VN
U

an

dP
ha

rm
ac
y,

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

ed
ici
ne

NGUYỄN HỮU HẢI

ol

of

M

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG
SINH CARBAPENEM TẠI BỆNH VIỆN E

Co

ac
y,

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

M

NGUYỄN HỮU HẢI

ho

ol

of

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG
SINH CARBAPENEM TẠI BỆNH VIỆN E

ht
@

Sc

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH DƯỢC HỌC

Co

py



Tôi xin gửi lời cảm ơn tới:

ed
ici
ne

Tôi xin chân thành cảm ơn:

an

Ban giám hiệu, các bộ môn, các phòng ban cùng toàn bộ thầy cô tại Khoa Y
Dược- Đại học Quốc Gia Hà Nội đã cho tôi điều kiện để học tập, rèn luyện để
tôi có kiến thức và những kỹ năng cần thiết để thực hiện khóa luận này.

Bệnh viện E, đặc biệt là chị Nguyễn Thu Hà và phòng kế hoạch tổng hợp và
phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án đã cho phép tôi được thu thập dữ liệu bệnh án và
chỉ bảo tôi tận tình cách thu thập số liệu.

M

Tôi cũng gửi lời cảm ơn tới:

ol

of

Những bạn trong nhóm nghiên cứu đã đồng hành với tôi thu thập số liệu và chia
sẻ giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài.



VK

Vi khuẩn

KKS

Kháng kháng sinh

DHP-1

Dehydropeptidase-I

PPPs

Penicillin-binding proteins

Co

py

rig

ht
@

Sc

ho


rm
ac
y,

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi

VN
U

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.2 Thời gian nằm viện và thời gian sử dụng Carbepenem
Bảng 3.3 Đặc điểm sử dụng thuốc theo nhóm bệnh

Bảng 3.5 Các vi khuẩn được phân lập

dP
ha

Bảng 3.4 Đặc điểm bệnh mắc kèm mẫu nghiên cứu

Bảng 3.7 Chức năng thận của bệnh nhân

an

Bảng 3.6 Các kháng sinh phối hợp với Meropenem

ed
ici
ne


Hình 3.5 Phác đồ Meropene


VN
U

Mục lục
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN ........................................................................... 3

rm
ac
y,

1.1. Kháng sinh carbapenem .................................................................... 3
1.1.1. Cấu trúc hóa học, cơ chế tác dụng ................................................. 3
1.1.2. Dược động học ................................................................................. 4
1.1.3. Phổ tác dụng .................................................................................... 5

dP
ha

1.1.4. Chỉ định, liều dùng, đường dùng .................................................... 6
1.2. Kháng kháng sinh carbapenem ........................................................... 8
1.2.1. Thực trạng ....................................................................................... 8

an

1.2.2. Cơ chế kháng kháng sinh carbapenem .......................................... 9

3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới tính ................................................................. 14

ht
@

3.1.2. Thời gian nằm viện và thời gian sử dụng kháng sinh ................. 15
3.1.3. Tình hình sử dụng Carbapenem tại một số khoa tại bệnh viện E
................................................................................................................... 16

rig

3.1.4. Chỉ định sử dụng carbapenem theo nhóm bệnh chẩn đoán vào
viện ............................................................................................................ 17

Co

py

3.1.5. Đặc điểm vi khuẩn được phân lập ................................................ 19
3.1.6. Đặc điểm kháng thuốc ................................................................... 20
3.1.7. Sử dụng Carbapenem theo thời điểm có kết quả kháng sinh đồ . 20


3.1.8. Vị trí của carbapenem trong phác đồ điều trị nhiễm khuẩn. ...... 21

VN
U

Các kháng sinh phối hợp trong phác đồ điều trị ................................. 22
3.2. Đặc điểm sử dụng thuốc ở trẻ em và bệnh nhân suy giảm chức

chức năng thận suy giảm và bệnh nhân nhi tại Bệnh viện E ................. 28

M

4.2.1. Đặc điểm người bệnh suy giảm chức năng thận. ........................ 28

of

4.2.2. Hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân nhi và bệnh nhân suy giảm chức
năng thận.................................................................................................. 29

