BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
LƯƠNG QUỲNH HOA
ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ CỦA FRUCTOSAMINE HUYẾT THANH
TRONG THEO DÕI HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ Ở BỆNH NHÂN
ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2
LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
HÀ NỘI- 2013
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 6
CHƯƠNG 1 8
TỔNG QUAN TÀI LIỆU 8
1.1. Định nghĩa bệnh ĐTĐ 8
1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ 8
1.3. Phân loại bệnh ĐTĐ [2], [3], [6] 10
1.4. Cơ chế bệnh sinh ĐTĐ týp 2 [2], [4], [6], [7] 11
1.4.1. Vai trò của kháng insulin trong bệnh sinh ĐTĐ typ 2 11
1.4.2. Cơ chế rối loạn hoạt động của tế bào bêta 12
1.5. Cơ chế bệnh sinh của các biến chứng trong bệnh ĐTĐ 13
1.6. Tình hình mắc bệnh ĐTĐ và biến chứng mạn tính 15
1.7. Quản lý bệnh đái tháo đường 17
1.7.1. Thuốc điều trị bệnh ĐTĐ typ 2 17
1.7.2. Mục tiêu điều trị bệnh ĐTĐ 19
1. 8. Các chỉ số đánh giá kiểm soát đường huyết 20
1.8.1. Chỉ số glucose máu 20
1.8.2. Chỉ số HbA1C 21
1.8.3. Fructosamine 22
1.8.3.1. Danh pháp 22
Hình 1.1: Phản ứng giữa glucose và protein tạo thành fructosamin 23
Hình 1.2. Các phương pháp phân tích khác nhau để định lượng fructosamine 24
1.8.3.5. Lợi ích của glycosylation gap trong theo dõi kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân
Biểu đồ 3.1. Phân bố về giới tính của đối tượng nghiên cứu 42
3.1.2. Tuổi của đối tượng nghiên cứu 42
3.1.3. Thời gian bị bệnh của đối tượng nghiên cứu 43
3.1.4. Thời gian điều trị trung bình 44
3.1.5. Tiền sử gia đình bị đái tháo đường 44
3.1.6. Tiền sử bản thân liên quan đến tăng huyết áp, rối loạn lipid máu 44
3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu khi nhập viện 44
3.2.1. Các đặc điểm lâm sàng 44
3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng 46
Biểu đồ 3.2. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo mức lọc cầu thận 50
3.3. Hiệu quả điều trị 51
3.3.1. Hiệu quả điều trị dựa vào glucose máu trước và sau điều trị 51
3.4. Tương quan giữa glucose, HbA1C và fructosamin 53
3.4.1. Tương quan giữa glucose, HbA1C và fructosamin trước điều trị 54
Biểu đồ 3.3. Tương quan giữa glucose trung bình với HbA1c khi vào viện 54
3.4.2. Tương quan giữa glucose trung bình với fructosamin trước điều trị 54
Biểu đồ 3.4. Tương quan giữa glucose trung bình với fructosamin khi vào viện 54
Biểu đồ 3.5. Tương quan giữa HbA1C với fructosamin khi vào viện 55
3.4.3. Tương quan giữa glucose với HbA1C và fructosamin khi ra viện 55
Biểu đồ 3.6. Tương quan giữa glucose trung bình ra viện với HbA1C khi vào viện. 55
Biểu đồ 3.7. Tương quan giữa giá trị glucose trung bình với fructosamin ra viện 56
Chương 4 58
BÀN LUẬN 58
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 58
4.1.1. Tuổi, giới 58
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng 59
4.2. Giá trị của fructosamin và HbA1c trong kiểm soát đường máu 60
4.3. Chỉ số GG và nguy cơ biến chứng trước khi điều trị 62
KẾT LUẬN 66
5
máu, tan máu; bệnh hồng cầu liềm (sickle-cell disease) thì trị số HbA1C
không phản ảnh chính xác tình trạng glucose máu của bệnh nhân. Ngoài các
trường hợp nêu trên, trường hợp cần đánh giá kiểm soát glucose máu trong
một khoảng thời gian ngắn hơn (2-3 tuần) thì trị số HbA1C không phản ảnh
được những thay đổi nhanh của glucose máu.
