BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ HOA

ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ CỦA CÁC TEST SÀNG LỌC
TRƯỚC SINH ĐỂ PHÁT HIỆN THAI NHI CÓ
BẤT THƯỜNG NHIỄM SẮC THỂ

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. HOÀNG THỊ NGỌC LAN

HÀ NỘI - 2010 LỜI CẢM ƠN.

Tr
ong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn ngoài sự nỗ
lực của bản thân, tôi còn ñược sự giúp ñỡ tận tình của các thầy cô, các anh
chị, các bạn ñồng nghiệp, những người thân trong gia ñình và các cơ quan có
liên quan.
Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
TS. Hoàng Thị Ngọc Lan – Cán bộ giảng dạy bộ môn Y sinh học - Di
Truyền trường Đại học Y Hà Nội - Người thầy ñã tận tâm hướng dẫn, giúp ñỡ
và cho tôi nhiều kiến thức quý báu trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu
ñể hoàn thành luận văn này.
PGS.TS. Tạ Thành Văn - Phó hiệu trưởng trường Đại học Y Hà Nội -
Cán bộ giảng dạy bộ môn Hoá sinh - Trường Đại học Y Hà Nội người thầy ñã
cho tôi những kiến thức quý báu trong quá trình học tập tại bộ môn.
Tiếp theo tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới:
LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam ñoan ñây là công trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu, kết quả nghiên cứu trong luận văn này là trung thực và
chưa từng ñược ai công bố trong bất kỳ công trình nào.

Tác giả

Nguyễn Thị Hoa MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Tình hình phát triển của chương trình sàng lọc trước sinh trong
những năm qua trên thế giới và ở Việt Nam. 3
1.2. Các phương pháp sàng lọc trước sinh. 5
1.2.1. Phương pháp sàng lọc bằng ñịnh lượng AFP, hCG, uE

3.1.3. Kết quả phân tích NST tế bào ối 29
3.2. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai hội chứng
Down, thai hội chứng Edwards và các thai có bất thường NST
khác 31
3.2.1. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai HC Down 31
3.2.2. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai HC Edwards 32
3.2.3. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai có bất thường NST
khác 33
3.3. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai hội chứng
Down và thai hội chứng Edwards (ngưỡng sàng lọc MoM) 34
3.3.1. Kết quả sàng lọc thai HC Down dựa vào AFP, hCG, uE3 34
3.3.2. Kết quả sàng lọc thai HC Edwards dựa vào AFP, hCG, uE
3
(ngưỡng
sàng lọc MoM) 38
3.4. So sánh hiệu quả của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai
hội chứng Down và thai hội chứng Edwards dựa vào phần mềm
Prisca và dựa vào ngưỡng nồng ñộ MoM 42
3.5. Kết quả sàng lọc dựa vào yếu tố tuổi mẹ 44
3.5.1. Kết quả sàng lọc thai Down dựa vào yếu tố tuổi mẹ 44
3.5.2. Kết quả sàng lọc thai hội chứng Edwards dựa vào yếu tố tuổi mẹ 45
3.5.3. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai HC Down theo nguy
cơ tuổi mẹ 46
3.5.4. Giá trị kết hợp test sàng lọc với tuổi mẹ trong sàng lọc thai HC Down.47
3.6. Đối chiếu kết quả sàng lọc với kết quả phân tích NST thai 48
3.6.1. Đối chiếu kết quả sàng lọc với những trường hợp thai HC Down 48
3.6.2. Đối chiếu kết quả sàng lọc với những trường hợp thai HC Edwards 49
3.6.3. Đối chiếu kết quả sàng lọc với những trường hợp thai bất thường NST
khác 50


chứng Edwards 71
4.5.2. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai hội chứng Down
theo nguy cơ tuổi mẹ 72

