4,B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

V TH THY

ĐáNH GIá HIệU QUả ĐIềU TRị CủA GEFITINIB
TRONG ĐIềU TRị BƯớC MộT UNG THƯ PHổI KHÔNG
Tế BàO NHỏ Có ĐộT BIếN EGFR DƯƠNG TíNH TạI
BệNH VIệN PHổI TRUNG ƯƠNG

CNG LUN VN THC S Y HC

H Ni 2018


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

V TH THY

ĐáNH GIá HIệU QUả ĐIềU TRị CủA GEFITINIB
TRONG ĐIềU TRị BƯớC MộT UNG THƯ PHổI KHÔNG
Tế BàO NHỏ Có ĐộT BIếN EGFR DƯƠNG TíNH TạI
BệNH VIệN PHổI TRUNG ƯƠNG
Chuyờn ngnh: Lao - Bnh phi

nhất có thể trong UTPKTBN, cụ thể thời gian sống thêm không
quá 12 tháng. Ngoài ra thuốc hóa chât vấp phải vấn đề thiếu
tính chọn lọc đặc hiệu trên từng cá thể, thường bị hạn chế bởi
nhiều độc tính, ảnh hưởng tới liều và liệu trình điều trị. Trong
những năm gần đây, y học đã phát hiện được nhiều đích phân
tử bệnh học tiềm năng trong ung thư phổi, thúc đẩy sự ra đời
của những dược phẩm mới giúp ức chế hoạt động của chúng,
kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng sống của người
bệnh. Đó là chất ức chế hoạt tính tyrosine kinase (TKI,
tyrosine kinase inhibitors) của thụ thể yếu tố phát triển biểu
mô (EGFR, epidermal growth factor receptor) gồm gefitinib và
erlotinib, được gọi là liệu pháp điều trị trúng đích (liệu pháp
điều trị thay thể). Khoảng 10 - 50% bệnh nhân ung thư phổi
không tế bào nhỏ có đột biến ở exon 18 - 21 của gen EGFR
[2]. Các đột biến này tạo ra các protein EGFR có ái lực mạnh


6

với thuốc điều trị đích, do đó bệnh nhân ung thư phổi không
tế bào nhỏ mang những đột biến gen EGFR này thường đáp
ứng tốt với thuốc điều trị đích [3]. Với sự nâng cao về hiểu biết
về con đường dẫn truyền tín hiệu tế bào, các đích phân tử đã
được nhắm tới trong điều trị, làm thay đổi đáng kể tiên lượng
UTPKTN. Trong các thử nghiệm lâm sàng lớn việc sử dụng các
thuốc ức chế tyrosine kinase (TKIs) tác động vào thụ thể yếu
tố phát triển biểu mô (EGFR) ở những trường hợp có đột biến
gen EGFR cho kết quả về sống không bệnh tiến triển cao hơn
1 cách có ý nghĩa thống kê so với hóa trị liệu. Bên cạnh đó, độ
an toàn của thuốc cũng được chứng minh với các tác dụng

1.1. DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ
1.1.1. Dịch tễ học
Ung thư phế quản hay ung thư phổi là bệnh lý ác tính phát
triển từ biểu mô phế quản, tiểu phế quản, phế nang hoặc từ
các tuyến của phế quản. Bệnh gồm 2 nhóm khác nhau về
điều trị và tiên lượng: ung thư phổi tế bào nhỏ (chiếm 1520%) và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (chiếm 80-85%)
Ung thư phổi là nguyên nhân hàng đầu của các ca tử vong
liên quan tới ung thư ở nam giới, và đứng thứ hai, chỉ sau ung
thư vú ở nữ giới [1], ước tính chiếm gần 1/5 các trường hợp tử
vong do ung thư hàng năm (khoảng 1,6 triệu người chết,


8

19,4% của tổng số tử vong do ung thư). Trong năm 2002, trên
thế giới có khoảng 1.400.000 ca mới mắc UTP chiếm 12,5%
tổng số các ca mới mắc ung thư, nam mắc nhiều hơn nữ với tỉ
lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 30,9/100.000 dân và ở nữ giới
là 12,6/ 100.000 dân. Theo Globocan 2012 [1] toàn thế giới có
khoảng 1,8 triệu người mới mắc UTP . Ở Việt Nam, cũng theo
Globocan 2012 nước ta có 21.865 người mới mắc UTP chiếm
24.4 % tổng số ca mới mắc ung thư và 19.559 người chết vì
UTP chiếm 21,8% [1]. Theo Globocan 2012 thì ở Việt Nam UTP
và ung thư gan là 2 loại ung thư gặp nhiều nhất ở nam giới. Ở nữ
giới, UTP có tỷ lệ mắc chỉ sau ung thư vú và ung thư cổ tử cung.
Tỉ lệ mắc ung thư phổi ở các nước kém phát triển thấp hơn
ở các nước phát triển, mặc dù tỉ lệ mới mắc và tử vong đang
dần tăng [1], [4]
Tổ chức Y tế Thế giới dự đoán các ca tử vong do ung thư phổi
trên toàn thế giới sẽ tiếp tục tăng, chủ yếu là do vấn đề tăng sử