ol

TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 32

Co

py

rig

ht
@

Sc

ho

PHỤ LỤC ....................................................................................................... 35


M

ed
ici
ne

an

Hiện nay, trong danh mục thuốc kháng sinh đang sử dụng tại các bệnh viện.
Nhóm kháng sinh carbapenem thuộc họ kháng sinh beta-lactam được các nhà
quản lý dược xếp vào nhóm kháng sinh dự phòng và được chỉ định sử dụng khi
người bệnh bị nhiễm khuẩn nặng đến rất nặng, hoặc khi các thuốc kháng sinh khác
bị đề kháng. Nhóm thuốc này được coi là biện pháp cuối cùng khi không còn sự
lựa chọn nào khác để chống lại vi khuẩn. Nhóm kháng sinh này là lựa chọn lý
tưởng để điều trị các bệnh nhiễm trùng bệnh viện nghiêm trọng bao gồm nhiễm
trùng huyết vì phổ kháng khuẩn đặc biệt rộng và hiệu quả điều trị cao của thuốc.
Vì vậy, phân tích và đánh giá việc sử dụng kháng sinh carbapenem tại các bệnh
viện là rất cần thiết, đặc biệt trong bối cảnh kháng kháng sinh đang là một vấn đề
lớn trong ngành y tế Việt Nam.

Co

py

rig

ht
@

Sc

of

M

ed
ici
ne

an

dP
ha

rm
ac
y,

VN
U

2. Đánh giá tính thích hợp về chỉ định và liều dùng kháng sinh carbapenem tại Bệnh
viện E trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận trong mẫu nghiên cứu .

2


CHƯƠNG I. TỔNG QUAN

VN
U

Carbapenem

Meropenem. C17H25N3O5S

ho

Imipenem. C12H17N3O4S.H2O

Sc

Về cơ chế tác dụng:

py

rig

ht
@

Tương tự penicillin, carbapenem là nhóm chất thuộc họ kháng sinh betalactam diệt khuẩn theo cơ chế gắn kết và ức chế hoạt động của các Transpeptidase,
còn được gọi là PBPs (penicillin-binding proteins). Enzyme này rất cần thiết, tham
gia vào quá trình tổng hợp Peptidoglycan (thành phần chính của vách tế bào), do
đó thuốc có tác dụng ức chế sự tổng hợp thành tế bào vi khuẩn, làm tế bào vi
khuẩn chết đi [2].

Co

Mỗi carbapenem có ái lực riêng biệt trên các loại PBPs khác nhau (PBP1a,
PBP1b, PBP2, PBP3…). Do đó hiệu lực kháng khuẩn của mỗi carbapenem là khác
nhau và khác với những beta-lactam khác [15].

an

Đối với Meropenem khi truyền tĩnh mạch liều 500mg, 1000mg và 2000 mg
trong thời gian 30 phút cho giá trị Cmax trung bình tương ứng khoảng 23mg,
49mg và 115 g/ml, giá trị AUC tương ứng là 39,3g.h/ml, 62,3g.h/ml và 153 g.h/ml
[12].
Phân bố

ol

of

M

Imipenem khuyếch tán tốt vào trong nhiều mô và tổ chức cơ thể (mô màng
phổi, dịch khớp, mô xương…). Thuốc qua được nhau thai và thấm qua dịch não
tủy ở mức độ trung bình [2]. Thể tích phân bố của imipenem cũng giống với kháng
sinh β-lactam khác - khoảng 0,25 L/kg. Khả năng liên kết với protein huyết tương
của imipenem là 20% [11][18].

ht
@

Sc

ho

Liên kết protein huyết tương trung bình của meropenem là khoảng 2% và
không phụ thuộc vào nồng độ. Cũng giống như Imipenem, Meropenem được
chứng minh có khả năng thâm nhập tốt vào một số chất dịch và mô cơ thể (bao


Thời gian bán thải trong huyết tương của imipenem khoảng 1 giờ, ở bệnh
nhân có chức năng thận suy giảm thời gian bán thải có thể tăng lên 2-3h. Xấp xỉ
70% lượng kháng sinh imipenem được phát hiện trong nước tiểu trong vòng 10
giờ ở dạng còn hoạt tính. Chỉ 1% liều dùng imipenem bài tiết vào mật và thải trừ
qua phân [11][18].

ed
ici
ne

an

dP
ha

Meropenem có thời gian bán thải tương đối giống Imipenem, tăng lên ở trẻ
em và người suy thận chủ yếu được bài tiết qua thận. Khoảng 70% (50-75%) liều
được bài tiết dưới dạng không đổi trong vòng 12 giờ, nồng độ trong nước tiểu
được duy trì ở mức 10µg/ml trong 5 giờ khi tiêm liều 1g. Hơn 28% được phục hồi
dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt động vi sinh. Thuốc thải trừ qua phân chỉ
khoảng 2% liều dùng [12][20].
1.1.3. Phổ tác dụng

of

M

Nhóm Carbapenem là kháng sinh diệt khuẩn có phổ kháng khuẩn rộng nhất
hiện nay. Thuốc có tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn gram âm và gram dương, vi

