểu
sự thay đổi Homocysteine huyết tương cũng như giá trị của xét nghiệm này
trong theo dõi bệnh tăng huyết áp, chúng tôi thực hiện nghiên cứu " Nồng độ
Homocysteine huyết tương ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát điều trị tại

* Biến đổi về thần kinh
Ở thời kỳ đầu ảnh hưởng của hệ giao cảm biểu hiện ở sự tăng tần số tim
và sự tăng lưu lượng tim. Sự hoạt động của hệ thần kinh giao cảm còn biểu
hiện ở lượng Catecholamine trong huyết tương và dịch não tủy như
adrenaline, noradrenaline, tuy vậy nồng độ các chất này cũng rất thay đổi
trong bệnh THA.
Hệ thần kinh tự động giao cảm được điều khiển bới hệ thần kinh trung
ương hành não - tủy sống và cả hai hệ này liên hệ nhau qua trung gian các thụ
cảm áp lực.
Trong THA các thụ cảm áp lực được điều chỉnh đến mức cao nhất và
với ngưỡng nhạy cảm cao nhất.


5

* Biến đổi về dịch thể
Hệ Renin-Angiotensine- Aldosteron (RAA): Hiện nay đã được chứng
minh có vai trò quan trọng do ngoài tác dụng ngoại vi còn có tác dụng trung
uơng ở não gây THA qua các thụ thể angiotensine II (UNGER-1981, M.
PINT, 1982). Có tác giả chia THA nguyên phát dựa vào nồng độ renine cao,
thấp trong huyết tương, có sự tỷ lệ nghịch giữa nồng độ renine-angiotensine II
trong huyết tương và tuổi.
Renin có vai trò như một enzym biến angiotensinogene (có 14 acid
amin) thành angiotensine I (có 10 acid amin). Dưới tác dụng của enzym
chuyển, angiotensine I được biến đổi thành angiotensine II (có 8 acid amin),
chính angiotensine II tác động lên cơ trơn thành mạch gây co mạch, tăng
huyết áp, nó cũng tác động lên vỏ thượng thận làm tiết aldosterone gây giữ
nước và muối.
Sự phóng thích renin được điều khiển qua ba yếu tố:
- Áp lực tưới máu thận

* Xác định là THA
Nếu khi đo ngay lần đầu HA > 160/100 mmHg thì có thể xác định là bị
THA, nếu không thì nên thăm khám lại để khẳng định (Bảng 1.1).
Bảng 1.1. Thái độ đối với bệnh nhân THA khi đo lần đầu (theo JNC VI)
HA tối đa

HA tối thiểu

Thái độ

< 130

< 85

Kiểm tra lại trong 2 năm

130-139

85-89

Kiểm tra lại trong 1 năm

140-159

90-99

Khẳng định lại trong vòng 2 tháng

160-179


- Thăm khám thực thể
+ Đo huyết áp. Trong một số trường hợp nghi ngờ cần đo huyết áp các
tư thế và đo huyết áp tứ chi.
+ Thăm khám toàn trạng chung, chú ý chiều cao cân nặng.
+ Thăm khám đáy mắt.
+ Thăm khám hệ tim mạch, chú ý các tiếng thổi ở tim, nhịp tim, các
dấu hiệu suy tim, tiếng thổi ở các mạch máu lớn...
+ Thăm khám bụng chú ý tiếng thổi ở động mạch chủ hay động mạch
thận, thận to hay không, các khối bất thường ở bụng... [3],[5].
1.1.4. Các thăm dò cận lâm sàng
- Các thăm dò thường quy trong THA là:
+ Phân tích nước tiểu.
+ Công thức máu.
+ Sinh hoá máu (điện giải đồ, glucose khi đói, cholesterol toàn phần và
HDL - cholesterol).
+ Điện tâm đồ 12 chuyển đạo.
- Các thăm dò hỗ trợ. Trong một số trường hợp nếu cần thì có thể thăm dò
thêm:
+ Creatinin máu, acid uric, LDL- C, Triglycerid trong máu.
+ Nồng độ renin, catecholamin... máu trong một số trường hợp hãn hữu để
tìm nguyên nhân.
+ Protein niệu 24 giờ.
+ Siêu âm tim để đánh giá khối lượng cơ thất trái và chức năng thất trái
hoặc có kèm theo bệnh hay các biến chứng tim mạch khác [5].


