BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THANH HOA

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT CỦA
THUỐC ERLOTINIB TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ
PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN K

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI -2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THANH HOA

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT CỦA
THUỐC ERLOTINIB TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ
PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI BỆNH VIỆN K
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số : 60720149
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

năm 2019

Tác giả luận văn

Nguyễn Thanh Hoa


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Nguyễn Thanh Hoa, học viên Cao học khóa 26 Trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS Lê Văn Quảng và TS. Đỗ Hùng Kiên.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở
nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày
tháng
năm 2019
Người viết cam đoan

Nguyễn Thanh Hoa


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
AJCC
BMI

(Cắt lớp vi tính)
Đáp ứng hoàn toàn
Đáp ứng một phần
Eastern Cooperative Oncology Group
(Nhóm hợp tác nghiên cứu ung thư)
Epidermal growth factor receptor
(Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô)
International Agency for Research on Cancer
(Tổ chức nghiên cứu Ung thư quốc tế)
Kích thước lớn nhất
Mô bệnh học
Chụp cộng hưởng từ
National Comprehensive Cancer Network
National cancer institute
(Viện Ung thư quốc gia)
Progression Free Survival
(Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển)
Performance status
(Chỉ số toàn trạng)
Progressive disease
(Bệnh tiến triển)
Partial response
(Đáp ứng một phần)
Response Evaluation Criteria for Solid Tumors
(Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc)
Tyrosine kinase inhibitor
(Chất ức chế hoạt tính tyrosine kinase)
Tác dụng không mong muốn



ung thư phổi........................................................................................14
1.5.1.Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR).....................................14
1.5.2.Cơ chế tác dụng của thuốc EGFR TKIs.........................................15
1.5.3.Các phương pháp xét nghiệm đột biến gen EGFR hiện nay..........15
1.5.4Đột biến EGFR và cácTKIs.............................................................16
1.6.Một số nghiên cứu về điều trị thuốc Erlotinib bước một trong điều trị
ung thư phổi........................................................................................17
1.7.Thuốc sử dụng trong nghiên cứu...........................................................19
Chương 2.........................................................................................................21
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.....................................21
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................21
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.....................................................21
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................21
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................22
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................22


2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu........................................................................22
2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu............................................................22
2.3.1. Thu thập thông tin trước điều trị....................................................22
2.3.2 Điều trị............................................................................................23
2.3.3. Theo dõi sau điều trị......................................................................24
2.4. Kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu....................................................30
2.5. Phân tích và xử lý số liệu.....................................................................30
2.6. Đạo đức nghiên cứu..............................................................................30
Chương 3.........................................................................................................32
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................................32
Tiến hành nghiên cứu trên 98 BN chẩn đoán UTPKTBN giai đoạn IV được
điều trị bước một bằng thuốc erlotinib tại bệnh viện K từ 1/2014 đến 5/2019,
chúng tôi thu được những kết quả sau đây:.....................................................32

lần [10], [11]............................................................................................63
4.1.3. Tiền sử mắc các bệnh lý nội khoa.................................................63
4.1.4. Chỉ số toàn trạng (PS) và chỉ số khối cơ thể (BMI) trước điều trị 64
4.1.5. Lý do vào viện...............................................................................65
UTP là một bệnh lý có diễn biến lâm sàng kéo dài và thầm lặng. Triệu
chứng sớm của UTP rất nghèo nàn và ít đặc hiệu nên thường bị bỏ qua,
đến khi BN có biểu hiện rõ ràng, thấy khó chịu để đi khám thì thường đã
là giai đoạn muộn [9]...............................................................................65
Trong nghiên cứu này, lý do vào viện chủ yếu vì đau ngực (54,1%), ho
kéo dài (17,3%) hoặc khó thở (12,2%), ho khạc đờm lẫn máu (10,2%).
Một số triệu chứng khác ít gặp hơn gồm đau vị trí di căn xương (4 BN),
sờ thấy hạch thượng đòn (2 BN).............................................................65
Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của các tác giả khác như Lê Thu
Hà (2016), đau ngực là triệu chứng phổ biến nhất (79,7%) [41], của tác
giả Đỗ Mai Linh (2017), lý do nhập viện phần lớn do đau ngực (38,9%),
tiếp theo là ho kéo dài (35,2%) [44]........................................................65
4.1.6. Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện.........65