Co

So với Imipenem, Meropenem có phổ tác dụng gần tương tự Imipenem, có
tác dụng trên P.aeruginosa tốt hơn. Đặc biệt một số chủng kháng imipenem,
Meropenem vẫn cho tác dụng [4].
5


1.1.4. Chỉ định, liều dùng, đường dùng

dP
ha

rm
ac
y,

VN
U

Meropenem được bào chế dưới dạng bột pha tiêm hoặc truyền tĩnh mạch.
Meropenem được chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn ở bệnh nhân trên 3 tháng
tuổi. Trẻ em dưới 3 tháng tuổi không nên sử dụng meropenem vì độ an toàn, hiệu
quả và liều dùng chưa được kiểm chứng. Trẻ em từ 3 tháng đến 11 tuổi cần được
hiệu chỉnh liều. Tuy nhiên, nếu trẻ em trong nhóm tuổi này có cân nặng từ 50kg
trở lên thì liều dùng tương đương với người lớn. Bệnh nhân suy gan và người già
sử dụng meropenem không cần phải hiệu chỉnh liều dùng. Phụ nữ có thai hoặc
cho con bú không nên sử dụng meropenem. Bệnh nhân suy thận sử dụng
meropenem cần được hiệu chỉnh liều dùng tương ứng với độ thanh thải creatinine
của bệnh nhân [4][5][20]. Chi tiết về chỉ định, liều dùng của meropenem được mô


ho

Chỉ định

ht
@

Người lớn, trẻ Trẻ em 3
em ≥12 tuổi
tháng-11 tuổi

Co

py

rig

Meropenem

Viêm phổi mắc phải tại cộng
đồng (CURB65 = 2 - 5 điểm),
nghi do Pseudomonas

1g

20mg/kg

Viêm phổi bệnh viện nhẹ và
vừa (có nguy cơ nhiễm vi


1 hoặc 2g

20 hoặc
40mg/kg

Tràn mủ màng phổi do nhiễm
khuẩn mắc phải tại bệnh viện,

1 hoặc 2g

20 hoặc
40mg/kg

1 hoặc 2g

20 hoặc
40mg/kg

Nhiễm trùng đường tiết niệu 500mg hoặc 1g
phức tạp

10 hoặc
20mg/kg

rm
ac
y,

an

Nhiễm trùng trong ổ bụng 500mg hoặc 1g
phức tạp

2g

40mg/kg

Nhiễm khuẩn đường mật (lựa
chọn số 2)

1g

20mg/kg

Áp xe gan do vi khuẩn (lựa
chọn số 2)

1g

20mg/kg

1g

20mg/kg

Viêm phúc mạc

1g

20mg/kg


rig

VN
U

Viêm phổi liên quan đến máy 500mg hoặc 1g
thở

Co

Imipenem + Nhiễm khuẩn mắc phải bệnh
viện, khi chưa có kết quả
Cilastatin
kháng sinh đồ
7

0.5-1g

15-25 mg/kg
tiêm truyền

6


50mg/kg/ngày tĩnh mạch mỗi
6 giờ

Viêm phổi do Pseudomonas



6

8

1-2g/ lần

12

1g hoặc 0.5g

12

250mg

6

1g

8

500mg

6

M

Người bệnh sốt giảm bạch cầu
hạt trung tính


of

1.2. Kháng kháng sinh carbapenem

ht
@

Sc

ho

Trong những năm trở lại đây có nhiều nghiên cứu về thực trạng sử dụng
carbapenem tại nhiều bệnh viện tại nước ta. Và kết quả cho thấy tỷ lệ nhạy cảm
của vi khuẩn đối với Carbapenem đã giảm so với trước. Kháng kháng sinh ngày
càng có những diễn biến phức tạp với các chủng vi khuẩn gram âm như
Enterobacteriaceae, K. pneumoniae, P. aeruginosa và A. baumannii [7][9].

Co

py

rig

Đặc biệt với A. baumannii, một căn nguyên nhiễm trùng bệnh viện hàng
đầu hiện nay thì tỷ lệ kháng thuốc của chủng vi khuẩn này ngày càng lớn. Cụ thể
là với hơn 3000 chủng A. baumannii phân lập được tại 7 bệnh viện lớn, đại diện
cho 3 miền Bắc, Trung, Nam tại Việt Nam. Kết quả cho thấy vi khuẩn này đã có
tỷ lệ kháng thuốc cao với hầu hết các kháng sinh thông thường dùng trong bệnh
viện (tỷ lệ kháng thuốc trên 70% ở 13 trên tổng số 15 loại kháng sinh được thử
8

ed
ici
ne

Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn đối với carbapenem là do vi khuẩn sản
xuất ra enzym β-lactamase được gọi là carbapenemase. Enzym này có khả năng
làm bất hoạt carbapenem cùng với các kháng sinh beta-lactam khác bằng cách
phân hủy vòng beta-lactam (Đây là cấu trúc rất quan trọng để thuốc có thể gắn
vào đích tác dụng trên thành tế bào của vi khuẩn) [13].