Fructosamine (FA) là sản phẩm albumine bị đường hóa. Cũng giống như
HbA1C, đường gắn vào albumine theo tỷ lệ thuận và một khi đã gắn vào thì
không thể tách rời trở lại được. Thời gian tồn tại của FA gắn liền với thời gian
bán hủy của albumine trong cơ thể khoảng 20 ngày. Chính vì vậy
fructosamine cũng được sử dụng để đánh giá kiểm soát glucose máu của bệnh
nhân với ưu điểm trong khoảng thời gian 2-3 tuần, rất phù hợp cho việc đánh
giá kiểm tra glucose máu của bệnh nhân trong giai đoạn ngắn, có mức glucose
máu thay đổi nhanh phù hợp để đánh giá kiểm soát glucose máu ở bệnh nhân
điều trị nội trú, đặc biệt ở những bệnh nhân đái tháo đường mang thai và đái
tháo đường thai kỳ, cũng như những bệnh nhân có rối loạn huyết động và các
bệnh lý về máu. Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh
giá giá trị của Fructosamin huyết thanh trong theo dõi hiệu quả điều trị ở
bệnh nhân đái tháo đường type 2” với 2 mục tiêu:
1. Xác định giá trị Fructosamine huyết thanh ở bệnh nhân đái tháo
đường type 2 trước và sau điều trị.
2. Nhận xét mối tương quan giữa Fructosamine huyết thanh với một
số chỉ số hóa sinh khác (Glucose máu, HbA1 ) ở bệnh nhân ĐTĐ type 2
8
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Định nghĩa bệnh ĐTĐ
Theo WHO: Bệnh ĐTĐ là một hội chứng có đặc tính biểu hiện bằng
tăng glucose máu mạn tính do hậu quả của việc thiếu hoặc mất hoàn toàn
Insulin hoặc do có liên quan đến sự suy yếu trong bài tiết và hoạt động
của Insulin.
− Tình trạng thừa cân, béo phì
− Nồng độ glucose thường cao mức trung bình và ổn định
− Điều trị thuốc uống có đáp ứng
Đặc điểm của bệnh ĐTĐ typ 1:
− Thường xuất hiện ở trẻ em, vị thành niên
− Triệu chứng của tăng đường huyết (tiểu quá mức, khát nước, uống
nhiều, ăn nhiều, )
− Thể trạng gày yếu
− Dấu hiệu mất nước
10
− Nồng độ Glucose máu tăng rất cao
− Thường kèm tăng ceton máu
− Không đáp ứng với điều trị thuốc uống
1.3. Phân loại bệnh ĐTĐ [2], [3], [6]
- ĐTĐ týp 1 (ĐTĐ phụ thuộc Insulin): Tế bào bêta tiểu đảo tụy bị phá
huỷ do cơ chế tự miễn (95%) hoặc vô căn (5%), cuối cùng đưa đến thiếu
insulin tuyệt đối.
- ĐTĐ týp 2 (ĐTĐ không phụ thuộc Insulin): Kháng insulin kết hợp
với thiếu insulin tương đối hoặc giảm tiết insulin.
- Các týp ĐTĐ đặc biệt khác gồm có:
+ Khiếm khuyết chức năng tế bào bê-ta do gen tùy theo nhiễm sắc thể
bị khiếm khuyết mà có thể MODY 2 (cảm thụ của tế bào bê-ta bị thay đổi với
mức đường huyết–Gen đột biến GCK), hoặc MODY 1, 3, 5 (điều hòa sao
chép tế bào bê-ta–gen đột biến tương ứng là HNF-4α, HNF-1α, HNF-1β).
