1
B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
CAO XUN THI
ĐáNH GIá ĐáP ứNG VớI HóA TRị Bổ TRợ TRƯớC
PHáC Đồ DOXORUBICIN KếT HợP CISPLATIN CủA BệNH
SARCOMA
XƯƠNG THể THÔNG THƯờNG GIAI ĐOạN II TạI
BệNH VIệN K
LUN VN THC S Y HC
H NI 2012
2
B GIO DC V O TO B Y T
TRNG I HC Y H NI
CAO XUN THI
ĐáNH GIá ĐáP ứNG VớI HóA TRị Bổ TRợ TRƯớC
PHáC Đồ DOXORUBICIN KếT HợP CISPLATIN CủA BệNH
SARCOMA
XƯƠNG THể THÔNG THƯờNG GIAI ĐOạN II TạI
BệNH VIệN K
Chuyờn ngnh: Ung Th
Mó s: 60.72.33
LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
TS. TRN VN CễNG
H NI - 2012
3
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư xương nguyên phát đứng hàng thứ 16 trong tổng số các ung
thư cả hai giới, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 1,7 trên 100.000 dân [12]. Bệnh
Sacôm xương (Sacôm tạo xương) chiếm tỷ lệ cao nhất trong các ung thư

hoại tử khối u, mức độ thoái lui. Vậy vấn đề được đặt ra việc điều trị hóa
chất trước phẫu thuật bằng phác đồ Doxorubicine, Cisplatine đạt kết quả
thực tế như thế nào đã đặt ra cho chúng tôi hướng tới và thực hiện đề tài
này với hai mục tiêu:
Mục tiêu nghiên cứu
1. Đánh giá đáp ứng với hóa trị bổ trợ trước (Neoadjuvant) phác đồ
Doxorubicin kết hợp Cisplatin bệnh Sacôm xương thể thông thường giai
đoạn II.
2. Nhận xét một số yếu tố liên quan đến đáp ứng sau điều trị.

5
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Một số đặc điểm phôi thai, giải phẫu và mô học của xương
1.1.1. Phôi thai
Nguồn gốc mô xương: Xương có nguồn gốc trung mô. Ngay từ đầu
tuần thứ 5 của thai nhi mầm chi trước và chi sau đã xuất hiện. Trong quá trình
phát triển phần tận cùng của mầm chi dẹt lại, được phân cách với đoạn gần
hình trụ của chi và 4 rãnh xuất hiện phân cách 5 vùng dày hơn ở phần này tạo
ra các ngón. Ðoạn gần của chi cũng được phân ra thành 2 đoạn và 3 phần đặc
trưng của chi đã xuất hiện cùng với sự phát triển của khớp khuỷu và khớp gối,
phần xa của chi uốn cong về phía bụng. Chi trên và chi dưới bị xoắn 90 độ
theo trục dọc nhưng hướng ngược nhau, nên khuỷu tay ở phía lưng, đầu gối
ở phía bụng [10].
Vào cuối ba tháng đầu của thai kì, đầu gối và khuỷu tay hình thành rõ,
các xương của khung xương bắt đầu hóa xương. Quá trình hóa xương bắt đầu
với sự hình thành sụn, các sụn được vôi hóa trở thành hệ xương sau này. Ba
tháng giữa và ba tháng cuối của thai kì, các phần của chân và tay tiếp tục
phát triển dài ra. Phần chính của xương được cốt hóa hình thành thân xương.
Hai đầu tận của mỗi xương có cấu trúc mô sụn, được gọi là đầu xương. Thân

7
1.1.2. Giải phẫu
1.1.2.1. Bộ xương
Bộ xương người chia làm ba phần là xương đầu (gồm: các xương mặt
và xương sọ), xương thân mình (gồm: xương ức, xương sườn và xương sống)
và xương chi gồm xương chi trên (tay) và xương chi dưới (chân). Khi mới
sinh trẻ có 300 chiếc xương riêng rẽ trong quá trình phát triển các xương hợp
nhất lại cho đến tuổi trưởng thành người lớn có 206 chiếc xương riêng rẽ.
Khối xương sọ gồm 8 xương ghép lại hình thành hộp sọ. Cột sống gồm 33 -
34 đốt sống khớp với nhau và cong ở 4 chỗ, thành 2 chữ S tiếp nhau.
Các xương sườn gắn với cột sống và gắn với xương ức tạo thành lồng ngực.
Xương tay và xương chân có các phần tương ứng với nhau nhưng phân hóa
khác nhau phù hợp với chức năng đứng thẳng và lao động [9], [10], [21].
1.1.2.2. Phân loại xương
Căn cứ vào hình dạng và cấu tạo chia ra 3 loại xương gồm [9], [10], [21]:
- Xương dài:
+ Hình dạng: đây là loại xương có số lượng nhiều nhất, xương có dạng
hình ống (hay hình trụ), giữa chứa tủy đỏ ở trẻ em, chứa mỡ vàng ở người
trưởng thành như: xương ống tay, xương đùi, xương cẳng chân.
+ Cấu tạo:
Thân xương hình ống, cấu tạo từ ngoài vào trong: có màng xương,
màng xương mỏng, tiếp đến mô xương, trong là khoang xương. Hai đầu
xương có cấu trúc là mô xương xốp gồm các nan xương, các nan xương xếp
theo hình vòng cung, ở hai đầu của xương dài là lớp sụn bọc hai đầu xương.
8
- Xương ngắn:
+ Hình dạng: kích thước ngắn không có cấu tạo hình ống như: xương
đốt sống, xương cổ tay, xương cổ chân
+ Cấu tạo: bên ngoài là mô xương cứng, bên trong là mô xương xốp
gồm các nan xương và các hốc nhỏ.