dẫn đến UTP. Tác dụng của khói thuốc lá đối với UTP được thể
hiện rõ ở tất cả các khía cạnh gồm lượng thuốc hút, loại thuốc
hút, thời gian hút, tuổi bắt đầu hút đến khoảng thời gian bỏ,
trong đó thời gian hút là khía cạnh có tác động lớn nhất.
Những bằng chứng đầu tiên về tác dụng của thuốc lá đối với
UTP được phát hiện từ năm 1939 và sau đó được khẳng định
bằng một loạt các nghiên cứu dịch tễ học cho đến ngày nay
[7]. So với những người không hút thuốc lá, nguy cơ mắc UTP
ở những người có hút thuốc lá cao gấp 10 lần hoặc hơn. Trong
số những người hút thuốc lá, nguy cơ mắc cũng cao hơn ở


10

những người hút thường xuyên so với những người đã bỏ
thuốc. Thực tế, một lượng nguy cơ vẫn cao hơn ở những người
đã bỏ thuốc so với những người chưa hút thuốc bao giờ.
Ở quy mô quần thể, mức tiêu thụ thuốc lá tăng lên cũng
kéo theo tỉ lệ mới mắc tăng lên vào khoảng thời gian 20-30
năm sau đó. Xu hướng sẽ là ngược lại khi mức độ tiêu thụ
thuốc lá giảm xuống. Ngoài ra, nhiều nghiên cứu cũng chỉ ra
rằng, những người không trực tiếp hút thuốc nhưng hít phải
khói thuốc, hay hút thuốc lá thụ động cũng có nguy cơ mắc
UTP cao hơn từ 1,4 – 2,0 lần [8]
1.1.2.2. Phơi nhiễm liên quan đến nghề nhiệp
Có khoảng 15% UTP ở nam giới và 5% UTP ở nữ giới là do
phơi nhiễm nghề nghiệp. Nhiều tác nhân phơi nhiễm nghề
nghiệp được phát hiện làm tăng cao nguy cơ mắc UTP, trong
đó lớn nhất là phơi nhiễm với amiăng. Một nghiên cứu chỉ ra
rằng, những công nhân không hút thuốc lá nhưng có phơi

dioxide,

ete,

formaldehyde, crôm, hydrocarbon thơm đa nguyên tử, niken,
silicat, sợi nhân tạo, radon và bức xạ ion hóa. Những phơi
nhiễm này liên quan đến nhiều ngành công nghiệp khác nhau
như công nghiệp năng lượng hạt nhân, chế tạo ô tô, đúc và
luyện kim, kính, gốm, cách nhiệt, vật liệu, hóa dầu, đóng tàu,
sơn và khai mỏ. Phơi nhiễm trong những ngành công nghiệp
này có thể tương tác với tình trạng hút thuốc lá làm tăng cao
nguy cơ mắc UTP. Chính vì vậy, ở nhiều nơi làm việc, người ta
cũng thực hiện chính sách không khói thuốc đồng thời lắp đặt
hệ thống thông gió chuyên dụng nhằm giảm thiểu nguy cơ
UTP cho công nhân [10], [11].
1.1.2.3 Chế độ dinh dưỡng
Có nhiều bằng chứng cho thấy chế độ dinh dưỡng với
nhiều hoa quả và rau xanh là yếu tố bảo vệ đối với nhiều loại
ung thư, đặc biệt là UTP. Các loại vitamin và khoáng chất có
tác dụng giảm nguy cơ mắc ung thư như beta-carotene và các
loại carotenoid khác, vitamin A, E, C, D, canxi và axit folic tự
nhiên. Các thành phần này có tác động đến quá trình hình
thành ung thư bằng cách ngăn ngừa sự tổ hợp ADN, kiểm soát
hoạt động của hormone tăng trưởng hay cải thiện mức độ
phản ứng của hệ miễn dịch. Loại vitamin có mối liên quan
chặt chẽ nhất đối với UTP là beta-carotene (tiền chất của
vitamin A), vitamin A và các chất tổng hợp có cấu trúc vitamin