+ Giảm hoạt tính của insulin do khiếm khuyết gen.
+ Bệnh lý của tuyến tụy như: xơ – sỏi tụy, cắt bỏ tụy, viêm tụy, nang tụy bị
xơ hóa…v.v.
+ Do các bệnh nội tiết: Hội chứng Cushing, bệnh to viễn cực
(Acromegalie), u tiết Glucagon, u tủy thượng thận tăng tiết Catecholamin,
cường chức năng tuyến giáp.
12
và tăng insulin máu là đặc điểm đặc trưng cho tình trạng tiền ĐTĐ. Kháng
insulin làm giảm ức chế sản xuất glucose từ gan; giảm sử dụng glucose ở tổ
chức mỡ và cơ vân dẫn đến xu hướng làm tăng glucose máu. Để khắc phục
tình trạng kháng insulin, tế bào bê-ta của tuyến tụy sẽ tăng chế tiết insulin dẫn
đến tăng insulin máu giúp cho cơ thể có thể duy trì mức glucose máu tương
đối bình thường. Tuy nhiên, ở một số trường hợp thì sự đáp ứng bằng tăng
chế tiết insulin vào máu cũng không đủ bù đắp cho tình trạng kháng insulin
dẫn đến rối loạn dung nạp glucose. Mặc dù rối loạn dung nạp glucose có thể
trở lại bình thường ở một số đối tượng, tuy nhiên tình trạng này thường được
coi là giai đoạn chuyển tiếp sang ĐTĐ typ 2 ở rất nhiều trường hợp. Tỷ lệ
chuyển từ tình trạng rối loạn dung nạp glucose sang bệnh ĐTĐ typ 2 thực sự
phụ thuộc vào 1) chức năng tế bào bêta và chế tiết insulin hoặc do những bất
thường di truyền đã được lập trình về chức năng tế bào bêta hoặc do bất
thường mắc phải như ngộ độc do glucose (glucosetoxicity), ngộ độc do lipid
(lipotoxicity), hoặc do cả hai. Sự giảm chức năng tế bào bêta trong giai đoan
này là yếu tố chính gây bệnh ĐTĐ typ 2; 2) thay đổi chuyển hóa glucose tại
gan. Những người bị rối loạn dung nạp glucose có mức glucose cơ sở do gan
sản xuất bình thường, trong khi người bệnh ĐTĐ có mức glucose máu do gan
sản xuất tăng lên. Như vậy khả năng sản xuất quá nhiều glucose tại gan là yếu
tố quan trọng thứ phát trong bệnh sinh ĐTĐ typ 2; 3) mức độ kháng insulin
cũng là yếu tố quan trọng trong bệnh sinh ĐTĐ typ 2. Ở người bệnh ĐTĐ typ
2 mức độ kháng insulin nhiều hơn mức độ kháng insulin ở những người chỉ bị
rối loạn dung nạp glucose. Mức độ kháng insulin nhiều dẫn đến tình trạng ngộ
độc do đường và các yếu tố mắc phải khác tăng lên.
1.4.2. Cơ chế rối loạn hoạt động của tế bào bêta
Cơ chế chính gây rối loạn chức năng tế bào bêta trong bệnh ĐTĐ typ 2
chưa rõ, tuy nhiên chắc chắn đó là sự kết hợp của yếu tố di truyền và các yếu
13
tố mắc phải. Khối tế bào bêta phản ảnh sự cân bằng giữa việc hình thành các
+
bị giữ lại trong tế bào, làm tăng áp lực thẩm thấu trong tế
bào dẫn đến tế bào bị phồng lên và bị phá vỡ, và tế bào bị thay đổi chức năng.
Tích lũy quá mức sorbitol làm phá hủy tổ chức là nguyên nhân gây ra các
bệnh lý võng mạc, bệnh lý thần kinh, bệnh lý thận, và bệnh động mạch chủ.