4.5.3. Kết hợp sàng lọc trong huyết thanh mẹ và tuổi mẹ ñể phát hiện thai hội
chứng Down 73
KẾT LUẬN 78
KIẾN NGHỊ 80
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AFP : Alpha-Fetoprotein
ADN: Acid deoxyrybonucleic
BVPSTƯ: Bệnh viện phụ sản Trung Ương
ĐN: Độ nhạy
DT (+): Dương tính giả
GT (+): Giá trị tiên đoán dương tính
DTBS: Dị tật bẩm sinh
DTÔTK: Dị tật ống thần kinh
FISH: Fluorescence In Situ Hybridization
(Lai tại chỗ huỳnh quang)
HC: Hội chứng
hCG : Human chorionic gonandotropin
MoM: Bội số của giá trị trung vị
NST : Nhiễm sắc thể
PAPP-A: Pregnancy – Associated Plasma Protein A.

34
Bảng 3.8. Kết quả sàng lọc thai HC Down dựa vào nồng ñộ hCG
35
Bảng 3.9. Kết quả sàng lọc thai HC Down dựa vào nồng ñộ uE
3
36
Bảng 3.10. Kết quả sàng lọc thai HC Down dựa vào sự kết hợp AFP, hCG, uE
3
37
Bảng 3.11. Kết quả sàng lọc thai HC Edwards dựa vào nồng ñộ AFP
38
Bảng 3.12. Kết quả sàng lọc thai HC Edwards dựa vào nồng ñộ hCG
39
Bảng 3.13. Kết quả sàng lọc thai HC Edwards dựa vào nồng ñộ uE
3
40
Bảng 3.14. Kết quả sàng lọc thai HC Edwards dựa vào sự kết hợp AFP,
hCG, uE
3
41
Bảng 3.15. Tỷ lệ phát hiện thai mắc HC Down dựa vào tuổi mẹ.
44
Bảng 3.16. Tỷ lệ phát hiện thai mắc HC Edwards dựa vào tuổi mẹ.
45
Bảng 3.17. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai HC Down
.46
Bảng 3.18. Giá trị của xét nghiệm triple test trong sàng lọc thai HC Down
.47
Bảng 3.19. Bảng ñối chiếu kết quả sàng lọc với những trường hợp thai HC
Down

trẻ chết lúc sinh [59]. Theo nghiên cứu của Phan Thị Hoan (2001) ở nhóm
dân cư thuộc 4 tỉnh ñồng bằng Sông Hồng cho thấy tỷ lệ DTBS chiếm 1.96%
dân số ñiều tra [15].
Dị tật bẩm sinh tuỳ theo mức ñộ nặng nhẹ sẽ ảnh hưởng ñến khả năng
sống, khả năng sinh hoạt bình thường, tuổi thọ và sự hoà nhập cộng ñồng của
trẻ bị dị tật. Đối với những người làm cha mẹ, sinh ra ñứa trẻ tật nguyền là nỗi
khổ ñau, là gánh nặng cả về vật chất và tinh thần. Trẻ bị dị tật bẩm sinh còn là
nỗi băn khoăn day dứt của toàn xã hội.
Các xét nghiệm sinh hoá sàng lọc cho thai phụ ở 3 tháng giữa của thai
kỳ kết hợp với tuổi mẹ, có thể phát hiện sớm các bất thường di truyền, là một
trong những biện pháp có hiệu quả cao trong việc chẩn ñoán các dị tật bẩm
sinh có bất thường nhiễm sắc thể. Nếu test sàng lọc có nguy cơ cao (dương
tính) thai phụ sẽ ñược tư vấn làm xét nghiệm xâm phạm thai như chọc ối hoặc
sinh thiết gai rau ñể phân tích nhiễm sắc thể cho thai, mà hầu hết những kỹ
thuật ñể lấy ñược tế bào thai ñều xâm phạm ñến thai và có thể gây tai biến
cho thai cũng như cho mẹ (sẩy thai, thai chết lưu, rỉ ối …). Để giảm bớt
những rủi ro trên, trước khi thực hiện những test xâm phạm thai chúng ta nên
tiến hành sàng lọc ñể loại bớt những thai có nguy cơ thấp bị dị tật bẩm sinh
như vậy sẽ giảm ñáng kể số thai phụ phải tham gia vào các test xâm phạm

