VN
U

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

dP
ha
rm

ac
y,

KHOA Y – DƢỢC

ine

an

TRẦN TRỌNG NGHĨA

ed
ic

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM

ho
ol

of

M

KHOA Y – DƢỢC

dP
ha
rm

Ngƣời thục hiện: TRẦN TRỌNG NGHĨA

ed
ic

ine

an

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM
α-GLUCOSIDASE VÀ ENZYM PTP1B IN VITRO CỦA
DỊCH CHIẾT LÁ CÂY ỔI (Psidium Guajava L.)
TRỒNG TẠI VIỆT NAM

of

M

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC

ThS. ĐẶNG KIM THU

Co



Khi nhận được đề tài này, tôi đã cảm thấy mình vô cùng may mắn, vì
đây là một đề tại rất thiết thực với cuộc sống. Sau khi hoàn thành khóa luận,
tôi lại cảm thấy mình may mắn hơn nữa khi được đóng góp một phần nhỏ bé
vào cuộc chiến chống lại căn bệnh đang ngày một gia tăng trên thế giới.
Trong thời gian thực hiện khóa luận này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp
đỡ nhiệt tình từ thầy cô, người thân và bạn bè.

ine

an

Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến PGS. TS. Bùi
Thanh Tùng – Phó trưởng phòng Quản lý khoa học và hợp tác phát triển Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội. Thầy đã giúp đỡ tôi kể từ những
ngày đầu tiên bước chân vào nghiên cứu khoa học. Thầy là một giáo viên
hướng dẫn tận tâm luôn sát sao với sinh viên, tận tình chu đáo và luôn sẵn
sàng giải đáp mọi thắc mắc trong suốt quá trình thực hiện khóa luận.

M

ed
ic

Tiếp theo, tôi xin cảm ơn Ban chủ nhiệm Khoa Y Dược, các thầy cô bộ
môn Dược lý – Dược lâm sàng, cùng toàn thể thầy cô các bộ môn khác đã
mang đến những kiến thức bổ ích nhất cho sinh viên chúng tôi trong suốt 5
năm học tập và thực hiện khóa luận tại khoa. Không có sự dạy dỗ 5 năm này,
tôi chắc chắn sẽ không có được một khóa luận như ngày hôm nay.

Hà Nội, ngày 27 tháng 4 năm 2019

rig

ht

@

of

M

ed
ic

ine

an

dP
ha
rm

ac
y,

Chỉ số khối cơ thể
Đái tháo đường
Đái tháo đường type 2
Lưới nội chất
Ethylacetat
Ethanol

IR
IRS
n-BuOH
PDK1
PI3K
PTP1B
ROS
TNF alpha
TZD
WHO

VN
U

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT


Tên bảng

STT

Trang

Các hợp chất tự nhiên ức chế enzym α-glucosidase

14

Bảng 3.1

Tác dụng ức chế enzym α-glucosidase của cao chiết toàn

M

ed
ic

ine

an

dP
ha
rm

ac
y,

Bảng 1.1

py
Co

VN
U

DANH MỤC CÁC BẢNG


STT

Tên hình

26

Hình 3.1

Sơ đồ chiết xuất phân đoạn lá ổi

29

Hình 3.2

Đồ thị biểu diễn khả năng ức chế hoạt độ enzym
PTP1B của

32

Hình3.3

Đồ thị biểu diễn khả năng ức chế hoạt độ enzym
PTP1B của dịch chiết toàn phần và các phân đoạn
dịch chiết lá ổi

33

ine

an

dP
ha
rm

MỤC LỤC

VN
U

ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................... 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN .................................................................................... 3
1.1. Bệnh đái tháo đƣờng ..................................................................................... 3
Tổng quan về bệnh đái tháo đường................................................... 3

1.1.2.

Tình hình bệnh đái tháo đường trên thế giới và tại Việt Nam ........ 4

1.1.3.

Các yếu tố nguy cơ của bệnh đái tháo đường type 2 ........................ 5

1.1.4.

Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường type 2 .................................... 7

1.1.5.

Chẩn đoán bệnh đái tháo đường ....................................................... 8

1.1.6.

Điều trị đái tháo đường .................................................................... 10



1.3. Đặc điểm thực vật, phân bố của cây ổi tại Việt Nam ............................... 20
Vị trí phân loại thực vật ................................................................... 20

1.3.2.

Phân bố ............................................................................................. 20

1.3.3.

Đặc điểm thực vật ............................................................................. 21

1.3.4.