12


13

dẫn tới ung thư [14]
• Gen gây ung thư phổi như ebrB1 mã hóa protein tăng trưởng
biểu mô, RAF mã hóa protein tăng trưởng Serin-threonine
kinase, HRAS ,KRAS mã hóa các protein G ( nơi tiếp nhận các
yếu tố tăng trưởng) phức hệ RAS-GTP báo hiệu trạng thái
phân bào, khi đột biến gen RAS thường làm tế bào tăng
trưởng không kiểm soát, dẫn đến ung thư.
• Gen kiềm chế khối u tiêu biểu nhất là P53 khi hoạt hóa kích
thích tế bào chết theo chương trình, khi đột biến gen p53 làm
tế bào mất khả năng kiểm soát sự tăng trưởng của tế bào.
1.2. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG [6], [7], [15], [16]
1.2.1. Giai đoạn sớm
Bệnh phát triển âm thầm, triệu chứng nghèo nàn hoặc
không có triệu chứng
Dấu hiệu gợi ý: thường là nam giới trên 40 tuổi, nghiện
thuốc lá, thuốc lào, khan kéo dài, có thể có đờm lẫn máu,
điều trị kháng sinh không có kết quả.
1.2.2 Giai đoạn tiến triển
Các biểu hiện tại chỗ của bệnh.
- Các biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ.
- Các hội chứng cận u.
- Các biểu hiện di căn xa.
- Các triệu chứng toàn thân.
1.2.2.1 Các biểu hiện tại chỗ của bệnh:
- Ho: Là triệu chứng hay gặp nhất ở bệnh nhân UTP
chiếm khoảng trên 50% số bệnh nhân. Ho trong UTP do nhiều


15

+ Hội chứng giao cảm ( Claude – Bernard –Horner): sụp
mi, co đồng tử, lác ngoài, nửa mặt da khô đỏ do u phổi xâm
lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ.
+ Hội chứng trung thất:
• Nấc và khó thở: do chèn ép thần kinh hoành.
• Khàn tiếng: khối u phổi trái lan vào trung thất hoặc do
hạch di căn ở sát mặt dưới đoạn ngang quai động mạch
chủ gây chèn ép thần kinh quặt ngược. Khi soi thanh
quản thấy dây thanh âm trái bị liệt.
+ Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: là một biến
chứng tương đối thường gặp của UTP, chủ yếu là do các hạch
cạnh khí quản ở bên phải to lên hoặc do khối u nguyên phát ở
thùy trên lan rộng về trung tâm, biểu hiện gây sưng nề mặt,
đỏ mặt, ho, các tĩnh mạch cổ và ngực giãn → phù áo khoác.
+ Hội chứng chèn ép tim cấp: tràn dịch màng ngoài tim
+ Nuốt nghẹn: u chèn ép vào thực quản gây nuốt nghẹn→
cần chụp thực quản để biết liên quan của u với thực quản.
+ Chèn ép ống ngực chủ: tràn dưỡng chấp màng phổi.
+ Viêm bạch huyết lan tỏa: viêm bạch huyết lan tỏa từ
khối u ra nhu mô là một tiến triển đáng ngại. Thường biểu
hiện khó thở, ho, thiếu oxy tăng dần theo mức độ lan rộng
của sự xâm nhập.
1.2.2.2 Hội chứng cận u
Thường gặp trong ung thư phổi tế bào nhỏ
Bao gồm:
+ Hội chứng Pierre-Marie:



+ Hội chứng giả nhược cơ, hội chứng da liễu: viêm da cơ.
1.2.2.3 Các biểu hiện di căn xa:
- Di căn não: di căn thường gặp nhất của UTP là di căn
não. Các biểu hiện của di căn não đa dạng tùy thuộc vị trí tổn
thương và mức độ phù não và chảy máu. Bệnh nhân có thể