2

thai. Tại các nước tiên tiến trên thế giới, sàng lọc trước sinh là một quy trình
thường quy cho tất cả phụ nữ có thai nhằm cho ra ñời những ñứa trẻ phát triển
tốt cả về thể chất và tinh thần.
Các test sàng lọc dễ dàng thực hiện ñược bởi quy trình lấy mẫu máu
ñơn giản, an toàn cho thai và cho mẹ, phân tích mẫu nhanh chóng, thông tin
sàng lọc có giá trị, giá xét nghiệm phù hợp ñược cộng ñồng chấp nhận.
Phương pháp sàng lọc bằng ñịnh lượng một số chất có trong huyết thanh mẹ,
sàng lọc dựa vào yếu tố tuổi mẹ, là những phương pháp có thể phát hiện sớm

Năm 1987 Bogart và cộng sự nghiên cứu thấy ở những thai hội chứng
Down thì mức hCG nhìn chung cao hơn ngưỡng bình thường và uE
3
giảm [23].
Năm 1988 Wald N.J., Cuckle H.S., Densem J.W[52], thấy rằng sàng
lọc qua ñịnh lượng AFP, hCG, uE
3
ñã hình thành nên test bộ ba (triple test) có
kết hợp với tuổi mẹ. Từ ñó sàng lọc trước sinh cho thai Down trở nên phổ
biến. Ở Mỹ và hầu hết các nước Châu Âu, triple test ñã ñược sử dụng rộng
rãi, nhưng ở Anh người ta sử dụng phổ biến nhất test bộ hai (bao gồm AFP,
hCG) có kết hợp với tuổi mẹ.
Năm 1989-1990 Szabo J & Gellen J [47], nhận thấy rằng dấu hiệu tăng
khoảng mờ da gáy ở 3 tháng ñầu cũng như hai dấu hiệu sinh hoá (double test)
PAPP-A và βhCG tự do liên quan với thai Down. Kết hợp ba dấu hiệu này
làm thành bộ test (test combined) ñã ñược sử dụng rộng rãi ở lâm sàng ñể
phát hiện thai nguy cơ cao cho hội chứng Down. Những test này thực hiện có
hiệu quả ở tuần thai từ 10-13 tuần, sớm hơn 2-5 tuần so với triple test.
Năm 1997 Wenstrom K.D., Owen J., Chu D.C& Boots L[55] thấy một

4

dấu hiệu mới ở 3 tháng giữa là Inhibin A ñược kết hợp với triple test làm
thành test bộ bốn (quadruple test).
Năm 1999 test hợp nhất ra ñời, ñó là sự kết hợp của các kết quả sàng
lọc ở 3 tháng ñầu và 3 tháng giữa của thai kỳ [56].
Ngày nay, ở một số nước phát triển người ta tiến hành sàng lọc ở cả 3
tháng ñầu và 3 tháng giữa của thai kỳ, nhằm làm tăng khả năng phát hiện thai
bất thường và làm giảm tỷ lệ dương tính giả ñể giảm bớt những rủi ro, cũng
như giảm bớt gánh nặng về kinh tế cũng như gánh nặng về tinh thần cho thai