Thành phần hóa học ........................................................................ 21

ho
ol

Sc

1.3.5.

of

1.3.1.

Tác dụng và công dụng .................................................................... 22

@


Đánh giá khả năng ức chế enzym PTP1B in vitro ......................... 26

VN
U

2.2.1.

Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................. 28
3.1. Kết quả chiết xuất và phân đoạn dịch chiết lá ổi ..................................... 28

ac
y,

3.2. Tác dụng ức chế enzym α-glucosidase in vitro.......................................... 29

dP
ha
rm

3.3. Tác dụng ức chế enzym PTP1B in vitro .................................................... 30
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ...................................................................................... 33
Chƣơng 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................................ 36

Co

py

rig


VN
U

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong vòng 3 thập kỷ gần đây, số người mắc đái tháo đường trên thế
giới đã tăng gấp đôi. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới, năm 2012 trên
thế giới có 346 triệu người mắc đái tháo đường, trong đó có hơn nửa sống ở
vùng Tây Thái Bình Dương, Nam Á và Đông Địa Trung Hải [37]. Sự bùng
phát của bệnh đái tháo đường type 2 hiện nay xảy ra ở những nước đang phát
triển nhiều hơn những nước phát triển. Trong 10 nước được dự đoán có số
người mắc đái tháo đường nhiều nhất trên thế giới vào năm 2030 thì có 5
nước ở châu Á (Trung Quốc, Ấn Độ, Pa-kít-xtan, In-đô-nê-sia và Băng-la-đét)
[3, 38].

ed
ic

ine

an

Bệnh đái tháo đường là bệnh đặc trưng bằng mức đường trong máu
cao, nguyên nhân là do thiếu insulin có kèm hoặc không kèm theo kháng
insulin với các mức độ khác nhau [37]. Bên cạnh đó, bệnh đái tháo đường còn
gây ra các biến chứng nguy hiểm về tim mạch, tai biến mạch máu não, suy
thận, … Bệnh đái tháo đường gồm có hai loại, trong đó loại 2 chiếm khoảng
90 % trong tổng số trường hợp bị bệnh [1].

ht


và điều trị bệnh đang trở thành một xu hướng được nhiều người ưa chuộng,
bởi tính an toàn và ít tác dụng phụ. Trên thế giới và ngay tại Việt Nam cũng
đã có rất nhiều nghiên cứu chứng minh được tác dụng làm giảm glucose máu
1


VN
U

từ các loại thảo dược hay thực vật nói chung. Trong đó, nghiên cứu tác dụng
ức chế hai enzym α-glucosidase và PTP1B từ các loại lá, vỏ cây hay các loại
quả đang được quan tâm rất lớn.

ed
ic

ine

an

dP
ha
rm

ac
y,

Ổi hay còn gọi là ủi, phan thạch lựu. Tên khoa học là Psidium guajava
L., thuộc họ Sim Myrtaceae. Cây ổi nguồn gốc miền nhiệt đới châu Mỹ, sau
được phổ biến và trồng khắp ở vùng nhiệt đới châu Á, châu Phi [2]. Các hợp

ho
ol

1. Đánh giá tác dụng ức chế enzym α-glucosidae in vitro của các phân
đoạn dịch chiết lá cây ổi (Psidium Guajava L.).
2. Đánh giá tác dụng ức chế enzym PTP1B in vitro của các phân đoạn
dịch chiết lá cây ổi (Psidium Guajava L.).

2


Chƣơng 1. TỔNG QUAN
Bệnh đái tháo đƣờng

VN
U

1.1.

1.1.1. Tổng quan về bệnh đái tháo đường

dP
ha
rm

ac
y,

Theo Tổ chức Y tế Thế giới ( WHO), đái tháo đường là một rối loạn
chuyển hóa do rất nhiều nguyên nhân, được mô tả là sự tăng đường huyết

ho
ol

Năm 1872, Bouchardart nhận thấy đường trong nước tiểu giảm khi các
bệnh nhân nhịn đói lâu ngày hoặc ăn chế độ ăn khắc khổ [41]. Từ đó, chế độ
ăn được quan tâm trong việc điều trị bệnh đái tháo đường.

rig

ht

@

Từ những năm 1875 – 1901, các nghiên cứu về các tế bào đảo tụy tiếp
tục được thực hiện. Năm 1901, Eugen Opie phát hiện người bệnh đái tháo
đường có tổn thương đảo tụy Langerhans. Ông cho rằng các tế bào của đảo
tụy đã tiết ra chất mà khi thiếu các chất này thì gây ra bệnh đái tháo đường
[38].