Sc

ho

ol

of

M

Hiện nay, cơ chế kháng thuốc này phổ biến nhất trên lâm sàng vì các
enzyme này thủy phân hoàn toàn hoặc gần như hoàn toàn vòng beta-lactam trong
cấu trúc hóa học của thuốc. Điều này gây ra nồng độ ức chế tối thiểu carbapenem
(MIC) cao. Các enzym này được mã hóa bởi các gen có thể chuyển đổi theo chiều
ngang bởi plasmid hoặc transpose (từ vi khuẩn này sang vi khuẩn khác), từ đó
càng có nhiều chủng vi khuẩn kháng carbapenem hơn [13][16].

ht
@


ac
y,

Các đột biến giảm kích thước lỗ hoặc giảm số lượng các lỗ là nguyên nhân
quan trọng làm tăng đề kháng KS hiện nay. Ngoài ra tính thấm của tế bào VK còn
có mối liên quan nhất định đến sự tổng hợp enzyme β-lactamases. Nhiều chủng
VK chỉ trở nên đề kháng khi xảy ra đồng thời hai hiện tượng trên. Cụ thể, với VK
Enterobacter và VK Serratia, sự đề kháng với imipeneme là do sự biến đổi đồng
thời tính thấm tế bào và tăng tổng hợp các men carbapenemase ở nhiễm sắc thể
[14][16].
1.2.2.3. Biến đổi vị trí gắn kết

ed
ici
ne

an

Biến đổi các protein liên kết với Carbapenem: Giảm ái lực của các PBPs
với các thuốc nhóm Carbapenem có thể do đột biến gene ở nhiễm sắc thể, hoặc
do mắc phải gene bên ngoài có các PBPs mới. Cơ chế này thường gặp với các cầu
khuẩn gram dương, như S.aureus và S.pneumonia, nhưng rất hiếm gặp ở VK gram
âm. Trong số các VK gram âm, cơ chế đề kháng này được thấy ở VK Neisseria
và hiếm gặp hơn ở Haemophilus influenza [13].

M

1.2.2.4. Bơm đẩy

Co

U

2.1. Đối tượng nghiên cứu

rm
ac
y,

- Tiêu chuẩn lựa chọn: tất cả hồ sơ bệnh án của bệnh nhân nội trú tại Bệnh
viện E có chỉ định sử dụng kháng sinh carbapenem từ ngày 01-01-2018 đến 30 06 -2018.
- Tiêu chuẩn loại trừ: các trường hợp sử dụng kháng sinh carbapenem
nhưng không tìm thấy bệnh án tại phòng lưu trữ của bệnh viện và các trường hợp
sử dụng carbapenem dưới 3 ngày.

dP
ha

2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

an

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu bệnh án của
bệnh nhân nội trú có chỉ định sử dụng kháng sinh carbapenem.

ed
ici
ne

2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu

Co

py

Dựa trên dữ liệu của Khoa Dược Bệnh viện E, chúng tôi lập danh sách các
bệnh nhân được chỉ định carbapenem. Từ danh sách này, chúng tôi trích xuất hồ
sơ bệnh án của bệnh nhân tại Phòng kế hoạch tổng hợp của Bệnh viện E để tiến
hành nghiên cứu. Thông tin của từng bệnh nhân sẽ được thu thập theo mẫu phiếu

11


tại Phụ lục 1. Sau khi có danh sách bệnh án chúng tôi tiến hành thu thập thông tin
bệnh án tại kho lưu trữ hồ sơ.

