BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ KIM OANH

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
THUỐC VÀ TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ
TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS B
MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI
BỆNH VIỆN BẮC THĂNG LONG
LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI, NĂM 2018


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ KIM OANH

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
THUỐC VÀ TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ
TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS B
MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI
BỆNH VIỆN BẮC THĂNG LONG
LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II
CHUYÊN NGÀNH: DƢỢC LÝ & DƢỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: CK 62 72 04 05
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS. TS. Nguyễn Thị Liên Hƣơng

HÀ NỘI, NĂM 2018

Học viên

Trần Thị Kim Oanh

ii


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ........................................................................................................ i
LỜI CẢM ƠN ............................................................................................................. ii
MỤC LỤC .................................................................................................................. iii
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU & CHỮ VIẾT TẮT.................................................. vi
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ................................................................................. viii
DANH MỤC CÁC BẢNG......................................................................................... ix
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ .....................................................................................x
ĐẶT VẤN ĐỀ...............................................................................................................1
CHƢƠNG I. TỔNG QUAN ........................................................................................3
1.1 Tổng quan về bệnh viêm gan virus B và điều trị viêm gan virus B ....................... 3
1.1.1 Tổng quan về bệnh viêm gan B ............................................................................3
1.1.2 Tổng quan về điều trị viêm gan virus B mạn .....................................................10
1.1.3 Một số nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc kháng virus trên bệnh
nhân nhiễm HBV mạn .................................................................................................16
1.2 Tổng quan về tuân thủ điều trị .............................................................................. 18
1.2.1 Đại cƣơng về tuân thủ điều trị ............................................................................18
1.2.2 Các thang đánh giá tuân thủ ...............................................................................23
1.2.3 Bộ câu hỏi CEAT-VBH......................................................................................25
1.2.4 Một số nghiên cứu gần đây tuân thủ điều trị HBV ............................................26
1.3 Vài nét về Bệnh viện Bắc Thăng Long ................................................................ 27
CHƢƠNG II. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................28
2.1 Đối tƣợng nghiên cứu ........................................................................................... 29

tại phòng khám mạn tính - Bệnh viện Bắc Thăng Long ............................................ 49
3.2.1 Thiết lập bộ câu hỏi đánh giá mức độ tuân thủ điều trị của bệnh nhân viêm gan
virus B mạn tính ..........................................................................................................49
3.2.2 Kết quả đánh giá mức độ tuân thủ điều trị .........................................................52
3.2.3 Phân tích các yếu tố ảnh hƣởng đến mức độ tuân thủ điều trị ...........................55
CHƢƠNG IV. BÀN LUẬN.......................................................................................58
4.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ....................................... 58
4.1.1 Một số đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ..........................58
4.1.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân tại thời điểm T0 ..........................................60
4.1.3 Đặc điểm men gan của bệnh nhân tại thời điểm T0 ...........................................60
4.1.4 Đặc điểm huyết thanh và HBV-DNA của bệnh nhân tại thời điểm T0..............60

iv


4.2 Phân tích tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu .................................... 61
4.2.1 Tỷ lệ các thuốc điều trị HBV mạn trong nghiên cứu .........................................61
4.2.2 Các phác đồ điều trị đƣợc sử dụng trong mẫu nghiên cứu .................................62
4.2.3 Phân tích phác đồ điều trị ở thời điểm ban đầu (T0) và tính phù hợp của nó ....62
4.2.4 Tỷ lệ, lý do thay đổi phác đồ và tính hợp lý của nó ...........................................63
4.2.5 Lựa chọn phác đồ khi HBV-DNA tăng trở lại ...................................................64
4.2.6 Đánh giá hiệu quả điều trị ..................................................................................65
4.3 Phân tích mức độ tuân thủ điều trị ảnh hƣởng đến hiệu quả điều trị của bệnh nhân
viêm gan virus B tại phòng khám mạn tính - Bệnh viện Bắc Thăng Long ................ 67
4.3.1.Bộ câu hỏi sử dụng trong nghiên cứu .................................................................67
4.3.2 Phân tích sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân ......................................................69
4.3.3 Phân tích một số yếu tố ảnh hƣởng đến mức độ tuân thủ điều trị của bệnh nhân.72
4.4. Một số ƣu điểm và hạn chế của nghiên cứu ........................................................ 73
4.4.1 Ƣu điểm ..............................................................................................................73
4.4.2. Hạn chế của nghiên cứu.....................................................................................73

