ĐẶT VẤN ĐỀ
Đồng nhiễm HIV và HCV là một vấn đề y tế công cộng toàn cầu quan
trọng. Đồng nhiễm HCV với HIV làm đẩy nhanh sự tiến triển của xơ gan và
bệnh gan giai đoạn cuối, trong một số trường hợp, làm rút ngắn thời gian dẫn
đến AIDS. Ở Việt Nam, tiêm chích ma túy là yếu tố lây nhiễm HIV chính nên
tỉ lệ đồng nhiễm HCV khá cao [10], [20], [73].
Quyết định chọn lựa phác đồ ARV bậc 1 thường không chỉ phụ thuộc
vào hiệu quả điều trị mà còn phụ thuộc vào độc tính của thuốc. Nhiễm độc
gan do ARV thường liên quan tới độc tính trực tiếp của thuốc, các bệnh lý
gan tiềm tàng hoặc có thể liên quan tới vấn đề phục hồi miễn dịch. Nguy cơ
nhiễm độc gan do thuốc HIV cũng khác nhau. Nevirapine - một thuốc dùng
phổ biến trong phác đồ bậc 1 tại Việt Nam có nguy cơ gây nhiễm độc gan độ
3 hoặc 4 tới 13,6% [3]. Vấn đề nhiễm độc gan liên quan với thuốc ARV tăng
cao hơn ở BN đồng nhiễm viêm gan C [15],[53],[64],[68]. Một nghiên cứu đã
chứng minh rằng BN nhiễm VGC có tỉ lệ ngưng điều trị ARV cao hơn do độc
tính hoặc do quyết định của thầy thuốc / bệnh nhân [52]. Ngay cả khi dùng
efavirenz, là thuốc ARV an toàn nhất đối với gan hiện nay thì tỷ lệ tỉ lệ nhiễm
độc gan ≥ mức độ 2 là 48.7% ở nhóm bệnh nhân HIV đồng nhiễm VGB hoặc
VGC [68]. Trong thử nghiệm BENCHMRK 1 và 2, kết quả tăng ALT ≥ mức
độ 2 là 27% ở nhóm bệnh nhân đồng nhiễm VGB hoặc VGC so với 8% ở
những bệnh nhân dùng raltegravir khác [35].
Raltegravir là một thuốc ức chế sự tích hợp ADN của virút HIV nên có
khả năng chống lại HIV rất mạnh [25], [34]. Số liệu từ một nghiên cứu ngẫu
nhiên, mù đôi, đa trung tâm (thử nghiệm Merck 004) về so sánh tính hiệu quả,
độ an toàn và sự dung nạp của raltegravir so với efavirenz khi kết hợp với
tenofovir (TDF) và lamivudine (3TC) đã chứng minh rằng raltegravir kết hợp
1
với tenofovir và lamivudine an toàn, hiệu quả cao và tác dụng như những
phác đồ ARV bậc 1 khác [43]. Hiện nay, Bắc Mỹ và Tây Âu đã khuyến cáo
dùng raltegravir như một lựa chọn ưu tiên cho phác đồ ARV bậc 1, tuy nhiên
ở Việt Nam thì raltegravir vẫn là một thuốc mới, cần chứng minh được độ an