ñể xác ñịnh thai có nguy cơ bị bất thường phải có phương pháp chẩn ñoán xác
ñịnh tiếp theo thì test sàng lọc mới có hiệu quả.
Sàng lọc trước sinh thường ñược tiến hành ñể phát hiện một số dị tật
của thai nhi do bất thường NST (ñặc biệt là các trường hợp thai lệch bội như
trisomy 21, trisomy 18, trisomy 13 hay hội chứng Turner…)
Hội chứng Down (trisomy 21)[18]: Là bệnh hay gặp nhất trong các
bệnh rối loạn NST với tần suất là 1/700 trẻ sống, tỷ lệ theo giới là 3 nam/2 nữ.
Hội chứng Down thường liên quan ñến tuổi mẹ, tuổi mẹ càng cao thì tỷ lệ
sinh con mắc hội chứng Down càng nhiều. Năm 1846 John Langdon Down
mô tả kỹ hơn dưới tên gọi “Mongolia – Idiocy” về sau các nhà lâm sàng gọi là
hội chứng Down với các biểu hiện lâm sàng ñiển hình như: trán nhỏ, gáy rộng
và dẹt, chỏm ñầu dẹt, mặt tròn, khe mắt xếch, lông mi ngắn và thưa, gốc mũi
dẹt vì giảm sản xương sống mũi, môi dày, lưỡi dày, hay thè ra, tai nhỏ, tròn
và luôn kèm theo chậm phát triển tâm thần vận ñộng. Chỉ số IQ của người hội
chứng Down thường < 50. Ở tuổi 21 chỉ số IQ khoảng 42 tương ñương với trí
tuệ của trẻ 5 tuổi. Người có hội chứng Down thường kèm theo dị tật ở tim
(46%), bất thường về ống tiêu hoá (7%), bệnh bạch cầu cấp (3%), 10% bị
bệnh ñộng kinh. Do vậy việc chẩn ñoán trước sinh phát hiện sớm hội chứng
Down là rất cần thiết ñể có giải pháp thích hợp nhằm làm giảm tỷ lệ sinh con
dị tật.
Hội chứng Edwards hay hội chứng ba NST 18 (trisomy 18)[18]: Bệnh
gặp với tần số 1/4000 ñến 1/8000 trẻ sinh ra. Đây là bệnh rối loạn nhiễm sắc
thể ñứng thứ hai sau hội chứng Down. Theo giới bệnh gặp với tỷ lệ 4 nữ /1
nam. Hội chứng Edwards với triệu chứng lâm sàng: trán bé, chỏm nhô, khe

6

mắt hẹp, tai ở vị trí thấp, ít quăn và nhọn trông giống như tai chồn. Miệng bé,
hàm nhỏ và thụt về phía sau. Da cổ lỏng lẻo. Cẳng tay gập vào cánh tay. Sự
xắp xếp các ngón của bàn tay rất ñặc biệt: ngón cái gập vào lòng bàn tay,

lại dính vào nhau tạo ra một vòng NST.
Thể khảm: là trường hợp một người có ít nhất hai dòng tế bào cùng tồn
tại theo một tỷ lệ nào ñó. Thường gặp trong hội chứng Turner (46, XY/45,X),
hội chứng Klinefelter (46,XY/47,XXY).
Các phương pháp ñể sàng lọc trước sinh.
- Sàng lọc bằng ñịnh lượng AFP, hCG, uE
3
có trong huyết thanh mẹ.
- Sử dụng tuổi mẹ ñể sàng lọc những thai phụ có nguy cơ cao sinh con
bất thường bẩm sinh.
1.2.1. Phương pháp sàng lọc bằng ñịnh lượng AFP, hCG, uE
3
có trong
huyết thanh mẹ
1.2.1.1 AFP (Alphafetoprotein)[37],[60],[5].
AFP là một protein ñặc biệt của thai ñã ñược phát hiện ñầu tiên vào
năm 1956 bởi Bergstrand và Gzar. Người ta cũng ñã phát hiện AFP có trong
các khối u. Nghiên cứu về AFP ñã ñặt nền móng trong lĩnh vực nghiên cứu
ung thư. Trong sản khoa vai trò quan trọng của AFP ñược nhận biết muộn
hơn. Năm 1972 người ta thấy nồng ñộ AFP tăng ở những thai có dị tật ống
thần kinh sau ñó người ta thấy AFP giảm ở những thai bị hội chứng Down.
AFP của người là một glycoprotein có trọng lượng phân tử 69 kdalton
chứa 4% cacbonhydrat. Thành phần protein của nó bao gồm 1 chuỗi α
globulin mà trình tự các axit amin ñã ñược biết có ñặc tính sinh học giống
albumin. Thời gian bán huỷ trong dịch ối khoảng từ 3-5 ngày. Mối liên quan
giữa cấu trúc, số lượng của các thành phần cacbonhydrat, số lượng khác nhau
của phân tử AFP ñã ñược biết. AFP ñược sản xuất từ túi noãn hoàng và gan
của thai. Túi noãn hoàng bị teo ở cuối giai ñoạn bào thai, từ tuần thứ 10 hoặc
tuần thứ 11 của thai AFP chủ yếu do gan tổng hợp.