Aspartate aminotransferase

Anti HBc
Anti HBe

Anti hepatitis B core - Kháng thể kháng lại kháng nguyên lõi
Anti hepatitis B e antigen - kháng thể kháng lại kháng nguyên
e của virus viêm gan B

Anti HBs

Anti hepatitis B surface - kháng thể của kháng nguyên HbsAg
của virus viêm gan B

ADV
cccDNA
CBC
DNA
EASL

Adefovir
Covalently closed circular DNA - DNA vòng kín
Công thức máu
Deoxyribonucleic acid
Euro Association for the Study of Liver diseases - Hiệp hội

ETV
FDA
HBcAg
HBeAg


TBV, LDT

Telbividin

TNF-

Tumor necrosis factor 

TDKMM

Tác dụng không mong muốn

NUCs
PEG-IFNα

Nucleoside/ Nucleotide
Pegylated Interferon alfa

WHO
VGVRB
LAM

World Health Organization - Tổ chức y tế thế giới
Viêm gan virus B
Lamivudine

RNA

Ribonucleic acid

Bảng 3.7 Tỷ lệ và lý do đổi phác đồ điều trị ...............................................................42
Bảng 3.8 Liều dùng của các thuốc sử dụng trong điều trị viêm gan virus B mạn ......43
Bảng 3.9 Lựa chọn thuốc điều trị khi bệnh nhân có tăng HBV-DNA trở lại ..............44
Bảng 3.10 Tỷ lệ bệnh nhân đƣợc đánh giá ALT, HbsAg, HbeAg và HBV- DNA ở các
thời điểm ......................................................................................................................44
Bảng 3.11 Sự thay đổi trên lâm sàng ...........................................................................45
Bảng 3.12 Số lƣợng bệnh nhân có chuyển đảo huyết thanh .......................................47
Bảng 3.13 Số lƣợng bệnh nhân tiến triển thành xơ gan, ung thƣ gan .........................48
Bảng 3.14 Kết quả chỉnh sửa bộ câu hỏi sau khi phỏng vấn bệnh nhân .....................50
Bảng 3.15. Sáu nhóm câu hỏi đƣợc tách ra từ bộ câu hỏi CEAT-HBV .......................52
Bảng 3.16 Phân tích ảnh hƣởng của một số yếu tố lên tuân thủ điều trị của bệnh nhân56
Bảng 3.17 Phân tích ảnh hƣởng của một số yếu tố lên tuân thủ điều trị của ..............57
bệnh nhân .....................................................................................................................57
Bảng 4.1 Một số đặc điểm của một số thuốc NUCs ...................................................61

ix


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ các thuốc điều trị HBV đƣợc sử dụng tại thời điểm T0 .................40
Biểu đồ 3.2. Tích lũy tỷ lệ bệnh nhân có HBV -DNA dƣới ngƣỡng phát hiện ...........46
Biểu đồ 3.3 Tích luỹ tỷ lệ bệnh nhân có ALT về ngƣỡng bình thƣờng ......................47
Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ đáp ứng điều trị tại các thời điểm ...................................................49
Biểu đồ 3.5 Phân loại bệnh nhân theo 2 nhóm tuân thủ ..............................................53
Biểu đồ 3.6 So sánh điểm tuân thủ của bệnh nhân theo các nhóm câu hỏi .................54
Biểu đồ 3.7 So sánh điểm các câu liên quan đến rào cản tuân thủ ..............................55

x




Với mục đích đánh giá toàn diện hiệu quả điều trị và tuân thủ điều trị trên bệnh
nhân điều trị viêm gan virus B mạn tại Bệnh viện Bắc Thăng Long, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài: “Phân tích tình tình sử dụng thuốc và tuân thủ điều trị trên
bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Bắc Thăng
Long” với các mục tiêu sau:
1. Phân tích tình hình sử dụng thuốc trong điều trị viêm gan virus B mạn tính
tại phòng khám mạn tính - Bệnh viện Bắc Thăng Long.
2. Đánh giá việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính tại
phòng khám mạn tính - Bệnh viện Bắc Thăng Long.