18 kDA và lớp trong hình trụ là protein trọng lượng phân tử 24 kDA
3
Nhân của vi rút : chứa 2 sợi RNA (mỗi sợi có 9 gen) và men sao chép ngược.
Tương tự như các retrovirus khác, gen của HIV - 1 sẽ mã hoá các protein gồm có:
– Nhóm gen cấu trúc: gồm ba gen gag, pol và env
– Nhóm gen không cấu trúc: là các gen điều hoà tat, rev, nef và các gen
khác
– HIV 1 có 3 men sao chép: bản chất enzyme để mã hoá RNA vi rút thành DNA.
Men protease để cắt các polyprotein thành các protein cấu trúc và chức năng. Men
integrase tích hợp DNA mới tạo thành vào DNA của vật chủ.
b/ Đường lây bệnh: có 3 đường lây bệnh chính.
– Lây truyền qua đường tình dục: HIV được tìm thấy trong dịch tiết
sinh dục. Các yếu tố tăng nguy cơ nhiễm HIV như bệnh STDs gây
viêm loét sinh dục, một số hành vi tăng nguy cơ nhiễm như nghiện
rượu, chích ma tuý….
– Lây truyền qua đường máu và các chế phẩm của máu: người
nghiện chích ma tuý dùng chung bơm kim tiêm là nguyên nhân hay
gặp, ngoài ra truyền máu và hiến ghép các phủ tạng nhiễm HIV có thể
lây truyền sang người tiếp nhận
– Lây truyền mẹ - con: HIV lây truyền từ người mẹ sang con trong giai
đoạn mang thai, chuyển dạ và khi cho bú.
c/ Tình hình dịch HIV/AIDS.
Dịch HIV/AIDS tuy mới xuất hiện từ đầu thập niên 80 của thế kỷ 20,
nhưng đã nhanh chóng lan rộng cả về không gian và thời gian và được Tổ
chức Y tế Thế giới xác định là một đại dịch nguy hiểm trên toàn cầu và thống
nhất gọi là bệnh do nhiễm HIV với mã số phân loại quốc tế ICD-10 là B20-
B24 [39]. Theo báo cáo của chương trình phối hợp Liên Hợp Quốc về
HIV/AIDS [71] kể từ khi bắt đầu của dịch đến năm 2009 đã có gần 60 triệu
4
người đã bị nhiễm HIV và 25 triệu người đã chết vì nguyên nhân liên quan

sưng ở vài nơi (cổ, nách) và phát ban dạng sởi hoặc sẩn ngứa trên da.
− Xét nghiệm: Bạch cầu đơn nhân tăng, số lượng tế bào CD4 giảm, tải lượng vi
rút tăng cao trong máu và xét nghiệm phát hiện kháng thể âm tính nên nguy
cơ lây bệnh trong thời kỳ này là rất lớn.
Nhiễm HIV không triệu chứng.
Bệnh nhân không có biểu hiện lâm sàng. Giai đoạn này kéo dài từ 5 –
10 năm tùy thuộc vào hành vi nguy cơ của người nhiễm.
6
Xét nghiệm: Số lượng tế bào CD4 vẫn còn ở mức cao, tải lượng vi rút
trong máu giảm hơn giai đoạn cấp và xét nghiệm phát hiện kháng thể trở nên
dương tính.
Bệnh HIV tiến triển (AIDS): Thời kỳ này bắt đầu xuất hiện các bệnh
nhiễm trùng cơ hội, bệnh lý ác tính và các triệu chứng liên quan với HIV.
TCYTTG khuyến cáo cần dựa vào phân độ lâm sàng và xét nghiệm tế
bào CD4 để theo dõi và tiên lượng bệnh nhân.
- Về mặt lâm sàng, nhiễm HIV ở người lớn được phân thành 4 giai đoạn [2]
Bảng 1.1: Phân giai đoạn lâm sàng nhiễm HIV [2]
Giai đoạn lâm sàng 1: Không triệu chứng
- Không có triệu chứng
- Hạch to toàn thân dai dẳng
Giai đoạn lâm sàng 2: Triệu chứng nhẹ
- Sút cân mức độ vừa không rõ nguyên nhân (< 10% trọng lượng cơ thể)
- Nhiễm trùng hô hấp tái diễn (viêm xoang, viêm amidan, viên tai giữa, viêm họng).
- Zona (Herpes zoster)
- Viêm khoé miệng
- Loét miệng tái diễn
- Phát ban dát sẩn, ngứa.
- Viêm da bã nhờn
- Nhiễm nấm móng
Giai đoạn lâm sàng 3: Triệu chứng tiến triển