9

AFP trong huyết thanh mẹ
Nồng ñộ AFP tăng từ tuần thai thứ 10 tới tuần thai 30-32 rồi lại giảm.
AFP có nguồn gốc từ thai khuếch tán từ huyết thanh của thai hoặc từ dịch ối
ñi qua bánh rau vào vòng tuần hoàn của mẹ. AFP khuếch tán qua những phần
không bánh rau và thành cơ tử cung là rất ít. Nồng ñộ AFP tăng cao trong
huyết thanh mẹ từ tuần thứ 12-14 và ổn ñịnh thường từ tuần thai 15-18, vì vậy
người ta cũng thường ñịnh lượng AFP trong khoảng tuần thai này. Nhìn
chung nồng ñộ AFP trong huyết thanh của thai cao gấp khoảng 50000 lần so
với nồng ñộ AFP trong dịch ối. Giá trị trung bình của AFP ở tuần mang thai
thứ 15-18:
- Huyết thanh thai: 1 510 000 ng/ml
- Dịch ối : 10 200 ng/ml
- Huyết thanh mẹ : 30,6 ng/ml
Nồng ñộ AFP thường giảm trong những thai hội chứng Down. AFP trong
huyết thanh mẹ ñược sử dụng nhiều nhất ñể xác ñịnh những thai có nguy cơ
bất thường vì nó an toàn cho thai, cho mẹ và kỹ thuật lấy mẫu ñơn giản có thể
thực hiện ñược ở mọi cơ sở y tế.
1.2.1.2. hCG (Human chorionic gonadotropin)[28],[37],[60],[11].
hCG là một sialoglycoprotein với trọng lượng phân tử xấp xỉ 46000
dalton, hCG có cấu trúc hoá học tương tự giống LH, FSH, hTSH. Gồm 2 chuỗi
α, β. Chuỗi α có trọng lượng phân tử 18000 dalton, chuỗi β là 28000 dalton.
hCG do tế bào lá nuôi bài tiết ngay sau khi có hiện tượng trứng làm tổ.
Vào ngày thứ 8 sau khi thụ thai có thể thấy hCG trong nước tiểu, hCG tăng
nhanh và tăng tối ña vào tuần thai thứ 8-9 sau ñó giảm dần ñến tuần 11-12 và
duy trì nồng ñộ như vậy cho ñến khi gần ñẻ, hCG tăng nhanh trong huyết thanh
sau khi thụ thai là một dấu hiệu tốt ñể xác ñịnh có thai và theo dõi sự có thai.
Nồng ñộ hCG tăng rất cao trong chửa trứng ñặc biệt trong ung thư rau thai.