- Đường hóa protein
Những protein như lipoprotein (LDL và HDL), fibrin, collagen, và
protein ở trong biểu mô gan sẽ liên kết với glucose khi glucose trong máu
tăng (Glication). Sự thay đổi cấu trúc và tính nguyên vẹn của protein dẫn đến
rối loạn về chức năng (ví dụ: LDL bị đường hóa sẽ tăng thời gian bán hủy,
collagen bị đường hóa trở nên kháng lại sự phân hủy khi chúng bị lắng đọng ở
màng đáy, ). Những sản phẩm bị biến đổi có thể liên kết chéo với các protein
khác tạo ra sản phẩm đường hóa cuối cùng bậc cao (AGEP, Advanced
Glycation End-Product). Chức năng của các protein sau khi đã liên kết chéo
(AGEP) bị rối loạn, AGEP sẽ tích lũy và đưa ra tín hiệu làm giải phóng các
cytokine, yếu tố chuyển dạng phát triển (TGF, Transforming Growth Factor),
yếu tố phát triển nội mạch (VAGF, Vascular Endothelial Growth Factor), yếu
tố phát triển có nguồn gốc tiểu cầu (PDGF, Platelet-Derived Growth Factor).
Những chất này làm tăng lắng đọng protein ở màng đáy, tăng sinh các tế bào
mạch máu và tăng tính thấm của mạch. Vì tính nguyên vẹn và chức năng của
mạch máu không còn nguyên vẹn, những thay đổi huyết động trong vi tuần
hoàn xuất hiện làm giảm cung cấp máu cho thần kinh, tăng lọc cầu thận, hình
thình các Shunt. AGEP cũng phá hủy Nitric Oxide có nguồn gốc nội mạc.
Những nghiên cứu trên động vật cho thấy sử dụng aminoguanidine sẽ ức chế
hình thành AGEP làm giảm tác động của bệnh ĐTĐ trên võng mạc, thận, và
thần kinh.
15
- Hoạt tính Protein Kinase
Tăng glucose máu làm tăng diacylglycerol dẫn đến tăng hoạt tính
protein kinase C (PKC). Kích hoạt PKC làm thay đổi gen sao chép những
Bệnh ĐTĐ không được kiểm soát tốt, đặc biệt khi có các yếu tố nguy cơ
tim mạch khác đi kèm (THA, rối loạn lipid máu, hút thuốc lá, ) sẽ làm tổn
thương các tế bào nội mạc mạch máu dẫn đến tổn thương các mạch máu lớn
và mạch máu nhỏ và hậu quả của nó là gây ra các biến chứng mạn tính rất
nghiêm trọng của bệnh ĐTĐ như các bệnh tim mạch, suy thận giai đoạn cuối,
mù lòa, loét chi, cắt cụt chi, làm tăng tỷ lệ tàn tật và tỷ lệ tử vong ở người
bệnh ĐTĐ. Theo Howard BV, Cowan LD, Fabsitz RR, bệnh lý mạch vành
ở nhóm người bệnh ĐTĐ cao hơn nhiều so với nhóm người không bị ĐTĐ.
Tỷ lệ bệnh dao động từ 36,5% - 50,6%. Theo Nelson RG, Knowler WC,
Pettitt DJ tỷ lệ mắc mới bệnh thận giai đoạn cuối cộng dồn do ĐTĐ ở người
Pima Indian 10 năm sau khi xuất hiện protein niệu lên tới 40%, và 15 năm sau
lên tới 61% [15]. Theo nhóm nghiên cứu tỷ lệ hiện mắc bệnh mắt tại Mỹ thì ở
người bệnh ĐTĐ từ 40 tuổi trở lên có bệnh lý võng mạc ĐTĐ là 40%, trong
đó bệnh lý võng mạc ĐTĐ rất nặng là 8%. Theo Abbott CA, Carrington AL,
Ashe H (2002) tỷ lệ biến chứng thần kinh nặng và trung bình ở người bệnh
ĐTĐ là 22,4%. Theo báo cáo của Viện quốc gia ĐTĐ, tiêu hóa và bệnh thận
của Mỹ (2003) thì 20% người bệnh ĐTĐ trong quãng đời của họ bị biến chứng
bàn chân phải vào viện điều trị. Với tỷ lệ bệnh ĐTĐ chỉ chiếm 6,3% dân số
nước Mỹ nhưng tỷ lệ cắt cụt chi dưới do ĐTĐ chiếm 60% tất cả các trường
hợp cắt cụt chi dưới không phải do chấn thương [15].