- Bệnh lý não chất trắng đa ổ tiến triển.
- Tiêu chảy tính do Cryptosporidia.
- Tiêu chảy mạn tính do Isospora
- Bệnh do nấm lan toả (bệnh nấm Penicillium, nấm Histoplasma ngoài phổi).
- Nhiễm trùng huyết tái diễn (gồm nhiễm Sallmonella không phải thương hàn).
- U lympho ở não hoặc u lympho non-Hodgkin tế bào B.
- Ung thư cổ tử cung xâm nhập (ung thư biểu mô).
- Bệnh do Leishmania lan toả không điển hình.
- Bệnh lý thận do HIV.
- Viêm cơ tim do HIV.
8
Về mặt miễn dịch, theo TCYTTG có 4 mức độ như sau: [2]
Mức độ Số tế bào CD4/mm
3

Bình thường hoặc suy giảm không đáng kể > 500
Suy giảm nhẹ 350 – 499
Suy giảm tiến triển 200 – 349
Suy giảm nặng < 200
1.2. Điều trị thuốc kháng virus ở bệnh nhân HIV [2], [9].
Thuốc kháng virus ra đời làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do HIV ở
người nhiễm. Tuy nhiên, hy vọng điều trị khỏi HIV đã bị đẩy lùi cùng với sự
hiểu biết về tế bào lympho T bị nhiễm virus tiềm tàng với T1/2 tới 60 ngày.
Sự tồn tại của các tế bào chứa virus này đã ngăn cản sự thải trừ hoàn toàn
virus khỏi cơ thể. Do vậy, cần duy trì các liệu pháp kháng virus hiệu lực cao
để ức chế virus.
1.2.1. Mục đích điều trị
- Ức chế tối đa và lâu dài sự nhân lên của virus, căn cứ vào mức phát hiện của
RNA của HIV trong huyết tương, do vậy làm giảm sự lây truyền HIV
- Phục hồi chức năng miễn dịch dựa vào sự gia tăng của tế bào T CD4 ở

- Hoặc CD4 giảm nhanh chóng >100 tế bào trong năm.
- Hoặc tải lượng vi- rút >30.000 bản sao/ ml nên điều trị sớm để kéo
dài thời gian sống cho bệnh nhân.
1.2.4. Các thuốc đang được sử dụng trong điều trị HIV.
Tại Việt Nam, kể từ năm 2005 đến tháng 6 năm 2012 đã có 60.935
người được điều trị thuốc ARV [1]. Căn cứ vào vị trí và cơ chế tác động đến
quá trình nhân lên của virus, các thuốc kháng virus (ART) được chia thành
các nhóm sau:
10
Nguồn: haivn.org.vn
Nhóm ức chế men sao chép ngược gốc nuleoside (NRTIs)
Men sao chép ngược giúp tạo chuỗi AND từ sợi đơn ARN của virus có sử
dụng nucleotide từ tế bào vật chủ. Thuốc có cấu trúc tương tự nucleoside (cấu
trúc cơ bản của ADN), gắn vào vị trí các nucleoside tự nhiên, làm ngăn cản sự
gắn của các nucleoside khác, do đó ngăn cản quá trình tổng hợp ADN của vi-
rút . Các loại thuốc chính gồm:
Tên viết tắt Tên chính Tên biệt dược
AZT Zidovudine Retrovir
3TC Lamivudine Epivir
d4T Stavudine Zerit
TDF Tenofovir
Hiện nay, Bộ y tế Việt Nam đã thông báo ngừng sử dụng D4T do nhiều
tác dụng phụ và khuyến cáo thay thế bằng Tenofovir.
11
Epivir vẫn là thuốc lựa chọn đầu tiên ở tất cả các phác đồ do tính an toàn cao.
Thuốc ức chế men sao chép ngược không có gốc nucleoside
(NNRTIs)
Tác động: gắn vào vị trí của men sao chép ngược thay đổi cấu hình
không gian của men sao chép ngược, làm men không hoạt động được bình
thường nên ức chế quá trình sao chép từ ARN sang ADN, làm ngăn cản sự