Down và thai trisomy 18 nồng ñộ uE
3
thường giảm.
1.2.2. Phương pháp sử dụng tuổi mẹ ñể sàng lọc những thai phụ có nguy
cơ cao sinh con bất thường bẩm sinh.
Trong lịch sử tuổi mẹ ñược xem như là phương pháp sàng lọc ñầu tiên
ñể phát hiện thai nhi bị bất thường nhiễm sắc thể. Năm 1970 trung bình có
khoảng 5% số trẻ sinh ra do các bà mẹ trên 35 tuổi bị mắc bệnh Down, ñến
những năm 1990 tỉ lệ này lên ñến 10% và những năm gần ñây là
20%[47],[40].
Theo Andrew M và cộng sự (2008)[20] số lượng trẻ bị Down do các bà
mẹ trên 35 tuổi sinh ra chiếm khoảng 30- 40% tổng số trẻ Down ñược sinh ra.
Theo Ken S. (2007)[38] khi tuổi mẹ ñược sử dụng ñể chỉ ñịnh chọc ối người

11

ta thấy rằng tỉ lệ phát hiện chỉ ñược khoảng 30-40% ñối với thai Down và 5%
ñối với thai Edwards, do vậy nó ñược ñánh giá là kém hiệu quả, hơn nữa khi
sử dụng ñể chỉ ñịnh chọc ối thường quy thì số thai bình thường phải chịu
nguy cơ tai biến do chọc ối là khá lớn. Để giảm tỉ lệ này người ta ñã kết hợp
tuổi mẹ với các phương pháp sàng lọc khác.
Qua nhiều công trình nghiên cứu người ta thấy rối loạn số lượng NST tăng lên
theo tuổi mẹ [6].
Bảng 1.1. Mối liên quan giữa tuổi mẹ và tần suất sinh con rối loạn NST.
Tuổi mẹ 47,+21 47,+18 47,+13 47,XXX 47,XXY
33 2,4 0,3 0,4 0,4 0,4
34 3,1 0,8 0,4 0,5 0,5
35 4,0 1,0 0,5 0,6 0,6
36 5,2 1,3 0,6 0,7 0,8
37 6,7 1,8 0,7 0,8 1,0

con mắc hội chứng Down là 1/46[13],[16].
Theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Thuý Hồng (2008)[13] tuổi mẹ từ 36-
40 có nguy cơ sinh con bị hội chứng Down cao gấp 4 lần so với nhóm chứng.
Tuổi mẹ trên 40 tuổi nguy cơ sinh con bị hội chứng Down tăng gấp 6 lần.
Như vậy dựa vào tuổi mẹ ta có thể xác ñịnh các bà mẹ có nguy cơ cao
sinh con Down, cho nên người ta coi xác ñịnh tuổi mẹ là phương pháp sàng
lọc ñể xác ñịnh những thai phụ có nguy cơ cao sinh con bất thường nhiễm sắc
thể, ñặc biệt có nguy cơ cao sinh con hội chứng Down. Ưu ñiểm của phương
pháp này là an toàn tuyệt ñối cho sản phụ, không tốn kém, nhưng nhược ñiểm
là tỷ lệ dương tính giả lớn. Do vậy ta không nên chỉ sử dụng sàng lọc bằng
tuổi mẹ mà phải kết hợp với các phương pháp sàng lọc khác.

13

1.3. Phối hợp các phương pháp sàng lọc ñể phát hiện các thai có nguy cơ
cao sinh con dị tật.
Thời kỳ mang thai chia làm ba giai ñoạn:
- Ba tháng ñầu từ 0 -< 14 tuần
- Ba tháng giữa từ 14 -< 27 tuần
- Ba tháng cuối từ 27 - 40 tuần
Các test sàng lọc này ñược thực hiện phổ biến ở ba tháng ñầu và ba
tháng giữa. Ở ba tháng ñầu người ta dùng hCG và ño ñộ mờ da gáy. Còn ở ba
tháng giữa người ta sử dụng AFP, hCG, uE
3
và một số hình ảnh siêu âm như
ñộ mờ da gáy, chiều dài xương chi, dị tật tim…vv. Tất cả phương pháp này
ñều có kết hợp với tuổi của mẹ.
1.3.1. Ba tháng ñầu
Được thực hiện từ tuần thai thứ 10-13. Dùng siêu âm ño ñộ dày khoảng mờ
da gáy, ñịnh lượng PAPP-A và βhCG tự do trong huyết thanh mẹ (Double test).