9

1.1.5. Các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch ở bệnh nhân THA
- Hút thuốc lá.


- Thận:
+ Vữa xơ động mạch thận sớm và nhanh.
+ Xơ thận gây suy thận dần dần.
+ Hoại tử dạng tơ huyết tiểu động mạch thận gây THA ác tính.
+ Mức độ cuối thiếu máu cục bộ nặng ở thận sẽ dẫn đến nồng độ renine
và angiotensine II trong máu tăng gây cường aldosterone thứ phát [3],[11].
- Mạch máu: THA là yếu tố gây xơ vữa động mạch [11], phồng động
mạch chủ.
- Mắt: Soi đáy mắt có thể thấy tổn thương đáy mắt. Theo KeithWagener Barker có 4 mức độ tổn thương đáy mắt [60], [62]:
+ Mức độ I: Tiểu động mạch cứng và bóng
+ Mức độ II: Tiểu động mạch hẹp có dấu hiệu bắt chéo tĩnh mạch (dấu
hiệu Salus Gunn)
+ Mức độ III: Xuất huyết và xuất tiết võng mạc nhưng chưa có phù gai
thị
+ Mức độ IV: Phù lan toả gai thị
1.2. Homocysteine
Homocysteine là một acid amin có chứa nhóm sulfur, được tạo thành
trong quá trình chuyển hóa methionine (một acid amin cần thiết của cơ thể)
thành Cysteine trong chu trình methyl. Trong huyết tương Homocysteine toàn
phần (Hcy) tồn tại dưới các dạng [25],[51]:
Homocysteine tự do: chiếm khoảng 1%.

HOOC ─CH ─CH2 ─CH2 ─SH
│
NH2


Homocysteine kết hợp:
Homocysteine-Homocysteine: chiếm 5 - 10%.

11 mol/L và ở nữ là 9µmol/L). Trong suốt cuộc đời, Hcy tăng trung bình
khoảng 3 - 5 mol/L. Ở phụ nữ, trong thời kỳ mang thai nồng độ Hcy giảm
xuống còn một nửa và trở lại bình thường trong vòng 2 - 4 ngày sau khi sinh
[13],[57]. Ở người già, do giảm chuyển hóa, giảm bài tiết, chế dộ dinh dưỡng
thiếu hụt folate, vitamin B12, B6, chức năng thận bị suy giảm cũng như các
thay đổi sinh lý liên quan tới tuổi sẽ dẫn tới làm tăng cao Hcy. Ở phụ nữ sau
mãn kinh, sự giảm oestrogen cũng góp phần tăng cao Hcy trong máu
[21],[68].
1.2.1. Sự tạo thành và chuyển hóa homocysteine (Hcy)
1.2.1.1. Sự tạo thành homocysteine [25],[40].
Hcy được tạo thành từ methionine (Met) bằng cách loại bỏ nhóm methyl
của methionine. Quá trình đó xảy ra như sau:
Hoạt hóa nhóm methyl của Met để tạo S-adenosylmethionine (SAM) dưới
tác dụng của ATP và methionine adenosyl transferase (MAT):
MAT

ATP + Met →S ─Adenosyl methionine
SAM là chất cung cấp nhóm methyl sinh học quan trọng cho nhiều quá
trình methyl hóa như methyl hóa phospholipid, protein, catecholamin. Sản
phẩm của các quá trình methyl hóa đó là S-adenosylhomocysteine (SAH):
SAM + RH →SAH + R ─CH3
SAH bị thủy phân tạo thành Hcy. Đây là một phản ứng thuận nghịch:
SAH + H2O