Co

py

Năm 1906, Geoge Zuelezer đã thử nghiệm điều trị cho người mắc đái
tháo đường bằng cách tiêm chất chiết xuất của tụy, tuy nhiên thử nghiêm này
thất bại do người bệnh co giật.

3




M

ed
ic

Năm 1998, nước Anh công bố nghiên cứu chúng minh vai trò của liệu
pháp điều trị tích cực đối với người mắc bệnh đái tháo đường type 2 và làm
giảm mức độ các biến chứng mạn tính của bệnh [3].

of

1.1.2. Tình hình bệnh đái tháo đường trên thế giới và tại Việt Nam

@

Sc

ho
ol

Theo Liên đoàn Đái tháo đường Thế giới (IDF), năm 2015 trên toàn thế
giới có 415 triệu người lớn (độ tuổi 20-79) đang sống với bệnh đái tháo
đường và dự đoán đến năm 2040, con số này sẽ tăng đến khoảng 642 triệu
người. Bên cạnh đó, cùng với việc tăng sử dụng thực phẩm không thích hợp,
ít hoặc không hoạt động thể lực ở trẻ em, bệnh đái tháo đường type 2 đang có
xu hướng tăng ở cả trẻ em, trở thành vấn đề sức khỏe cộng đồng nghiêm trọng
[38].

Co

đái tháo đường chưa được chẩn đoán trong cộng đồng là 63.6%. Tỷ lệ rối loạn
dung nạp glucose toàn quốc 7,3%, rối loạn glucose máu lúc đói toàn quốc
1,9% (năm 2003). Theo kết quả điều tra STEPwise về các yếu tố nguy cơ của
bệnh không lây nhiễm do Bộ Y tế thực hiện năm 2015, ở nhóm tuổi từ 18-69,
cho thấy tỷ lệ đái tháo đường toàn quốc là 4,1%, tiền đái tháo đường là 3,6%
[3].
1.1.3. Các yếu tố nguy cơ của bệnh đái tháo đường type 2

1.1.3.1. Thừa cân và béo phì

ed
ic

ine

an

Bệnh đái tháo đường type 2 hay còn gọi là đái tháo đường không phụ
thuộc insulin thường thấy ở người sau tuổi 40 và có thể trạng béo. Bệnh đái
tháo đường type 2 là một rối loạn mạn tính mà nguyên nhân được cho là do có
sự tương tác giữa yếu tố gen và yếu tố môi trường [4].

Sc

ho
ol

of

M


ac
y,

VN
U

beta suy yếu do phải tăng tiết insulin để bù đắp cho sự tăng mức độ kháng
insulin của cơ thể. Ở Châu Á, tỷ này cao ở người trẻ tuổi và trung niên, đây
chính là độ tuổi lao động sản xuất chính của xã hội. Điều này gây nên gánh
nặng lớn cho các nước Châu Á mà trong đó chủ yếu là những nước đang phát
triển và kém phát triển [38].

dP
ha
rm

Tại Việt Nam, nghiên cứu dịch tễ bệnh đái tháo đường tại 4 thành phố
lớn năm 2003 cho kết quả tỉ lệ mắc đái tháo đường ở nhóm người dưới 35
tuổi là 0,9% còn ở nhóm 45-54 tuổi là 6,5% và ở nhóm 55-64 tuổi là 10,3%.
Nghiên cứu này cũng chứng minh tuổi cao là một yếu tố nguy cơ đặc biệt, có
liên quan chặt chẽ đến bệnh đái tháo đường [3].
1.1.3.3. Tiền sử gia đình

1.1.3.4. Yếu tố gen

of

M


1.1.3.5. Chế độ dinh dưỡng và hoạt động thể lực

Co

py

rig

Chế độ dinh dưỡng phù hợp và luyện tập là chìa khóa để chống lại béo
phì và cao huyết áp, tăng hoạt động của insulin và giảm sự tạo glucose ở gan.
Hoạt động thể lực có vai trò đặc biệt quan trọng đối với bệnh đái tháo đường
type 2. Nhóm đối tượng ít vận động (< 30 phút/ngày) có nguy cơ mắc đái tháo
đường cao gấp 2,4 lần so với nhóm hoạt động nhiều. Nhiều nghiên cứu đã cho
thấy việc hoạt động thể lực thường xuyên có tác dụng làm giảm nồng độ
6