Phác đồ chính: Chỉ định cho tất cả các bệnh nhân bắt đầu điều trị ARV
TDF + 3TC+ NVP hoặc TDF+ 3TC+ EFV,
Phác đồ thay thế:
AZT + 3TC+ NVP hoặc AZT+ 3TC+ EFV,
Chỉ sử dụng khi bệnh nhân có chống chỉ định với TDF.
Lựa chọn phác đồ bậc hai như sau:
Phác đồ bậc 1 Phác đồ bậc 2
TDF + 3TC+ NVP/ EFV AZT + 3TC LPV/r
hoặc
AZT + 3TC+ NVP/ EFV TDF + 3TC
Phác đồ cho người đồng nhiễm viêm gan B
TDF+ 3TC+ EFV
1.2.5. Mục tiêu điều trị.
Có 3 mục tiêu điều trị chính:
- Ức chế virus HIV trong huyết thanh bệnh nhân xuống dưới ngưỡng
phát hiện (tùy thuộc vào ngưỡng phát hiện của từng loại máy được sử dụng
làm xét nghiệm).
- Phục hồi miễn dịch của bệnh nhân, căn cứ vào số lượng tế bào T CD4
tăng lên, lý tưởng nhất là T CD4 tăng tương đương ở người bình thường,
13
- Về lâm sàng: làm giảm tỷ lệ mắc và tử vong do các nhiễm trùng cơ
hội cũng như do virus HIV trực tiếp gây ra,
Tuy nhiên, ở những bệnh nhân được sử dụng ARVs có số lượng tế bào
T CD4 quá thấp sẽ có nguy cơ xảy ra hội chứng viêm phục hồi miễn dịch
(IRIS- Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome)
1.2.6. Theo dõi điều trị ARVs.
Bệnh nhân bắt đầu điều trị ARVs nên được thăm khám thường xuyên
một đến hai tuần một lần trong tháng đầu tiên để theo dõi tác dụng phụ cũng
như củng cố tầm quan trọng của tuân thủ điều trị. Khi bệnh nhân tuân thủ điều
trị và dung nạp thuốc tốt, các triệu chứng lâm sàng được cải thiện thì khoảng

1.2.6.3. Theo dõi xét nghiệm [3], [9]
Các xét nghiệm
thường quy
Trước khi bắt
đầu điều trị
Trong thời gian điều trị
4 tuần 24 tuần 48 tuần Mỗi 24
tuần
CD4 X x X X
CTM/ Hb, ALT X x X x
CTM, Hgb khi
phác đồ có AZT
X X x X x
ALT, khi phác đồ
có NVP
X X x X x
Creatinin, khi
phác đồ có TDF
X x x x
Lipid, Glucose
máu lúc đói
X Mỗi năm một lần hoặc khi người bệnh
có biểu hiện loạn dưỡng mỡ.
Đo tải lượng virus x X x
1.2.6.4. Thất bại điều trị [9]
15
Thất bại điều trị là một thuật ngữ dùng để mô tả việc không đáp ứng
với điều trị ARV của bệnh nhân trên ba phương diện lâm sàng, miễn dịch và
vi rút học. Nó liên quan đến việc các thuốc kháng vi rút không ức chế được sự
nhân lên của vi rút do kháng với một hay nhiều thuốc đang được sử dụng.