17

biểu hiện đau đầu, nôn, buồn nôn, kém tập trung, co giật, lú
lẫn, liệt các dây thần kinh sọ…
- Di căn xương: UTP có thể di căn tới bất kỳ xương nào,
các xương trục (gồm xương sọ, cột sống) và các xương dài
thường bị di căn nhất.
- Di căn gan: thường gây mệt mỏi, sút cân, khó chịu
thượng vị, đau vùng hạ sườn phải, nôn và buồn nôn. Biểu hiện
suy chức năng gan chỉ có khi khối di căn lớn hoặc quá nhiều
tổn thương di căn. Khi có di căn gan tiên lượng bệnh xấu.
- Di căn tuyến thượng thận và hạch trong ổ bụng: thường
được phát hiện trên CLVT thực hiện trong khi đánh giá UTP,
hầu hết các tổn thương này không có triệu chứng.
- Các vị trí di căn khác có thể gặp trong UTP như: da, mô
mềm, tụy, ruột, buồng trứng và tuyến giáp.
1.2.2.4 Các biểu hiện toàn thân:
- Chán ăn, gầy sút cân là biểu hiện phổ biến.
- Thiếu máu, sốt, hạch ngoại vi.
1.3. TRIỆU CHỨNG CẬN LÂM SÀNG
1.3.1. Chẩn đoán hình ảnh
1.3.1.1. X-quang phổi
Là một phương pháp cơ bản để chẩn đoán UTP cùng với

ảnh kính mờ hay gặp trong ung thư biểu mô tuyến [18].
Theo Đỗ Đức Hiển (1994) [19]CLVT có thể phát hiện các
khối u trung tâm nằm trong vùng mù của phổi trên phim chuẩn


19

mà nội soi ống mềm cũng không phát hiện được. Do khả năng
cắt được nhiều lớp mỏng nên CLVT cho phép đánh giá vị trí khối
u một cách chính xác kể cả khối u bị che lấp hoàn toàn.
Chụp CLVT cho biết vị trí, mật độ khối u, tỉ trọng của khối
u ngoại vi cũng như trong lòng của khối u. Giá trị của chụp
CLVT ngực có thể tóm tắt như sau:
+ Chỉ ra được sự phát triển, xâm lấn của các hạch trong
trung thất.
+ Vị trí mức độ lan tràn của các hạch.
+ Xác định vị trí u, kể cả các khối u di căn.
+ Dựa trên tỉ trọng của tổn thương trước và sau thuốc
cản quang có thể nhận định được tổn thương có xu hướng
lành tính hay ác tính.
Ngoài vai trò xác định đặc điểm khối u, đánh giá giai
đoạn, hạch trung thất trên thì CLVT có vai trò rất lớn trong
hướng dẫn sinh thiết xuyên thành chẩn đoán mô bệnh học.
1.3.1.3. Hình ảnh cộng hưởng từ hạt nhân (MRI).
Được chỉ định khi có di căn xa, tổn thương ở đỉnh phổi
hay ống sống, thành ngực hay mạch máu lớn có độ nhạy và
độ đặc hiệu cao hơn chụp cắt lớp vi tính (CLVT) ngực. Một số
nghiên cứu cho thấy MRI không tỏ ra vượt trội CLVT trong việc
đánh giá đường kính khối u trung tâm và thua kém chụp CLVT
khi xác định những khối u ngoại vi. Tuy nhiên 3 vùng mà MRI

trị. Trong nhiều nghiên cứu cho thấy độ nhậy 85,7%-89,8%,
độ đặc hiệu 100%, độ chính xác trên 90%, [20], [21].
1.3.1.6. NSPQ bằng ánh sáng trắng.
NSPQ ống mềm là phương pháp an toàn, hiệu quả cao, cho
phép quan sát tình trạng niêm mạc khí phế quản, vị trí u àn,
hiệu quả cao, cho phép quan sát tình trạng niêm mạc khí phế
quản, vị trí u nguyên phát, khoảng cách từ u tới carina, do đó


21

giúp phân loại ung loại UTP chính xác hơn. Nhiều nghiên cứu
trong nước đã ghi nhận tổn thương khí phế quản trong UTP khi
NSPQ thường gặp là: Thâm nhiễm niêm mạc (13-42%), u sùi
trong lòng phế quản (22-55%), chít hẹp (24-30%), bít tắc lòng
phế quản, đè ép từ ngoài vào, cựa phế quản nề, giãn rộng, u lồi
vào trong lòng phế quản, không thấy tổn thương (3-20%).
Qua NSPQ ta có thể thực hiện các kĩ thuật lấy bệnh
phẩm làm chẩn đoán tế bào, mô bệnh học như sinh thiết phế
quản, sinh thiết xuyên thành phế quản, chải phế quản, chọc
hút xuyên thành phế quản, nội soi phế quản có đầu dò siêu
âm phối hợp với kỹ thuật chọc hút bằng kim nhỏ.
Ở Việt Nam, hiệu quả NSPQ đạt 68-75%. Theo Nguyễn
Chi Lăng (1993) [22]trong số 430 trường hợp có biểu hiện lâm
sàng, Xquang nghi ung thư được soi phế quản, kết quả tế bào
học cho thấy 307/430 (71,39%) trường hợp được chẩn đoán là
UTP. Những nghiên cứu trên khẳng định vai trò cần thiết của
nội soi trong chẩn đoán UTP.
1.3.1.7. NSPQ sử dụng ánh sáng huỳnh quang.
Dưới ánh sáng huỳnh quang, các mô ung thư hoặc lớp