Bệnh UTP thường diễn biến rất thầm lặng và kéo dài, để xác định chính
xác quá trình diễn tiến của bệnh là rất khó khăn, trong nghiên cứu này
chúng tôi dựa vào khai thác bệnh sử từ khi bệnh nhân xuất hiện triệu
chứng đầu tiên cho đến khi nhập viện.....................................................65
Trong nghiên cứu này, chúng tôi thấy đa phần BN đến viện trước 3 tháng
kể từ khi có triệu chứng đầu tiên (74,5%), số ít đến sau 6 tháng (4,7%),
còn lại là nhập viện trong vòng từ 3 đến 6 tháng (20,8%)......................65
So sánh với các nghiên cứu trước đó thì số lượng BN đến viện trong
vòng 3 tháng từ khi xuất hiện triệu chứng của nghiên cứu chúng tôi cao
hơn, theo tác giả Nguyễn Hoài Nga (2011), tỷ lệ bệnh nhân đến viện sau
khi có triệu chứng bệnh đầu tiên chủ yếu trên 6 tháng (59,4%), đến viện

65,3% [40]. Báo cáo của các tác giả khác như Lê Tuấn Anh (2014),
Nguyễn Minh Hà (2014) và Lê Thu Hà (2016) cũng cho kết quả tương
tự. Y văn trên thế giới cũng ghi nhận u nguyên phát hay gặp ở phổi phải
hơn phổi trái mà chưa lý giải được điều này. Một vài giả thuyết cho rằng
cấu tạo giải phẫu phế quản gốc phải dốc hơn phế quản gốc trái, nên
không khí và các dị vật thường dễ rơi vào bên phải hơn, hay vì phổi phải
gồm 3 thùy, chiếm 55% tổng thế tích phổi nên tỷ lệ phơi nhiễm của phổi
phải với các yếu tố độc hại cao hơn phổi trái [41], [37], [48].................68
Di căn hạch..............................................................................................69
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ di căn hạch trung thất cùng bên
thường gặp nhất (46,9%), tiếp sau là di căn thượng đòn chiếm 21,6%, di
căn rốn phổi đối bên ít gặp nhất, chiếm 4%. Theo tác giả Đỗ Mai Linh
(2017), tỷ lệ di căn hạch trung thất cùng bên là 48,1%, của Lê Tuấn Anh
(2014) là 50,1%. Như vậy, di căn hạch trung thất là thường gặp ở giai
đoạn này [38], [48]..................................................................................69
Phân loại mô bệnh học không chỉ đơn thuần là những nghiên cứu về
hình thái học để đưa ra chẩn đoán xác định mà còn góp phần đánh giá,
tiên lượng và giúp người thầy thuốc lựa chọn phương pháp điều trị hiệu
quả...........................................................................................................70
Trong nghiên cứu của chúng tôi, 100% bệnh nhân có thể mô bệnh học là
ung thư biểu mô tuyến. Nhiều thống kê trong và ngoài nước ghi nhận
tình trạng đột biến EGFR chiếm phần lớn ở nhóm ung thư biểu mô tuyến
so với các phân nhóm mô bệnh học khác của ung thư phổi không tế bào
nhỏ [37], [55]. Theo nghiên cứu tác giả Mai Trọng Khoa và CS (2016)
tiến hành trên 511 bệnh nhân UTPKTBN, 93,2% bệnh nhân thuộc dạng
ung thư biểu mô tuyến, tỷ lệ đột biến gen trong số này là 41,2%; mẫu
ung thư biểu mô tế bào vảy có đột biến EGFR chiếm tỷ lệ 28,6%, cho
thấy quan điểm ung thư biểu mô tế bào vảy không mang đột biến gen



Trong nghiên cứu này, chúng tôi đánh giá đáp ứng chủ quan dựa vào các
triệu chứng thường gặp của bệnh là ho, khó thở, đau ngực. Kết quả cho
thấy, phần lớn BN không còn triệu chứng và thuyên giảm triệu chứng cơ