2


CHƢƠNG I. TỔNG QUAN
1.1 Tổng quan về bệnh viêm gan virus B và điều trị viêm gan virus B
1.1.1 Tổng quan về bệnh viêm gan B
Virus viêm gan B lƣu hành trên toàn thế giới, theo ƣớc tính thì hàng năm có
khoảng 50 triệu ngƣời nhiễm mới và khoảng 1/3 dân số thế giới đã từng bị nhiễm
HBV [41] [44] [45]. Bệnh lây truyền chủ yếu qua đƣờng máu, đƣờng tình dục, và từ
mẹ sang con. HBV có thể diễn biến cấp tính, trong đó hơn 90% số trƣờng hợp khỏi
hoàn toàn, gần 10% chuyển sang viêm gan mạn tính và hậu quả cuối cùng là xơ gan
hoặc ung thƣ gan. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng, ở những bệnh nhân không đƣợc
điều trị viêm gan mạn tính tiến triển (CHB), tỷ lệ mắc bệnh xơ gan tăng lên khoảng 8 20%. Tỷ lệ HCC tăng trên thế giới liên quan chặt chẽ đến tình hình nhiễm HBV. Ƣớc
tính có khoảng 2 - 5% trƣờng hợp bị HCC do xơ gan tiến triển thành; 82% trƣờng hợp
có liên quan đến viêm gan virus, trong đó 55% là do HBV [30] [34].
Do vòng đời của virus viêm gan B có giai đoạn tồn tại ở dạng DNA vòng kín
(cccDNA) trong nhân tế bào, HBV tồn tại trong cơ thể hầu nhƣ suốt đời. Sự tồn tại của
HBV trong cơ thể ở các dạng lâm sàng khác nhau là do cân bằng động về mối tƣơng
tác giữa virus, tế bào gan, và hệ thống miễn dịch của cơ thể. Điều này có thể giải thích


Hiện tại virus viêm gan B có 8 kiểu gen (genotype) là A, B, C, D, E, F, G, H
phân bố trên thế giới theo hình 1.2. Việt Nam chủ yếu nhiễm kiểu B và C. Xác định
kiểu gen ngày càng đƣợc quan tâm vì một số nghiên cứu cho thấy kiểu gen HBV có
liên quan đến các vấn đề sau [31]:
- Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg: kiểu gen B có tỷ lệ chuyển đổi
huyết thanh HBeAg cao hơn kiểu gen C.
- Bệnh cảnh lâm sàng: suy gan cấp, viêm gan thể bùng phát (fulminant
hepatitis) thƣờng kèm với kiểu gen D hơn các kiểu gen khác.
- Diễn tiến của bệnh: kiểu gen C dễ diễn tiến đến ung thƣ tế bào gan nhất
và là yếu tố nguy cơ độc lập của ung thƣ tế bào gan.
- Đáp ứng với điều trị của viêm gan virus B mạn: kiểu gen A và B đáp
ứng tốt với Interferon và Peginterferon hơn C và D.
Tuy nhiên, hiện nay việc xác định kiểu gen trƣớc điều trị trong thực hành
lâm sàng chƣa đƣợc khuyến cáo, cần có nhiều dữ liệu hơn nữa.

Hình 1.2. Phân bố kiểu gen HBV [51]

5


1.1.1.2 Cấu trúc của của virus viêm gan B

Hình 1.3 Cấu trúc HBV
Virus viêm gan B thuộc họ Hepadnaviridae, cấu trúc DNA. HBV chỉ gây bệnh
cho ngƣời và khỉ đột đen Châu Phi.
Ở giai đoạn nhân đôi, HBV tồn tại trong huyết thanh dƣới ba dạng cấu trúc là
hạt tử siêu vi hay virion hoàn chỉnh, cấu trúc hình cầu và cấu trúc hình ống (hình 1.3).
Cấu trúc hình cầu và hình ống là phần kháng nguyên bề mặt của HBV đƣợc tạo ra dƣ
thừa trong bào tƣơng của tế bào gan.

109-1010 copies/ml. 28-39% trẻ vẫn bị nhiễm dù đã chích ngừa HBV sau sinh nếu
HBV-DNA của mẹ từ 109 copies/ml trở lên.
1.1.1.4 Các dấu ấn của virus viêm gan B
- Kháng nguyên bề mặt HBsAg (Hepatitis B surface antigen)
- Kháng thể anti HBs