17
1.7. Quản lý bệnh đái tháo đường
1.7.1. Thuốc điều trị bệnh ĐTĐ typ 2
Bảng 1.1. Thuốc ĐTĐ uống và tiêm không phải insulin được chấp nhận
sử dụng trong điều trị ĐTĐ typ 2
Tác dụng
sinh học
chính
Nhóm thuốc
Đường
1.0 - 3.0
Thiazolidinediones
Pioglitazone
Rosiglitazone
Uống Lúc đói và
sau ăn
0.5 - 1.6
Giảm hấp thụ
insulin
α-glucosidase
inhibitors
Acarbose
Miglitol
Uống Sau ăn 0.5 - 1.3
Duy trì hoạt
động của
incretin
Dipeptidyl-
peptidase 4
inhibitors
Sitagliptin
Vildagliptin
Saxagliptin
Uống Sau ăn > lúc
đói
0.5 - 0.8
GLP-1 agonists
Exenatide
Tiêm Sau ăn > Lúc
đói
3-5 h
3-5 h
3-5 h
Short-Acting
Regular insulin Humulin R
Novolin R
0.5-1 h 2-5 h Up to 12 h*
Intermediate-Acting
NPH insulin Humulin N
Novolin N
1.5-4 h 4-12 h Up to 24 h**
Long-Acting
Insulin detemir
Insulin glargine
Levemir
Lantus
0.75-4 h
0.75-4 h
Min.
peak
Min.
peak
Up to 24
h***
Up to 24
h***
Insulin kết hợp trộn trước
Loại Insulin Sản phẩm
70% NPH; 30% Regular Humulin 70/30; Novolin 70/30
50% lispro protamine suspension, 50% lispro Humalog Mix 50/50****
hay có những yếu tố nguy cơ bổ sung;
- HDL-C > 40 mg/dL ở nam giới hay > 50 mg/dL ở nữ giới;
- Triglycerid < 150 mg/dL;
- Non-HDL < 130 mg/dL hoặc < 100 mg/dL ở những bệnh nhân tim
mạch hay có những yếu tố nguy cơ bổ sung.
