BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÊ ĐÌNH TUÂN

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1
VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN
ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CHẨN ĐOÁN LẦN ĐẦU

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÊ ĐÌNH TUÂN

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1
VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN
ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 CHẨN ĐOÁN LẦN ĐẦU

Chuyên ngành: Nội tiết
Mã số: 62 72 01 45

Ương. Đảng ủy, Ban Giám hiệu và Bộ môn Nội trường Đại học Y Dược Thái Bình đã
tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và
hoàn thành luận án!
Bằng tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn em xin gửi tới PGS. TS. Nguyễn Thị
Phi Nga, PGS. TS Trần Thị Thanh Hóa - những Cô giáo đã tận tình dạy dỗ, dìu dắt,
trực tiếp hướng dẫn và chỉ bảo cho em như một người con trong quá trình học tập,
nghiên cứu cho đến tận ngày hôm nay!
Em xin được bày tỏ lòng biết ơn tới PGS. TS. Nguyễn Oanh Oanh - Chủ nhiệm
Bộ môn Nội Tim - Thận - Khớp - Nội tiết Học viện Quân y, PGS. TS. Đoàn Văn Đệ Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Nội Tim - Thận - Khớp - Nội tiết Học viện Quân y. PGS. TS
Vũ Xuân Nghĩa - Phó Chủ nhiệm Bộ môn Sinh Lý Bệnh - Học viện Quân y, BSCK2
Nguyễn Thị Hồ Lan - Trưởng khoa Nội Chung - Bệnh viện Nội tiết Trung Ương, PGS.
TS. Nguyễn Ngọc Chức - Bộ môn Nội - trường Đại học Y Dược Thái Bình, PGS. TS.
Phạm Văn Trọng - Khoa Y tế Công Cộng - trường Đại học Y Dược Thái Bình đã đóng
góp những ý kiến quý báu, cùng chia sẻ và giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập!
Em xin được bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy, các Cô trong hội đồng chấm luận
án đã giành nhiều thời gian, công sức, tận tình chỉ bảo, giúp đỡ em trong quá trình
hoàn thiện và bảo vệ luận án!
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới bạn bè và đồng nghiệp đã luôn sát cánh bên tôi, giúp
đỡ tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu để hoàn thành luận án!
Và sau cùng với tất cả tình yêu, lòng biết ơn sâu sắc nhất con xin gửi lời cảm
ơn tới Ông, Bà, người Mẹ kính yêu, Anh linh của Cha cùng những người thân trong gia
đình đã luôn là chỗ dựa tinh thần và tạo động lực lớn để con vượt qua tất cả những khó
khăn và thử thách, để con được trưởng thành như ngày hôm nay!.
Hà Nội, Ngày 20 tháng 05 năm 2018
Lê Đình Tuân


MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa

1.1.3. Các biện pháp kiểm soát glucose máu ở người bệnh đái tháo
1.2.

đường týp 2

11

GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1

15

1.2.1. Cấu trúc phân tử và nguồn gốc

15

1.2.2. Động học và nồng độ

16

1.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng bài tiết glucagon - like peptide - 1

17

1.2.4. Tác dụng sinh học của glucagon - like peptide - 1

18

1.3.

VAI TRÒ CỦA GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 VỚI ĐÁI

39

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu

39

2.1.2. Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu

40

2.1.

2.2.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

41

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

41

2.2.2. Nội dung và các biến số sử dụng trong nghiên cứu

43

2.3.

PHƯƠNG TIỆN, KỸ THUẬT VÀ CÁC TIÊU CHUẨN SỬ
DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU

2.5.

ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

63

SƠ ĐỒ THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

64

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1.

ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

65
65

3.1.1. Đặc điểm chung của các nhóm đối tượng nghiên cứu

65

3.1.2. Đặc điểm chung của nhóm người bệnh nghiên cứu

71

3.2.

NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 VÀ MỐI LIÊN
QUAN VỚI LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM, BIẾN CHỨNG


90

3.3.1. Sự thay đổi của một số chỉ số xét nghiệm sinh hóa và HOMA2

90

3.3.2. Sự thay đổi nồng độ glucagon - like peptid - 1 sau điều trị

92

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN

96

4.1.

ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

96

4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới

96

4.1.2. Đặc điểm về BMI, tăng huyết áp, tình trạng rối loạn lipid máu và

97

hội chứng chuyển hóa

4.2.3. So sánh nồng độ glucagon-like peptid-1 ở người bệnh đái tháo
đường týp 2 chẩn đoán lần đầu với nhóm chứng bệnh
4.2.4. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với tuổi và giới

109
111

4.2.5. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với BMI, vòng
bụng và hội chứng chuyển hóa

112

4.2.6. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với nồng độ
glucose máu khi đói và HbA1c

114


Trang
4.2.7. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với lipid máu và
các chỉ số HOMA2

116

4.2.8. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với biến chứng
mạn tính của bệnh đái tháo đường týp 2
4.3.