17
Các xét nghiệm chẩn đoán bệnh nhân đồng nhiễm cũng giống như các
xét nghiệm chẩn đoán bệnh nhân nhiễm HCV đơn thuần. Phát hiện kháng thể
HCV (anti-HCV) chứng tỏ có phơi nhiễm với vi rút nhưng không phân biệt
được viêm gan đã khỏi hay viêm gan C mạn tính. Viêm gan C mạn tính được
chẩn đoán bằng vi rút huyết ( HCV RNA huyết thanh). Do đó, cần định lượng
HCV RNA trong máu, ngay cả khi anti HCV âm tính, nếu có nghi ngờ về lâm
sàng hoặc suy giảm miễn dịch nặng. Tương tự như vậy, định lượng HCV RNA
được chỉ định trong trường hợp nghi ngờ viêm gan C cấp do kháng thể HCV
chỉ xuất hiện sau nhiễm vi rút từ 1-5 tháng [5].
H×nh 5: DiÔn biÕn c¸c dÊu Ên VR theo thêi gian trong
VGVR C m¹n tÝnh (theo CDC, 1998) [21]
B×nh thêng
HCV RNA
TriÖu chøng +/-
1 2 3 4 5
6
1 2 3
4
0
Th¸ng N¨m
Thêi gian xuÊt hiÖn
ALT
anti-HCV
Adapted from MMWR 1998; 47(No. RR19)
Hình 1.4. Diễn biến các dấu ấn vi rút theo thời gian trong HCV mạn tính [19]
Bệnh nhân đồng nhiễm HIV/HCV có lượng HCV trong máu cao hơn so
với bệnh nhân HCV đơn thuần (khoảng 1 log). Tuy nhiên, lượng vi rút trong
máu không có giá trị tiên lượng diễn biến của viêm gan C. Do đó, việc xét
nghiệm HCV-RNA thường xuyên là không cần thiết. Cũng cần lưu ý rằng một

ung thư mà không xơ gan, việc sàng lọc thường quy cần được áp dụng cho
19
mọi bệnh nhân. Một số chuyên gia thậm chí còn khuyến cáo thời gian sàng
lọc ngắn hơn tuy nhiên không phải ở đâu cũng áp dụng được.
1.2.3. Điều trị viêm gan C.
Chỉ định điều trị [4]:
- Tuổi 18 tuổi trở lên, và
● HCV RNA dương tính trong huyết thanh, và
● Sinh thiết gan thấy có viêm gan mạn tính với xơ hóa đáng kể (bắc cầu
xơ hóa hoặc cao hơn), và
● Bệnh gan còn bù (tổng cộng bilirubin huyết thanh 1,5 g / dL; INR 1,5;
albumin huyết thanh 3.4, tiểu cầu đếm 75.000 mm và không có bệnh
não gan hoặc cổ trướng, và
●Hemoglobin 13 g / dL ở nam giới và và 12 g / dL đối với phụ nữ
bạch cầu trung tính 1500 / mmᶟ
● Creatinine huyết thanh 1,5 mg / dL
● Sẵn sàng để được điều trị và tuân thủ các yêu cầu điều trị, và
● Không có chống chỉ định.
Phác đồ điều trị [4]
- Điều trị tối ưu đối với nhiễm HCV mạn tính genotype 1 là sử dụng
boceprevir hoặc telaprevir kết hợp với peginterferon alfa và ribavirin
- Không nên sử dụng boceprevir và telaprevir mà không có
peginterferon alfa và ribavirin dựa trên cân nặng.
Trong tương lai, các nhà khoa học đang nghiên cứu và sẽ đưa các loại
thuốc thuộc nhóm ức chế men protease, sử dụng bằng đường uống vào điều
trị viêm gan C để thay thế cho interferon.
Viramidine: là tiền thân của ribavirin với đặc điểm làm tăng sự hấp thu
thuốc vào gan và giảm sự tiếp xúc xung quanh tế bào. Viramidine chuyển hóa
thành ribavirin trong tế bào gan do men adenosine deaminase. Viramidine hạn
20