1.7.2. Mục tiêu điều trị bệnh ĐTĐ
Bảng 1.3. Mục tiêu điều trị theo Hội nội tiết đái tháo đường Việt Nam
20
Chỉ số Đơn vị Tốt Chấp nhận Kém
Glucose máu:
- Lúc đói
- Sau ăn
mmol/L
4,4 – 6,1
4,4 – 8,0
6,2 – 7,0
=< 10
> 7,0
> 10
HbA1C % < 6,5 =< 7,5 > 7,5
Huyết áp mmHg < 130/80 130/80 - <
140/80
>= 140/90
BMI Kg/m
2
18,5 – 22,9 18,5 – 22,9 >= 23
CHO mmol/L < 4,5 4,5 - =< 5,2 > 5,2
HDL-C mmol/L > 1,1 >= 0,9 < 0,9
Triglyceride mmol/L < 1,5 1,5 - =< 2,2 > 2,2
LDL-C mmol/L < 2,5 2,5 – 3,4 > 3,4
đến giá trị HbA1C tăng giả tạo trong một số xét nghiệm. Giá trị HbA1C có
thể giảm giả tạo trong trường hợp lọc máu ngoài thận, tốc độ hồng cầu thay
đổi nhanh, đặc biệt trong trường hợp điều trị với erythropoietin. Giá trị
HbA1C còn bị ảnh hưởng bởi phương pháp xét nghiệm. Giá trị HbA1C có thể
cao trong những trường hợp bệnh nhân có hemoglobulin bất thường (HbS,
HbF). Như vậy, giá trị HbA1C cũng không phù hợp để theo dõi hiệu quả kiểm
soát đường trong thời gian ngắn (2-3 tuần đến 1 tháng), trong một số trường
hợp bệnh về máu, bệnh thận, không phù hợp trong theo dõi bệnh nhân đái
22
tháo đường thai kỳ và đái tháo đường mang thai khi mức đường huyết phải
duy trì ở mức rất thấp,
[Estimation of blood glucose control in diabetes mellitus David K McCulloch, MD
Literature review current through: Oct 2012. | This topic last updated: Oct 25, 2012. ]
1.8.3. Fructosamine
1.8.3.1. Danh pháp
Fructosamine hay nói bao quát hơn ketoamin là tên gọi thông thường
của 1-amino-1-deoxy-fructose, hay isoglucosamine, một dẫn chất của sản
phẩm phản ứng không cần enzym giữa đường (chủ yếu glucose) và protein
(chủ yếu albumin). Albumin và protein bị liên kết với glucose tạo sản phẩm
glycated viết tắt là GSA (glycated serum albumin) và GSP (glycated serum
protein). Thuật ngữ “glycation” được sử dụng để chỉ bất kỳ phản ứng nào làm
liên kết đường với protein. Trong y văn “glycated” protein còn được sử dụng
thay thế bằng “glycosylated” hay “glucosylated” protein – đường hóa protein.
Fructosamine bắt đầu được sử dụng trong tài liệu hóa sinh lâm sàng từ năm
1982 như là từ thông dụng để thay thế cho thuật ngữ “glycated protein”.
1.8.3.2. Quá trình đường hóa
Nhóm carbonyl của glucose kết hợp với nhóm amino của protein để tạo
thành aldimine (schiff base), những chất này tiến triển thành ketoamine bền
vững (fructosamin). Những aldimine hay schiff base không ổn định ngay lập
tức được sắp xếp lại theo phản ứng liên kết ngang (Amadori rearrangement)
Phương pháp phát huỳnh quang được sử dụng để đo bước sóng của hợp
chất giữa nhóm cis-diol của đường với các chất khác nhau cho vào tùy từng tác
giả. Phương pháp này chưa được áp dụng rộng rãi trong các labo lâm sàng.
4) 2-thiobarbituric acid (TBA) colorimetric procedure
Đây là phương pháp đo màu TBA. Xử lý fructosamine với acid sẽ tạo
ra 5-hydroxymethylfurfualdehyde (HMF). HMF được ước đoán bằng cách
đo sự hấp phụ của nó ở bước sóng 284 nm. Cải tiến phương pháp này bằng
cách cho HMF phản ứng với TBA để tạo dẫn chất bị hấp phụ bởi bước
sóng 443 nm. Phương pháp này chủ yếu được sử dụng để do glycated
hemoglobin (HbA1C).
5) nitroblue tetrazolium (NBT) colorimetric procedure
Phương pháp NBT dựa vào fructosamine trong môi trường kiềm có khả
năng làm giảm. Đặc tính này có thể có thể phân biệt được với những chất làm
giảm khác như glucose và N-glucosylamine, dẫn chất của Schiff base không
ổn định. Trong phương pháp NBT, serum bệnh nhân được thêm carbonate
buffer có chứa NBT, chất này sau đó bị giảm đi, hấp phụ bước sóng 530 nm
Copyright: Tài liệu đại học ©