119


KIẾN NGHỊ

136

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN
CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN

TT

Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ

Tiếng Việt
1

(+)

Dương tính

2

(-)

Âm tính


8

Nhóm NC

Nhóm nghiên cứu

9

TMCBMT

Thiếu máu cục bộ mạn tính

10

TKNV

Thần kinh ngoại vi

11

TT

Thất trái

12

TSTT

Thành sau thất trái


US Food and Drug Administration
(Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ)

18

HDL-C

Hight density lipoprotein-cholesterol
(Lipoprotein-cholesterol trọng lượng phân tử cao)

19

HOMA

Homeostatis Model Assessment
(Mô hình đánh giá kháng insulin, độ nhạy insulin và
chức năng tế bào beta)


TT

Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ

20

HOMA-B



Intercellular adhesion molecule - 1
(Phân tử kết dính nội bào - 1)

26

AACE/ACE

American

Association

of

Clinical

Endocrinologists/American College Endocrinology
(Hiệp hội các Chuyên gia Nội tiết Lâm sàng
Mỹ/Ngành Nội tiết học tại các trường Đại học Mỹ)
27

ACAT-1

Acetyl-coenzyme A Cholesterol Acyltransferase

28

ADA

American Diabestes Association

DPP-4

Dipeptidyl peptidase - 4

34

GLP-1

Glucagon - like peptide - 1

35

GLP-1R

Glucagon - like peptide - 1 receptor

36

GIP

Glucose - dependent insulinotroic polypeptide

37

GLUT

Glucose transporter
(Yếu tố vận chuyển glucose)

38


42

ROS

Reactive Oxigen Species
(Các phân tử oxy hoạt hóa)

43

iSGLT2

Sodium - Glucose co Transpoter 2 inhibitor
(Thuốc ức chế đồng vận chuyển Natri - Glucose)

44

OR

Odds Ratio (Tỷ suất chênh)

45

UKPDS

United Kingdom Prospective Diabetes Study
(Nghiên cứu dự báo Đái tháo đường của Anh)

46



1.3

Tóm tắt hiệu quả của sitagliptin trong điều trị đái tháo

35

đường týp 2
2.1

Bảng đánh giá BMI theo tiêu chuẩn phân loại của hiệp

47

hội đái tháo đường châu Á - Thái Bình Dương 2000
2.2

Phân loại tăng huyết áp dựa vào tiêu chuẩn của Hội tăng

48

Huyết áp và Tim mạch châu Âu (2013)
2.3

Chẩn đoán rối loạn lipid máu theo hướng dẫn của Bộ Y

52

tế Việt Nam 2014
2.4

67

lipid máu
3.5

Đặc điểm các chỉ số HOMA2

68

3.6

Nồng độ trung bình của C-peptid, glucose máu, HbA1c

69

và insulin
3.7

Kết quả xét nghiệm một số chỉ số hóa sinh và huyết học

70

3.8

Đặc điểm về một số yếu tố nguy cơ liên quan tới đái tháo

71

đường týp 2 và hội chứng chuyển hóa theo IDF


74

glucagon-like peptid-1 ở các đối tượng nghiên cứu
3.13

So sánh giá trị trung bình glucagon-like peptid-1 khi đói

74

của các đối tượng nghiên cứu
3.14

So sánh giá trị trung bình GLP-1 khi đói và sau 2 giờ

75

uống 75 gam glucose của nhóm nghiên cứu và nhóm
chứng thường
3.15

Tỷ lệ sự thay đổi nồng độ GLP-1 ở nhóm nghiên cứu

75

3.16

Đặc điểm về nồng độ GLP-1 ở các nhóm tuổi các nhóm

76


Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các mức

80

glucose máu khi đói, sau ăn 2 giờ và HbA1c
3.22

Tương quan hồi quy đa biến xác định liên quan giữa
nồng độ glucose máu khi đói với insulin, HbA1c,
HOMA-IR, cân nặng và nồng độ GLP-1 máu khi đói

81


Bảng

Tên bảng

Trang

3.23

Liên quan giữa nồng độ GLP-1 với glucose máu ở cùng thời

82

điểm sau 2 giờ uống 75 gam glucose của nhóm nghiên cứu
3.24

Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các thành


giữa vữa xơ động mạch đùi với nồng độ GLP-1 máu khi
đói, cholesterol, triglycerid, CRPhs và MAU
3.29

Tương quan hồi quy đa biến logistics xác định liên quan

87

giữa nồng độ GLP-1 khi đói, BMI, chỉ số HOMA-IR và
nồng độ glucose máu khi đói với biến chứng mắt
3.30

Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với macroalbumin niệu

88

và biến chứng thận
3.31

Tương quan hồi qui logistics đa biến giữa CRPhs, nồng

89

độ GLP-1 khi đói, glucose máu khi đói, BMI và tuổi với
MAU
3.32

Tương quan hồi qui logistics đa biến giữa microalbumin


glucagon - like peptid - 1 khi đói trước và sau điều trị
3.36

So sánh giá trị trung bình glucagon - like peptid - 1 khi

92

đói của nhóm chứng thường với nhóm sau điều trị
3.37

Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của người

93

bệnh theo các mức kiểm soát HbA1c và glucose máu khi
đói sau điều trị
3.38

Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của người

94

bệnh theo các mức chỉ số HOMA2 sau điều trị
3.39

Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của người
bệnh theo các mức kiểm soát các thành phần lipid máu
sau điều trị

95


Tương quan giữa GLP-1 khi đói và glucose máu khi đói

81

của nhóm chứng thường và nhóm nghiên cứu
3.5

Tương quan giữa GLP-1 khi đói và chỉ số kháng insulin

84

(HOMA2-IR) ở nhóm nghiên cứu
3.6

Tương quan giữa GLP-1 khi đói với chỉ số độ nhạy insulin

84

(HOMA2-S) ở nhóm BN nghiên cứu
3.7

Tương quan giữa GLP-1 khi đói và bề dày thành sau thất

86

trái thời kỳ tâm trương
3.8

Tương quan giữa GLP-1 khi đói và bề dày thất phải


Sự thay đổi tỷ lệ giảm GLP-1 trước và sau điều trị ở người
bệnh có tăng chỉ số HOMA2-IR

94


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ

Tên sơ đồ

Trang

1.1

Hoạt động của GLP-1 dẫn đến sự bài tiết insulin ở

19

tế bào beta
1.2

Cơ chế ngăn chặn các biến chứng mạch máu lớn

29

của GLP-1

4.1

16

1.2

Hiệu ứng incretin ở người bệnh đái tháo đường týp 2

24

1.3

Cấu tạo phân tử Sitagliptin

33

2.1

Mô hình HOMA 2

51

2.2

Chất ức chế DPP-4 (DPP-4 inhibitor)

53

2.3

Máy ELISA và bộ kít định lượng GLP-1


năng trong kiểm soát glucose máu, đặc biệt là glucose máu sau ăn ở người
bệnh đái tháo đường týp 2. Có 2 phương pháp tiếp cận incretin với người


2

bệnh đái tháo đường týp 2 đó là: dùng đồng vận thụ thể glucagon - like
peptide - 1, tiêu biểu là thuốc Exendin - 4 thuốc được đưa vào lâm sàng sớm
nhất được sử dụng tại Mỹ (2005) và Châu Âu (2006). Phương pháp thứ 2 là
dùng ức chế men dipeptidyl peptidase - 4 - một enzyme giáng hóa glucagon like peptide - 1, tiêu biểu là thuốc Sitagliptin được áp dụng đầu tiên trên lâm
sàng vào năm 2006 ở Châu Âu, [7], [8]. Liệu pháp incretin trong điều trị
người bệnh đái tháo đường týp 2 ngày càng phát triển trên thế giới, có hiệu
quả tích cực trong kiểm soát glucose máu cũng như ngăn chặn biến chứng
mạn tính.
Ở Việt Nam, mặc dù liệu pháp incretin đã được áp dụng trên lâm sàng
từ vài năm nay, thuốc phổ biến được dùng để điều trị người bệnh đái tháo
đường týp 2 là các thuốc thuộc nhóm ức chế dipeptidyl peptidase - 4, trong đó
thuốc được sử dụng nhiều nhất là sitagliptin. Tuy nhiên, kinh nghiệm sử dụng
cũng như hiệu quả điều trị của nhóm này như thế nào còn ít nghiên cứu đề cập
tới. Ở người bệnh đái tháo đường týp 2, đặc biệt với người bệnh chẩn đoán
lần đầu, nồng độ glucagon - like peptide - 1, cũng như mối liên quan của nó
với lâm sàng, xét nghiệm, biến chứng mạn tính và ảnh hưởng của sitagliptin
tới nồng độ glucagon - like peptide - 1 như thế nào cần được khảo sát và đánh
giá để góp phần chẩn đoán, tiên lượng, theo dõi và điều trị người bệnh tốt
hơn. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát nồng độ glucagon - like
peptide - 1 và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2
chẩn đoán lần đầu” với hai mục tiêu:
1. Khảo sát nồng độ glucagon - like peptide - 1 huyết thanh và mối
liên quan với một số yếu tố (lâm sàng, xét nghiệm, chỉ số HOMA2 và biến
chứng mạn tính) ở người bệnh đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu.

tễ học về ĐTĐ năm 2012 thấy tỷ lệ ĐTĐ nói chung là 5,42%, tỷ lệ rối loạn
dung nạp glucose máu là 13,68% [2]. Như vậy, sau 9 năm tỷ lệ ĐTĐ đã tăng
lên gấp hơn 2 lần so với năm 2003.