VN
U

2.2.3.Nội dung nghiên cứu

an

dP
ha

Đặc điểm bệnh nhân: tuổi, giới tính, cân nặng
Bệnh được chẩn đoán khi nhập viện, bệnh mắc kèm
Số ngày nằm viện, số ngày sử dụng carbapenem
Chức năng thận của bệnh nhân (nếu có)
VK gây bệnh


ol

Để đánh giá tính thích hợp về chỉ định và liều dùng của carbapenem, chúng tôi
xây dựng tiêu chuẩn đánh giá dựa trên những tài liệu sau

Co

py

rig

ht
@

Sc

- Hướng dẫn sử dụng kháng sinh 2015, do Bộ Y tế ban hành kèm theo Quyết định
số 708/QĐ-BYT ngày 02-03-2015.
- PGS.TS. Nguyễn Đạt Anh (2016), Hướng dẫn điều trị kháng sinh theo kinh
nghiệm, NXB Y học, Hà Nội.
- Hướng dẫn sử dụng thuốc tại Danh mục thuốc điện tử của Anh (The electronic
Medicines Compendium (eMC) - />- Hướng dẫn sử dụng thuốc tại Danh mục thuốc được phê duyệt của Cục quản lý
Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (US Food and Drug Administration FDA />
12


2.2.4.Xử lý số liệu

Co


VN
U

Số liệu sau khi thu thập sẽ được nhập, xử lí và tính toán bằng phần mềm
Microsoft Excel 2016. Các phương pháp thống kê y học được sử dụng để phân
tích số liệu.

13


CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

VN
U

3.1. Kết quả thực trạng sử dụng carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn.

rm
ac
y,

Chúng tôi đã tiến hành thu thập thông tin bệnh án của bệnh nhân tại bệnh
viện E có thời gian điều trị trong khoảng từ 1/1/2018-30/6/2018. Kết quả thu được
có 146 hồ sơ bệnh án được khảo sát trong khoảng thời gian nghiên cứu. Tuy nhiên
sau khi đối chiếu với tiêu chuẩn loại trừ có 19 hồ sơ không đủ tiêu chuẩn bị loại,
còn lại 127 hồ sơ phù hợp. Sau khi thu thập và xử lý thông tin dữ liệu 127 bệnh
án trên và được kết quả dưới đây:

dP

8,11

1

1,67

7

5,51

1

1,35

1

1,67

2

1,57

21-40

3

4.05

1


51,6
6

73

57,4
8

74

100

60

100

127

100

of

n

≤ 12

ol

Nhóm tuổi


92

1

1,35

0

0

1

0,79

Tuổi thấp
nhất

1

4

5,41

1

1,67

5

3,94

41

22

21

Imipenem
Nam

Tổng

Nữ

Sc

ho

Meropenem

86

39

of

100
90
80
70
60

Tỷ lệ bệnh nhân nam là 67,77%, tỷ lệ bệnh nhân nữ là 32,23%.

Co

3.1.2. Thời gian nằm viện và thời gian sử dụng kháng sinh
Bảng 3.2 cho biết thời gian điều trị và thời gian sử dụng kháng sinh Carbapenem
Bảng 3.2 Thời gian nằm viện và thời gian sử dụng Carbepenem
15


Meropenem

31,37±10,62

30,22±9,56

Thời gian
ngắn nhất

3

3

Thời gian dài
nhất

30

27



ed
ici
ne

Thời gian nằm viện của bệnh nhân được chỉ định sử dụng Imipenem và
Meropenem lần lượt là 31,37±10,62 và 30,22±9,56. Thời gian sử dụng Imipenem
trung bình là 10,04±6,02. Thời gian sử dụng Meropenem trung bình là 9,72±5,63.
Thời gian sử dụng ngắn nhất là 3 ngày, thời gian sử dụng dài nhất là 30 ngày.

M

3.1.3. Tình hình sử dụng Carbapenem tại một số khoa tại bệnh viện E

Co

py

rig

ht
@

Sc

ho

ol

of

U

2

12 Ung bướu

25

8 Hồi sức tích cực

4

2
3

5 Gan mật

4

4 Hô Hấp

6

7

ed
ici
ne

1

5

of

0

29

10

20

25

30

35

Số hồ sơ bệnh án
Meropenem

ol

Imipenem

15

Sc

ho


%

n

%

2

Viêm phổi, viêm phế quản,
COPD

34

45,95

20

33,33

3

Nhiễm khuẩn huyết

4

5,41

9


8

Bệnh khác

52

40,94

15

12

9,45

10

9

7,09

dP
ha

an

ed
ici
ne

M


14

18,92

10

16,67

23

18,11

74

100

60

100

127

100

ol

of

Tổng

gần 20%, bệnh nhiễm khuẩn huyết và xuất huyết nội sọ chiếm tỷ lệ tương đương
nhau 9,45%.

Số lượng bệnh nhân

Tỷ lệ (%)

Có bệnh mắc kèm

54

41,73

Không có bệnh mắc kèm 74

58,27

Co

py

rig

Bảng 3.4 Đặc điểm bệnh mắc kèm mẫu nghiên cứu

18