VN
U

glucose máu đồng thời duy trì sự ổn định của lipid máu, huyết áp và giúp cải
thiện tâm lý. Sự phối hợp hoạt động thể lực thường xuyên và điều chỉnh chế
độ ăn có thể giúp giảm 58% tỷ lệ mắc mới đái tháo đường type 2 [41].

ac
y,

1.1.4. Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường type 2
1.1.4.1. Cơ chế liên quan đến rối loạn tiết insulin



ho
ol

of

Kháng insulin là tình trạng giảm hoặc mất tính nhạy cảm của cơ quan
đích với insulin. Kháng insulin do nhiều nguyên nhân: tế bào beta tiết insulin
bất thường, có chất đối kháng insulin lưu thông trong máu như: glucagon,
catecholamine, cortisol, hormon GH, axit béo tự do (FFA), kháng thể kháng
insulin, kháng thể kháng thụ thể insulin, resistin, TNF alpha (Tumor Necrosis
factor alpha), IL-6 (Interleukin-6) [4].

Co

py

rig

ht

Insulin kiểm soát cân bằng đường huyết qua 3 cơ chế, mỗi cơ chế rối
loạn có thể dẫn đến kháng insulin [1]:
- Insulin ức chế sản xuất glucose từ gan.
- Insulin kích thích dự trữ glucose ở tổ chức cơ.
- Insulin kích thích dự trữ glucose ở các cơ quan.

7



an

Biến chứng là vấn đề đe dọa sức khỏ lớn nhất đối với người mắc đái
tháo đường. Các biến chứng thường thấy như: biến chứng thận, tim mạch,
mắt, chân, tổn thương ở da, miệng, loãng xương,… Khi xuất hiện biến chứng
ở các cơ quan, người bệnh sẽ thấy nhiều triệu chứng như suy thận, đục thủy
tinh thể, cao huyết áp, nhiễm trùng dai dẳng. Hậu quả để lại nặng nề, gây ra
gánh nặng cho bệnh nhân và gia đình [3].
1.1.5. Chẩn đoán bệnh đái tháo đường

Co

py

rig

ht

@

Sc

ho
ol

of

Theo khuyến cáo của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ và Tổ chức Y tế
Thế giới, đái tháo đường được chẩn đoán dựa vào 1 trong 4 tiêu chuẩn sau
[37]:

y,

Phương pháp xét nghiệm bằng dung nạp đường uống (OGTT) đánh giá
hiệu quả chuyển hóa glucose của cơ thể được dùng làm “tiêu chuẩn vàng” để
chẩn đoán đái tháo đường trong nhiều năm nay. Tăng nồng độ glucose máu
sau bữa ăn thường xảy ra trước khi tăng glucose lúc đói. Do đó glucose máu
sau bữa ăn là một chỉ báo nhạy của nguy cơ phát hiện bệnh tiểu đường. Tuy
nhiên để thực hiện OGTT, bệnh nhân cần các điều kiện quan trọng gồm có:
khẩu phần ăn ít nhất phải có 150g carbohydrat/ngày trong 3 ngày trước khi
làm nghiệm pháp, nhịn đói từ 10 đến 16 giờ và bắt đầu làm nghiệm pháp
trong khoảng 7 đến 9 giờ sáng [23].

M

ed
ic

Theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) nên sử dụng tiêu
chuẩn OGTT bởi nếu chỉ xét nghiệm glucose máu lúc đói thì sẽ có 30%
trường hợp không phát hiện ra đái tháo đường. Ngoài ra các trường hợp rối
loạn đường huyết chỉ được phát hiện bằng xét nghiệm OGTT [41].

of

 Tiêu chuẩn HbA1c trong chẩn đoán đái tháo đƣờng type 2

rig

ht



làm giảm thời gian sống hồng cầu, tăng ure máu, các bệnh lý có liên quan thới
hemoglobin thì không thể đánh giá bằng HbA1c [38].
1.1.6. Điều trị đái tháo đường
1.1.6.1. Điều trị sử dụng thuốc

M

ed
ic

ine

an

dP
ha
rm

ac
y,

Hiện nay, cách điều trị đái tháo đường chủ yếu vẫn là sử dụng kết hợp
các loại thuốc cùng với đó là lối sống lành mạnh nhằm duy trì sự ổn định và
hạn chế các biến chứng nặng nề . Thuốc sử dụng để điều trị bệnh tiểu đường
type 2 chủ yếu chia 3 nhóm [3]:
- Nhóm thuốc kích thích tụy tiết insulin như nhóm sufonylurea:
Tolbutamide, Chlorpropamide, Glibenclamid, Gliclazid, Glimepirid,
Glipizide, Glinide; nhóm meglitinide: Prandin, Starlix; nhóm
sitagliptin: Januvia, Onglyza.