năng sau điều trị, chiếm 90%, 6,6% BN không thay đổi triệu chứng, có
3,4% BN thấy tình trạng bệnh nặng lên. Như vậy, phần lớn các BN có
cải thiện triệu chứng sau điều trị, đã góp phần cải thiện chất lượng cuộc
sống tốt hơn cho BN. Kết quả này tương tự với nghiên cứu của tác giả
Đỗ Mai Linh (2017), Lê Thu Hà (2016) và Lê Tuấn Anh (2014) [31],
[44], [48]..................................................................................................72
Đáp ứng khách quan................................................................................72
Điều trị BN ung thư ở giai đoạn muộn nói chung hay UTPKTBN nói
riêng, đặc biệt nhóm đối tượng giai đoạn muộn, việc điều trị không chỉ
nhằm thuyên giảm khối u mà còn kéo dài thời gian sống thêm bằng sự ổn
định của bệnh. Lợi ích điều trị này được thể hiện qua tỷ lệ kiểm soát
bệnh (bao gồm tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ bệnh giữ nguyên). Trong nghiên
cứu này của chúng tôi, tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ kiểm soát bệnh được đánh
giá khách quan theo tiêu chuẩn RECIST. Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng
là 75,5% trong đó không có trường hợp nào đáp ứng hoàn toàn, 75,5%
trường hợp đạt đáp ứng 1 phần, 20,4% trường hợp bệnh giữ nguyên, có
4,1% BN tiến triển, tỷ lệ kiểm soát bệnh là 95,9%.................................72
4.2.3. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển...................................75
4.3. Tác dụng không mong muốn................................................................82
4.3.1. Phân bố các tác dụng không mong muốn......................................82
4.3.2. Tác dụng phụ trên da.....................................................................82
4.3.3 Tác dụng phụ trên hệ tiêu hóa........................................................84
4.3.4. Tác dụng phụ trên hệ huyết học....................................................85
4.3.5. Tác dụng phụ trên gan thận...........................................................86
KẾT LUẬN.....................................................................................................87

Bảng 3.23. Sống thêm bệnh không tiến triển theo tiền sử hút thuốc...............48
Bảng 3.24. Sống thêm bệnh không tiến triển theo chỉ số toàn trạng...............49


Bảng 3.25. Sống thêm bệnh không tiến triển theo đột biến EGFR.................50
Bảng 3.26. Sống thêm bệnh không tiến triển theo số cơ quan di căn..............51
Bảng 3.27. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo di căn não.........52
Bảng 3.28. Sống thêm bệnh không tiến triển nhóm bệnh nhân di căn não.....53
Bảng 3.29. Sống thêm bệnh không tiến triển theo mức độ đáp ứng...............54
Bảng 3.30. Sống thêm bệnh không tiến triển theo TDKMM nổi ban da........55
Bảng 3.31. Phân tích các yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm bệnh
không tiến triển................................................................................................56
Bảng 3.32. Phân tích đa biến các yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm
bệnh không tiến triển.......................................................................................56
YẾU TỐ...........................................................................................................56
HR...................................................................................................................56
95%CI..............................................................................................................56
P.......................................................................................................................56
1,2....................................................................................................................57
0,6 – 2,5...........................................................................................................57
0,533................................................................................................................57
0,7....................................................................................................................57
0,4 – 1,4...........................................................................................................57
0,310................................................................................................................57
1,4....................................................................................................................57
0,7 – 2,7...........................................................................................................57
0,345................................................................................................................57
0,7....................................................................................................................57
0,4 – 1,3...........................................................................................................57
0,254................................................................................................................57

n.......................................................................................................................59
%......................................................................................................................59


n.......................................................................................................................59
%......................................................................................................................59
n.......................................................................................................................59
%......................................................................................................................59
n.......................................................................................................................59
%......................................................................................................................59
Nổi ban............................................................................................................59
36.....................................................................................................................59
36,7..................................................................................................................59
47.....................................................................................................................59
47,9..................................................................................................................59
12.....................................................................................................................59
12,2..................................................................................................................59
5.......................................................................................................................59
5,1....................................................................................................................59
0.......................................................................................................................59
0.......................................................................................................................59
Viêm kẽ móng..................................................................................................59
69.....................................................................................................................59
70,4..................................................................................................................59
31.....................................................................................................................59
31,6..................................................................................................................59
0.......................................................................................................................59
0.......................................................................................................................59
0.......................................................................................................................59
0.......................................................................................................................59

.........................................................................................................................58
Biểu đồ 3.16. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển PFS1 và PFS2......58
Biểu đồ 3.17. Phân bố và mức độ các tác dụng không mong muốn...............61


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cấu trúc và sự hoạt hóa của EGFR [28]..........................................14
Hình 1.2: Cơ chế tác dụng của các thuốc EGFR TKIs [30]............................15