7


- Kháng nguyên lõi HBcAg (Hepatitis B core antigen)
- Kháng thể lõi anti-HBc
- Kháng nguyên HBeAg (Hepatitis B e antigen)
- Kháng thể anti-HBe
- Dấu ấn HBV-DNA
1.1.1.5 Diễn biến tự nhiên của HBV mạn
Nhiễm HBV mạn sẽ trải qua 4 giai đoạn nhƣ sau [2] [12]:
- Giai đoạn dung nạp miễn dịch (Immune Tolerance): Trong giai đoạn này
HBV nhân đôi rất mạnh với HBeAg (+) và nồng độ HBV-DNA trong huyết thanh rất
cao nhƣng không có bằng chứng viêm gan hoạt động, không có triệu chứng lâm sàng,
men gan bình thƣờng, tổn thƣơng mô học của gan rất ít. Giai đoạn này kéo dài từ 10 30 năm. Không gây viêm gan mặc dù HBV nhân đôi rất mạnh là do sự dung nạp miễn
dịch của cơ thể với HBV. Hệ miễn dịch thất bại trong việc chống lại HBV. Cơ chế
chính xác vẫn chƣa rõ nhƣng thực nghiệm trên chuột cho thấy rằng HBeAg từ mẹ qua
nhau thai gây ức chế sự đáp ứng miễn dịch của tế bào T đối với HBeAg và HBcAg
làm cho sự phá hủy tế bào gan bị nhiễm HBV qua trung gian tế bào T không hiệu quả.
Dung nạp miễn dịch đƣợc xem là nguyên nhân chính làm cho bệnh nhân châu Á có
HBeAg (+) và men gan bình thƣờng đáp ứng kém với điều trị interferon. Rất hiếm có
chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong giai đoạn này.
- Giai đoạn thải trừ miễn dịch (Immune Clearance) hay viêm gan mạn HBeAg
(+): Trong giai đoạn này HBV vẫn nhân đôi nhƣng có sự đáp ứng miễn dịch của cơ thể
đối với HBV. Hệ miễn dịch trƣởng thành nhận diện đƣợc tế bào gan bị nhiễm HBV và


9


Hơn 90% trẻ em và khoảng 5% ngƣời lớn có hệ miễn dịch đầy đủ bị nhiễm
HBV cấp sẽ chuyển qua giai đoạn nhiễm mạn.
Nghiên cứu lâu dài cho thấy bệnh nhân bị nhiễm HBV mạn có HBeAG (+)
nguy cơ dẫn đến xơ gan mỗi năm là 5%, nhiễm HBV mạn có HBeAg (-) là 1-2% mỗi
năm. Khi đã bị xơ gan 5% nguy cơ mỗi năm bị suy gan hay ung thƣ gan. Ung thƣ gan
có thể xảy ra trên bệnh nhân HBV mạn không có xơ gan khoảng 0,4 % mỗi năm (hình
1.6). Thậm chí ung thƣ gan có thể xảy ra trên bệnh nhân ở giai đoạn dung nạp miễn
dịch hay giai đoạn virus không nhân đôi.

Hình 1. 6 Tỷ lệ diễn tiến bệnh gan hàng năm của nhiễm HBV mạn [2]
1.1.2 Tổng quan về điều trị viêm gan virus B mạn
1.1.2.1 Mục tiêu điều trị [1][2]
- Mục tiêu chính: cải thiện khả năng sống còn và chất lƣợng cuộc sống bằng
cách ngăn ngừa tiến triển bệnh và phát triển thành HCC.
- Mục tiêu khác: ngăn ngừa lây truyền từ mẹ sang con, tái hoạt virus và ngăn
ngừa hoặc điều trị biểu hiện ngoài gan liên quan HBV.
1.1.2.2 Thời điểm bắt đầu điều trị [1][3][30][46]
Thời điểm bắt đầu chỉ định điều trị cho bệnh nhân nhiễm HBV mạn đƣợc tóm
tắt trong bảng 1.1 dƣới đây. Theo đó, bệnh nhân đƣợc chỉ định bắt đầu điều trị khi đáp
ứng đầy đủ cả 2 điều kiện về tải lƣợng HBV- DNA và hoạt độ men gan ALT trong
huyết thanh.