đoán mô bệnh học.
1.3.2. Xét nghiệm mô bệnh học
Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô bệnh học, phân độ mô học [7],
[16], [26], [27]
- Trước phẫu thuật: có thể sinh thiết qua nội soi phế
quản, hoặc có thể sinh thiết kim nhỏ xuyên thành ngực có sự
hướng dẫn của CT Scanner.


23

- Xét nghiệm mô bệnh học bệnh phẩm sau phẫu thuật.
1.3.3. Tế bào học.
Xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: đờm, dịch
chải rửa phế quản, chất quét tổn thương qua soi phế quản,
phiến đồ áp các mảnh sinh thiết, bệnh phẩm sau phẫu thuật,
chọc hút kim nhỏ xuyên thành phế quản hoặc chọc hút kim
nhỏ xuyên thành ngực. Với các trường hợp di căn hạch, xương
hoặc dưới da, xét nghiêm tế bào học giúp cho chẩn đoán gián
tiếp.
Bảng 1.1 Phân loại UTPKTBN của TCYTTG 2014
1. UTBM tế bào 2. U thần kinh nội 3. UTBM tuyến
vảy

tiết

- Tổn thương tiền

- Sừng hóa


phần

tử

sacôm

+ Chùm nang
+ Nhú
+ Vi nhú

U cacxinoit không

hay dạng sacôm, điển hình
đa hình

+ Lepidic

+ Đặc
+ UT tuyến

6. Các UTBM không nhầy xâm nhập

- UTBM có tế bào xếp loại khác
hình thoi và/hoặc - UTBM giống u lympho
tế bào khổng lồ.

biểu mô

8030/3


nhầy

nguyên bào -

UTBM

nang

dạng

tuyến
- UT biểu mô -cơ biểu
mô
- U tuyến đa hình

1.3.4. Xét nghiệm khác
- Carcinoembryonic antigene (CEA) là tumor marker có tác
dụng chẩn đoán sàng lọc UTP và chẩn đoán UTP tế bào tuyến
và tế bào lớn. Nhưng một số u lành tính và ác tính khác CEA
cũng tăng cao [28],
- CEA theo dõi tiên lượng UTPKTBN, đặc biệt là tế bào tuyến.
Hơn nữa CEA còn có vai trò quan trọng trong việc theo dõi
điều trị bệnh và phát hiện tái phát UTP tế bào tuyến [28], [29]
- Cytokeratin-19 fragment (CYFRA21-1) là một tumor marker
nhạy cảm nhất với UTP tế bào không nhỏ đặc biệt là tế bào
vẩy. nhưng CYFRA21-1 cũng cao ở huyết thanh của người
bệnh ung thư tiết niệu, tiêu hóa, phụ khoa và một số bệnh ác
tính khác CYFRA21-1 cũng tăng nhẹ [28], [30]
- ProGRP xuất hiện nồng độ cao trong máu khi bệnh ở giai đoạn
tiến triển và nó cũng tăng nhẹ ở người bệnh mắc khối u lành

T1c
T2

U không đánh giá được, hoặc tìm thấy tế bào ung thư
trong đờm hoặc dịch rửa phế quản nhưng không
quan sát được trên hình ảnh hoặc soi phế quản
Không có bằng chứng khối u nguyên phát
Ung thư tại chỗ
Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3cm, được bao
quanh bởi nhu mô phổi hoặc lá tạng màng phổi,
không có bằng chứng xâm lấn vượt quá đoạn gần
của phế quản thùy
Ung thư biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu
Kích thước lớn nhất ≤ 1cm
1cm < Kích thước lớn nhất ≤ 2cm
2cm < Kích thước lớn nhất ≤ 3cm
3cm < Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 5cm,
hoặc mang một trong các đặc điểm sau:
• Liên quan tới phế quản gốc nhưng không tới
carina