sốt ít béo, ít muối và đường. Ăn trái cây nguyên quả, không ép nước. Tập
luyện thường xuyên sẽ cải thiện sức khoẻ nói chung và giúp chống lại bệnh
tật, nhất là bệnh tim mạch, xương khớp. Tập luyện làm tăng cường sinh lực,
giảm cân và giảm đường huyết nên được coi là một biện pháp quan trọng
trong điều trị bệnh nhân đái tháo đường [41].

10


VN
U

1.2. Tổng quan về enzym α-glucosidase và PTP1B
1.2.1. Tổng quan về enzym
1.2.1.1. Khái niệm

dP
ha
rm

ac
y,

Enzym là chất xúc tác sinh học được hình thành trong tế bào dưới dạng
hợp chất protein có cấu trúc hóa học đặc thù. Trong tế bào sinh vật luôn xảy
ra quá trình trao đổi chất, enzym đã góp phần thúc đấy các phản ứng hóa học
này ở điều kiện bình thường với tốc độ cực nhanh mà không cần sự hỗ trợ đặc
biệt của các yếu tố nhiệt độ, áp suất… Enzym có thể được thu nhận từ các cơ
thể sống khác nhau của động vật, thực vật, vi sinh vật [32].


ht

@

Sc

Enzym α-glucosidase (EC 3.2.1.20) còn có những tên gọi khác như
maltase, glucoinvertase, glucosidosucrase, maltase glucoamylase, αglucopyranosidase, glucosidoinvertase, α-D-glucosidase, α-glucoside
hydrolase, α-1,4-glucosidase, α-D-glucoside glucohydrolase [7].

Co

py

rig

Enzym α-glucosidase là một enzym một thành phần, có hoạt tính
exohydrolysis, xúc tác phản ứng thủy phân liên kết α-1,4-glycoside ở đầu tận
cùng không khử của carbohydrate giải phóng các phân tử α-D-glucose. Chất
nền đặc trưng của enzym α-glucosidase là các disaccharide, oligosaccharide,
các aryl- và akyl-α-glucopyranoside khác [30].

11


ac
y,

VN
U

tử đường đơn rồi mới thẩm thấu vào máu. Chức năng chính của enzym này là
xúc tác cho việc cắt đứt liên kết 1,4-α-D-glucosid của cơ chất để giải phóng ra
α-D-glucose [21].

ho
ol

of

Bằng cách kiềm chế sự hoạt động của enzym α-glucosidase, có thể làm
giảm sự thủy phân của carbohydrat và làm chậm sự thẩm thấu glucose vào
máu [12].

Co

py

rig

ht

@

Sc

1.2.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt tính enzym α-glucosidase
a. Các chất tổng hợp
Acarbose và miglitol đang được sử dụng rộng rãi như thuốc điều trị đái
tháo đường type 2. Cơ chế hoạt động của các thuốc này là ức chế enzym
α- glucosidase ở ruột. Cụ thể chất ức chế α-glucosidase là các saccharide hoạt


of

Bảng 1.1. Các hợp chất tự nhiên ức chế enzym α-glucosidase [22]
Nhóm hợp chất

Sc

ho
ol

STT

@

Flavonoid

Quercetin 3-O-β -d-xylopyranosyl (1′′′→2″)β – dgalactopyranoside
Luteolin,
Apigennin
Hesperetin
(+)-catechin
Cyanidin-3-galactoside
Cyanidin-3- galactoside
2R,3R,4R,5R)2,5-bis(hydroxymethyl)-3,4dihydroxypyrrolidine
1-deoxynojirimycin …

Co

py


VN
U

Curcuminoid

Curcumin
Demethoxycurcumin
Bisdemethoxycurcumin

of

M

6

ed
ic

ine

5

Saponin-triterpenoid

3b-Acetoxy-16b-hydroxybetulinic axit
Axit 28-O-α-larabinopyranosyl-(1→4)-α-larabinopyranosyl-(1→3)β
-dxylopyranosyl-(1→4)-α-lrhamnopyranosyl(1→2)-β -d-fucopyranosyl ester, …

dP


Co

py

rig

ht

PTP1B là protein chứa 435 axit amin, trong đó vùng xúc tác từ axit
amin 30 đến axit amin 278. Đầu tận C kị nước chính là vị trí để enzym gắn
vào bề mặt lưới nội chất. Đặc điểm cấu trúc đặc trưng của PTP1B là vòng xúc
tác gồm đơn phân xúc tác Cys215, vòng WPD (tryptophan, prolin, axit
aspartic) và vị trí liên kết aryl-phosphat thứ cấp [24].