4

1.1.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường
Năm 2015, ADA đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ khi có 1 trong các
tiêu chuẩn sau [13]:
- HbA1c ≥ 6,5%, được thực hiện ở phòng xét nghiệm đã được chuẩn
hoá theo chương trình chuẩn hoá glycohemoglobin Quốc gia.
- Glucose máu lúc đói ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l) sau khi nhịn đói ít nhất 8
giờ, làm 2 lần cách biệt, lần thứ 2 cách lần thứ 1 từ 1 - 7 ngày.
- Glucose máu bất kỳ ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l), có triệu chứng của
tăng glucose máu kinh điển hoặc tăng glucose máu cấp tính.
- Glucose máu 2 giờ sau uống 75 gam glucose ≥ 200 mg/dl (11,1
mmol/l), thử nghiệm nên được đánh giá theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế
Thế giới, sử dụng 75 gam glucose khan hòa tan vào nước.
Nếu trong trường hợp tăng glucose máu không rõ ràng các tiêu chí nên
được thử nghiệm lại để chẩn đoán.
Tại Việt Nam, hiện nay cũng đã sử sụng tiêu chuẩn HbA1c để chẩn đoán
ĐTĐ, tuy nhiên, tùy thuộc vào điều kiện từng cơ sở y tế khác nhau vận dụng.
1.1.1.2. Các yếu tố nguy cơ của bệnh đái tháo đường týp 2
- Có người thân gần nhất trong gia đình mắc bệnh ĐTĐ (cha, mẹ hoặc
anh, chị, em ruột);
- Thừa cân, béo phì (ở người Châu Âu BMI ≥ 25 kg/m2, Châu Á BMI ≥
23 kg/m2);
- Ít vận động thể lực;
- Là thành viên của sắc dân có nguy cơ cao (Mỹ da đen, Mỹ La tinh,

- Bệnh võng mạc tăng sinh [14], [15].
* Bệnh thận do đái tháo đường
Biểu hiện lâm sàng bệnh thận ở NB ĐTĐ gồm 4 giai đoạn:
- Giai đoạn tăng lọc cầu thận.
- Giai đoạn microalbumin niệu dương tính.
- Giai đoạn macroalbumin niệu.
- Giai đoạn cuối: suy thận bắt buộc phải lọc máu hoặc ghép thận [10].


6

* Biến chứng thần kinh do đái tháo đường
- Viêm đa dây thần kinh.
- Viêm đơn dây thần kinh.
- Tổn thương thần kinh thực vật do ĐTĐ [16], [17], [18].
* Bệnh lý mạch máu lớn do đái tháo đường
- Bệnh lý mạch vành: đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, suy tim.
- Bệnh mạch não, suy hệ động mạch đốt sống thân nền, tai biến mạch
não thoảng qua, huyết khối gây nhồi máu não, xuất huyết não.
- Bệnh mạch máu ngoại biên [10], [19].
* Các biến chứng khác:
Biến chứng bàn chân: loét nông không thâm nhập các mô ở sâu, loét
lan sâu đến gân xương hoặc khớp nặng có thể phải cắt cụt chi.
Biến chứng xương khớp: bệnh lý bàn tay ở người trẻ tuổi: tay cứng
dần do co kéo da ở trên khớp, co cứng Dupuytren, bàn chân Charcot, viêm
quanh khớp vai, khớp háng, mất chất khoáng của xương…[9].
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đường týp 2
Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ týp 2 khá phức tạp bao gồm nhiều
yếu tố đan xen với nhau. Trong đó bao gồm các cơ chế cơ bản:
* Suy giảm chức năng tế bào beta

không làm tăng hoạt tính của glycogen synthetase (men tổng hợp glycogen)
và không ức chế được glycogen phosphorylase (men ly giải glycogen).
+ Ở mô mỡ: làm chậm quá trình vận chuyển glucose vào mô mỡ.
+ Ở tụy: khi thiếu bài tiết insulin sau ăn, insulin sẽ không ức chế được
tế bào A gây giảm tiết glucagon, làm tăng tân tạo glucose và ly giải lycogen.
+ Ở giai đoạn mới mắc bệnh ĐTĐ, tiếp theo pha giảm tiết là pha tăng
tiết muộn của insulin để đưa glucose máu về bình thường. Quá trình này càng
kéo dài, khả năng làm việc của tế bào beta ngày càng suy kiệt, cuối cùng là
suy giảm thực sự bài tiết insulin [22], [24].