Adenosin + Hcy


1.2.1.2. Sự chuyển hoá Hcy
Hcy được chuyển hóa qua hai con đường chính: vận chuyển nhóm sulfur
và methyl hóa. Bình thường, khoảng 50% Hcy được chuyển hóa theo con


được

tạo

thành

dưới

tác

dụng

xúc

tác

của

Methyltetrahydrofolate reductase (MTHFR). Enzym này có ảnh hưởng gián
tiếp, mạnh mẽ lên quá trình tái gắn methyl của Hcy. Khi nồng độ SAM cao,
Hcy sẽ được chuyển hóa trực tiếp


theo con đường tạo cystathionine và cysteine bởi hai phản ứng phụ
thuộc
VitaminB6. Những nghiên cứu trên chuột cho thấy SAM vừa là chất ức
chế
MTHFR vừa là chất kích thích CBS [65].
S¬ ®å chuyÓn ho¸ cña Hcy


Hcy - Thiolactone

Cystathionine
Cystathionase
α- Ketobutyrate + NH4

Cysteine

Glutathione

CBS:

Cystathionine -synthetase

MS:

Methionine synthetase

MTHFR:

5,10-Methylene tetrahydrofolatat reductase

BHMT:

betain homocysteine methyltransferase

Hình 1.3. Sơ đồ chuyển hóa Homocysteine [17]



Nhiều công trình nghiên cứu invivo đã cho thấy có sự bất thường của tế
bào nội mô, phá hủy tế bào sau khi tiêm Hcy [45],[46]. Hcy làm tăng sinh tế
bào cơ trơn, làm xơ cứng thành mạch, gây tổn thương tế bào [17],[21]. Tế bào
nội mô và cơ trơn thành mạch liên quan chặt chẽ lẫn nhau, có tác dụng kiểm
soát trương lực của thành mạch và dòng máu chảy qua, đồng thời liên quan
đến một yếu tố giải phóng ra từ tế bào nội mô là endotherium derived relaxing
factor (EDRF). Để duy trì giãn mạch máu, cần có yếu tố EDRF và PGI2,
EDRF có thể kết hợp với nhóm sulfudryn (-SH) từ nhóm thiol của Snitrosothiol có khả năng làm giãn mạch, chống lại tác dụng ngưng kết của tiểu
cầu. Quá trình gây độc tế bào do Hcy phụ thuộc vào nồng độ cao cũng như
thời gian tồn tại của Hcy trong máu, gây ra sự suy giảm chức năng của tế bào
nội mô và tế bào cơ trơn. Hcy làm thay đổi chuyển hoá acid arachidonic ở tiểu
cầu dẫn đến tăng sản xuất thromboxanA2 [55]. Ở chuột có tăng nồng độ Hcy
làm tăng tính kết dính tiểu cầu do pyridoxin gây ra, thúc đẩy sự kết hợp các
tiểu cầu, tăng quá trình đại thực bào [45],[46].
1.2.2.2. Tạo gốc tự do
Hcy trong huyết tương có dạng tự do nhưng thường tự oxy hoá thành
dạng hỗn hợp disulfide và Hcy - thiolactone. Từ phản ứng hoá học đó, Hcy có
thể tạo ra gốc tự do theo phương trình sau:
Fe2+ + H2O2
→Fe3+ +

.

OH + OH-

2R ─SH + O2 →R ─S ─S ─R + H2O2
Nhóm (SH) của Hcy có thể phản ứng với ion sắt và đồng trong hệ
thống oxy hóa khử tạo ra hydrogen peroxide (H2O2), gốc hydroxyl và gốc
homocysteinyl. Các gốc tự do này gây ra tình trạng bệnh lý qua các cơ chế:
gây độc trực tiếp tế bào, oxi hóa lipid hoặc phản ứng với oxyt nito (NO) [13].