nhiều nghiên cứu trên toàn cầu, như nghiên cứu của Lincoln .D cho thấy:
trong cơ sở dữ liệu quan sát HIV tại Úc, đồng nhiễm HBV hoặc HCV là
tương đối phổ biến ở người nhiễm HIV. Sau một thời gian theo dõi và điều trị
bằng thuốc ARV trên bệnh nhân nhiễm đồng thời HIV, HBV, và HCV cho
kết quả điều trị như nhau, không thấy xuất hiện sự ảnh hưởng bởi đồng
nhiễm, trừ trường hợp đồng nhiễm HIV/HCV có số lượng tế bào TCD4 thấp
[44]. Tương tự, nghiên cứu tiến cứu của Satin .M, theo dõi và điều trị bằng
liệu pháp kháng vi rút, kết quả cho thấy trong 48 tuần đầu bệnh nhân đồng
nhiễm HCV/HIV có TCD4 tăng ít hơn so với trường hợp nhiễm HIV đơn
thuần (p = 0.05). Sau 04 năm theo dõi và điều trị kết quả nghiên cứu không có
sự khác biệt giữa đồng nhiễm HCV/HIV với HIV (trung bình TCD4 tăng 291
và 306 tế bào) [60].
1.2.5. Điều trị thuốc kháng virus ở bệnh nhân HIV đồng nhiễm HCV.
Các chuyên gia y tế trên thế giới khuyến cáo cần kiểm soát HIV trước
khi bắt đầu điều trị HCV. Trong thực tế, một số nghiên cứu gần đây cho thấy
người đồng nhiễm viêm gan vi rút trên HIV và bệnh HIV kiểm soát tốt với
số lượng tế bào CD4 tương đối cao có thể kéo dài thời gian sống như những
người có vi rút viêm gan đơn thuần [41], [50],[54]. Những bệnh nhân đồng
nhiễm HCV/HIV có đặc điểm lâm sàng đặc biệt, do vậy cần phát hiện viêm
gan C ở những bệnh nhân HIV có tăng ALT không rõ nguyên nhân. Bệnh
nhân đồng nhiễm HCV và HIV có nguy cơ phải ngưng điều trị vì nhiễm acid
lactic , thiếu máu , ngộ độc gan và dễ đưa đến diễn tiến nặng hay tử vong do
bệnh gan nhiều hơn là do HIV. Các tác giả nhận thấy khi điều trị viêm gan C
cho bệnh nhân HIV thì đáp ứng điều trị tốt hơn ở nhóm dùng peg-
22
interferon+ ribavirin so với nhóm dùng interferon+ ribavirin, tuy nhiên tỉ lệ
đáp ứng điều trị thấp hơn ở bệnh nhân chỉ nhiễm HCV. Nguyên nhân của
đáp ứng điều trị thấp ở nhóm bệnh nhân này do giảm liều Ribavirin hay do
tác nhân kháng thuốc cần được nghiên cứu kỹ hơn.
Hiện tại chưa có hướng dẫn quốc gia về điều trị HIV đồng nhiễm HCV

Từ năm 2006 đến nay, các nước đang phát triển đã tiến hành rất nhiều
nghiên cứu về hiệu quả, độ an toàn cũng như các tác dụng phụ của raltegravir
– thuốc ức chế integrase trong phác đồ điều trị HIV bậc 1. Raltegravir có cấu
trúc hóa học như sau: Hình 1.5. Cấu trúc hóa học của raltegravir [74]
Cơ chế: ức chế tổng hợp men integrase, do đó làm ngăn cản sự tích hợp
AND được tạo thành của virus vào bộ gen của tế bào lympho T của vật chủ,
do vậy làm ngăn cản sự nhân lên của virus [13], [25]
24
Hình 1.6. Hội nhập của HIV-1 cDNA vào hệ gen vật chủ [35], [74]
Raltegravir (biệt dược là insentress) được trình bày dưới dạng viên nén,
bao phim, hình bầu dục màu hồng có hàm lượng 400mg, hoặc màu cam với
hàm lượng 100mg, đã được FDA công nhận sử dụng kết hợp với các thuốc
kháng vi rút khác để điều trị nhiễm trùng HIV 1 [34].

Dược động học của raltegravir [34], [49].
Ở người lớn, sau khi sử dụng raltegravir bằng đường miệng, sau 3h
thuốc sẽ đạt nồng độ tối đa trong huyết tương và kéo dài 12h trong huyết
tương. Sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc không được thiết lập, tuy nhiên khi
25

Trích đoạn Điều trị trong nghiờn cứu Xột nghiệm nghiờn cứu Quản lý độc tớnh

---