10


Đối với các bệnh nhân có tiền sử ung thƣ gan hay xơ gan có biểu hiện ngoài

(IU/mL)

> 2 lần hoặc xơ hoá gan
≥ F2

> 1 lần và/ hoặc xơ

>2.000

hoá gan ≥ F2

> 1 lần và/ hoặc xơ hoá
gan ≥ F2

APASL 2015 [46]

> 20.000

> 2 lần

>2.000

> 2 lần

Bộ Y tế Việt Nam

> 20.000

> 2 lần hoặc xơ gan/



dƣới ngƣỡng phát hiện. Bên cạnh đó, NUCs đã đƣợc chứng minh là khá an toàn, ít tác
dụng phụ và có thể sử dụng trên mọi đối tƣợng nhiễm HBV mạn, thậm chí, trên một số
bệnh nhân, NUCs có thể là lựa chọn điều trị duy nhất.
- Đặc tính của một số NUCs hay gặp [2]:
+ Lamivudin là thuốc thuộc dòng Nucleosid đầu tiên đƣợc chấp thuận trong
điều trị viêm gan virus B mạn tính. Lamivudin có hiệu lực làm giảm HBV-DNA
khoảng 5 lần log sau một năm điều trị và có rào cản di truyền kháng thuốc thấp là 1.
+ Telbivudin thuộc dòng L- Nucleosid nhƣ Lamivudin có hiệu lực mạnh hơn và
rào cản di truyền kháng thuốc cũng chỉ là 1. Telbivudin có kháng chéo Lamivudin,
nhƣng hiện tại thuốc này chƣa có mặt tại Việt Nam.
+ Entercavir thuộc dòng D-Cyclopentan là thuốc có hiệu lực mạnh làm giảm
HBV-DNA > 6log sau một năm điều trị. Thuốc có rào cản di truyền kháng thuốc cao
là 3. Trên lâm sàng, sau 5 năm điều trị tỷ lệ kháng thuốc chỉ là 1,2%. Tuy nhiên khi đã
kháng với Lamivudin, Telbivudin thì tỷ lệ kháng Entercavir lên đến 50% sau 5 năm
điều trị, vì vậy chuyển sang Entercavir không phải là biện pháp tốt khi đã có kháng với
Lamivudin, Telbivudin.
+ Adefovir thuộc nhóm Nucleotide là thuốc thứ 2 sau Lamivudin đƣợc phép sử
dụng trong điều trị viêm gan virus B, hiện nay là thuốc có hiệu lực thấp nhất trong các
thuốc hiện có, giảm HBV-DNA sau 1 năm điều trị khoảng đƣợc gần 4log, rào cản di
truyền kháng thuốc cũng chỉ là 1. Không có kháng chéo với Lamivudin, Telbivudin
nên có thể điều trị bổ sung cho 2 thuốc này khi kháng thuốc.
+ Tenofovir là thuốc thuộc nhóm Nucleotide có hiệu lực ức chế HBV cao, sau 1
năm điều trị HBV - DNA> 6log. Cho đến nay sau 5 năm chƣa xác định đƣợc kháng
thuốc đặc hiệu kiểu gen. Hiện nay là lựa chọn hàng đầu trong điều trị viêm gan virus B
mạn.
Bảng 1.2 dƣới tóm tắt các hƣớng dẫn trong việc lựa chọn thuốc điều trị cho
bệnh nhân nhiễm HBV mạn.

12

ngày

ETV

0,5 mg/
ngày
hoặc 1
mg/ ngày

Ghi chú

- Lựa chọn
đầu tay
- Hiệu quả
với đồng
nhiễm HDV
- Thời gian:
48 tuần

- Lựa chọn
đầu tay
- Sử dụng
lâu dài

EASL 2017 [30]
Liều
dùng

180 mcg/
tuần

- Lựa chọn
đầu tay
- Ƣu tiên
lựa chọn khi
đơn trị liệu
- Sử dụng
lâu dài

0,5 mg/
ngày

Ghi chú
- Lựa chọn
đầu tay
- BN không bị
xơ gan mất bù,
ức chế miễn
dịch
- Ƣu tiên cho
BN ít tuổi, phụ
nữ muốn sinh
con
- Thời gian: 48
tuần

- Lựa chọn
đầu tay
- Sử dụng lâu
dài


6-12 tháng

- Lựa chọn
đầu tay
- Sử dụng
lâu dài

25mg/
ngày

TAF

100 mg/
ngày

100 mg/
ngày

ADV

10 mg/
ngày

10 mg/
ngày

TBV

600 mg/
ngày

khi có kháng
thuốc

600 mg/
ngày

(LAM: Lamivudin; TBV: Telbivudin; ADV: Adefovir; ETV: Entercavir; TAF:
Tenofovir alafenamid; TDF: Tenofovir; Peg-IFNα: Peg Interferon alfa)
* Lựa chọn thuốc khi xảy ra kháng thuốc

13