14


dP
ha
rm

ac
y,

VN
U

Trung tâm hoạt động của PTP1B có cấu trúc phổ biến như của các PTP
nói chung. Vị trí xúc tác cơ bản được xác định từ axit amin 214-221 (HisCysSer-Ala-Gly-Ile-Gly-Arg) - đây là vòng của 8 axit amin có cấu trúc bền

Vị trí liên kết aryl-phosphat thứ cấp: đây là vị trí xúc tác không hoạt
động, tạo ra liên kết yếu hơn so với vị trí hoạt động cơ bản do tiếp xúc với
môi trường nhiều hơn. Tuy nhiên vị trí này quan trọng trong thiết kế tác nhân
ức chế PTP1B [29].
1.2.3.3. Cơ chế xúc tác

Co

py

rig

ht

@

Sc

Vùng xúc tác có chứa 3 tiểu phân (cystein, aspatat và glycin) – là 3 axit
amin cần thiết cho quá trình xúc tác.
Giai đoạn 1: Đoạn peptid có chứa phosphotyrosin đi vào vị trí. Tiểu
phân aspatat có vai trò cho proton (gốc phenolat là nơi nhận và nó cũng là
nhóm rời khỏi cấu trúc cơ chất).
Giai đoạn 2: Khi gốc phosphat đã được chuyển đến gốc cystein, cơ chất
rời khỏi enzym và bước cuối cùng là sự thủy phân gốc phosphat. Sự liên hợp
của một phân tử nước và glycin giúp sự thủy phân gốc phosphat xảy ra dễ
dàng hơn. Khi gốc phosphat rời khỏi, vị trí hoạt động sẵn sàng để tiếp tục xúc

15


Thụ thể insulin (IR) (KLPT 340.000), được cấu tạo bởi hai tiểu đơn vị
(α và β) có bản chất glycoprotein. Tiểu đơn vị β có hoạt tính tyrosin kinase.
Khi insulin liên kết với IR làm thay đổi hình dạng của IR, hoạt hóa hoạt tính
kinase, gây ra sự tự phosphoryl hóa tiểu đơn vị β. Sự hoạt hóa IR làm
phosphoryl hóa một số cơ chất protein phía dưới bao gồm cơ chất của insulin
receptor (IRS) và một số protein khác, gây ra tác dụng sinh học của insulin
[39].

ho
ol

of

M

Một trong những chìa khóa của tín hiệu insulin là phosphatidylinositol
3-kinase (PI3K). Hoạt hóa PI3K giúp hoạt hóa PI3K-dependent kinase 1
(PDK1), tiếp theo là hoạt hóa protein kinase (Akt). Akt rất cần thiết cho vận
chuyển glucose vào tế bào và tổng hợp glycogen.

Co

py

rig

ht

@


dP
ha
rm

PTP1B phân bố khá rộng, bao gồm cả các mô đích chủ yếu của insulin
như gan, cơ và mô mỡ. Sự biểu hiện quá mức của PTP1B dẫn đến ức chế IR.
PTP1B có khả năng tương tác và di chuyển tyrosin phosphat từ IR. PTP1B
cũng có thể khử phosphoryl của protein IRS qua đó làm giảm và gián đoạn
quá trình truyền tín hiệu của insulin [18]. Nghiên cứu trên chuột cho thấy
rằng, khi bị giảm hoạt tính của PTP1B sẽ làm tăng sự phosphoryl hóa ở IR và
IRS-1 ở mô cơ và gan. Kết quả là chuột đột biến mất gen PTP1B tăng nhạy
cảm với insulin ở mô cơ và gan cũng như giảm được glucose máu [3].

ine

1.2.3.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt tính enzym PTP1B

M

ed
ic

Bên cạnh các yếu tố ảnh hưởng chung đến hoạt tính các enzym, các quá
trình ảnh hưởng đặc trưng đến hoạt tính enzym PTP1B gồm quá trình oxy
hóa, nitrosyl hóa, sulfurhydro hóa, sumoyl hóa, phosphoryl hóa và quá trình
phân giải protein [8].

ht

@