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến và là nguyên nhân gây tử
vong do ung thư thường gặp nhất. Theo GLOBOCAN 2018, năm 2018 có
2.093.876 người mắc mới (chiếm 11.6%) và 1.761.007 (chiếm 18.4%) người
tử vong do ung thư phổi [1]. Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và
điều trị nhưng tỷ lệ sống thêm 5 năm với bệnh nhân ung thư phổi chỉ chiếm
4 - 17% tùy theo giai đoạn và sự khác biệt khu vực [2]. Tại Việt Nam, tỷ lệ
tử vong hàng năm do UTP là 20.710 ca chiếm 19,2% số ca tử vong do ung
thư nói chung [1].
Theo phân loại tổ chức y tế thế giới WHO, UTP được chia thành hai
nhóm chính dựa trên đặc điểm mô bệnh học là ung thư phổi không tế bào nhỏ
(UTPKTBN) chiếm 85 - 90% và ung thư phổi tế bào nhỏ. Hai thể mô bệnh
học này khác nhau cơ bản về phương pháp điều trị và tiên lượng bệnh [3].
Trong luận văn này chúng tôi chỉ đề cập đến UTPKTBN.
Trong những năm gần đây, y học đã phát hiện được nhiều đích phân tử
bệnh học tiềm năng trong ung thư phổi, thúc đẩy sự ra đời của các dược phẩm
mới giúp ức chế hoạt động của chúng, kéo dài thời gian sống và nâng cao chất
lượng cuộc sống người bệnh, đó là chất ức chế hoạt chất tyrosine kinase


CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.

Dịch tễ học ung thư phổi
Ung thư phổi là loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới trong nhiều thập

kỷ qua, và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới
ở nam và thứ hai ở nữ giới. Năm 2018, trên toàn thế giới có khoảng 2,093
triệu trường hợp UTP mới mắc và 1,76 triệu người chết do UTP, chiếm 18,4%
tổng số trường hợp chết do ung thư [1]. Tại Hoa Kỳ, UTP xảy ra ở khoảng
230.000 BN và gây ra khoảng 135.000 đến 160.000 ca tử vong hàng năm.
Trong một nghiên cứu mô hình sử dụng dữ liệu của Hoa Kỳ về tỷ lệ tử vong
do ung thư và UTP từ những năm 1960 đến đầu năm 2010, tỷ lệ tử vong do
UTP hàng năm, điều chỉnh theo tuổi được dự đoán sẽ giảm 79% từ năm 2015
đến 2065. Tuy nhiên, có 4,4 triệu ca tử vong do UTP vẫn được dự kiến sẽ xảy
ra trong giai đoạn này [8].
Theo thống kê Globocan năm 2018, Việt Nam xếp vị trí 99/185 quốc gia
và vùng lãnh thổ với tỷ lệ mắc ung thư là 151,4/100.000 dân, xếp thứ 19 châu
Á và thứ 5 tại khu vực Đông Nam Á. Tỷ lệ tử vong tương đối lớn, xếp vị trí
56/185 với tỷ lệ 104,4/100.000 dân. Tại Việt Nam, trong 5 loại ung thư phổ
biến nhất của nam giới thì Ung thư phổi chiếm tỷ lệ cao nhất với 21.5%, với
nữ giới ung thư phổi chiếm vị trí số 3 sau ung thư vú và ung thư đại tràng [1].
Có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ mắc UTP giữa các quốc gia khác nhau
và giữ nam và nữ. Những khác biệt này là một sự phản ánh phần lớn những
thay đổi về tỷ lệ hút thuốc lá. Những biến đổi về tỷ lệ mắc UTP theo thời gian
có mối tương quan chặt chẽ với việc tăng và giảm hút thuốc lá [9].



bào nhỏ.
+ Đột biến gen p53 làm tăng nguy cơ mắc nhiều bệnh ung thư, trong
đó có ung thư phổi.


5

+ Đột biến vùng gen EGFR làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi loại
biểu mô tuyến ở nữ giới không hút thuốc.
1.3.

Chẩn đoán Ung thư phổi

1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng của ung thư phổi rất đa dạng, tùy thuộc vào giai
đoạn bệnh mà có các triệu chứng trên lâm sàng khác nhau.
* Giai đoạn sớm:
Triệu chứng sớm của ung thư phế quản phổi rất nghèo nàn và ít đặc hiệu
nên thường bị bỏ qua. Triệu chứng báo động ung thư có thể gặp trong giai
đoạn này như: ho khan, ho kéo dài, điều trị kháng sinh không kết quả, dễ chẩn
đoán nhầm với bệnh viêm phế quản.
* Giai đoạn rõ rệt:

- Các triệu chứng do phát triển tại chỗ tại vùng của khối u
Triệu chứng hô hấp:
+ Ho khan kéo dài, đôi khi có đờm trắng hoặc đờm lẫn máu. Ho trong
UTP liên quan đến nhiều yếu tố: Khối u ở phế quản trung tâm, di căn trong
nhu mô phổi, viêm phổi tắc nghẽn, tràn dịch màng phổi.
+ Khó thở khi u to, chèn ép, bít tắc đường hô hấp, nghe phổi có thể
thấy tiếng rít phế quản (Wheezing).