cùng mạch máu lẫn vào trong tạo nên các thớ xương, sau đó nguyên bào
xương bám vào các cấu trúc vĩnh viễn của xương hình thành các trung tâm
hóa xương, các tế bào xương nằm giữa các trung tâm hóa xương. Mô xương
là loại mô đặc biệt của mô liên kết, chất căn bản của mô xương có nhiễm
ossein và can xi [8], [11], [19]. Các nguyên bào để tạo nên mô xương, mô
sụn, mô sợi, màng khớp, mạch máu và mô tuỷ, phân biệt được nhờ chất căn
bản do chúng tạo ra
Cấu trúc vi thể:
Xương lúc đầu gồm các bè xương non, khi các bè xương non trưởng
thành và chịu tác dụng của lực thì các bè xương được sắp xếp theo đường sức
dưới tác động của nguyên bào xương và đại bào huỷ xương, xương trưởng
thành gọi là xương phiến. Vỏ xương đặc cấu tạo bởi các phiến xương đồng
tâm tạo nên một “đơn vị xương” bao quanh và được nuôi dưỡng bởi kênh
Havers chạy dọc theo trục xương và các kênh Volkmann nhỏ hơn và thẳng
10
góc với trục xương, các kênh này thông với nhau, chứa mạch máu, thần kinh
và mô liên kết.Các loại tế bào xương:
- Tế bào gốc tạo xương: ưa bazơ, nhân bầu dục, khi biệt hóa trở thành
nguyên bào xương, khi hợp lại trở thành đại bào hủy xương.
- Nguyên bào xương: hình thành do tế bào gốc biệt hóa, bào tương ưa
kiềm, có một nhân, hạt nhân nổi rõ.
11
- Tế bào xương: là nguyên bào xương bị bao quanh bởi các chất căn
bản, khi rời khỏi chất căn bản trở thành tế bào gốc tạo xương và nguyên bào
xương, có hình bầu dục, có nhánh bào tương kéo dài, nằm trong hố nhỏ của
chất gian bào gọi là “ổ xương” các nhánh bào tương nằm trong các khe nhỏ
gọi là vi quản xương, các vi quản xương của hai tế bào xương có thể nối
thông với nhau, bào quan kém phát triển, không có trung thể.
- Đại bào huỷ xương: kích thước lớn hơn, có nhiều nhân, từ 3 đến vài
chục nhân, nhân tụ họp ở phần không tiếp xúc với xương bào tương ưa bazơ

13
khác gặp trong ung thư xương như mệt mỏi, sốt, sụt cân, thiếu máu. Chức
năng vận động của chi giảm. Một số trường hợp gặp sau biến cố sang chấn
như tai nạn, khi kiểm tra phát hiện ung thư xương [1], [8], [17].
1.3.1.2. Triệu chứng thực thể
Vị trí thường gặp tại xương dài. Ngoài ra còn gặp ở xương chậu, xương
bả vai. Khối u hình dạng hình thoi hoặc hình cầu, mật độ cứng chắc, có ranh
giới rõ sờ vào da vùng u có thể cảm thấy nóng hơn vùng lân cận, đôi khi khối
u lớn nhìn thấy tĩnh mạch giãn. Teo cơ do phản ứng hay gặp và xuất hiện
sớm, sưng nề phần mềm, những ung thư xương ở vị trí gần khớp gây hạn chế
vận động (lưu ý các trường hợp gãy xương tự nhiên hoặc sau sang chấn
thương là hậu quả do tiến triển của bệnh), khi thăm khám nên so sánh với chi
đối bên. Ung thư xương ít di căn hạch [1], [8], [17].
1.3.2. Chẩn đoán hình ảnh
1.3.2.1. Chụp X-quang
Chụp phim X quang cho biết vị trí ban đầu của khối u trong xương
(ung thư kỳ đầu) hoặc sự phá hủy, xâm lấn ra phần mềm, phản ứng của màng
xương, có hình ảnh tạo xương, tiêu xương hoặc hỗn hợp tạo xương và tiêu
xương. Dấu hiệu phản ứng màng xương có giá trị chẩn đoán: hình ảnh vỏ
hành, gai màng xương hoặc cựa gà, Phim X quang còn phát hiện được hình
ảnh gãy xương bệnh lý.
Trong Sacôm xương thể thông thường , hình ảnh tổn thương hay gặp
trên phim X quang là hình ảnh phá hủy hành xương, các tổn thương hủy
xương hoặc tạo xương hoặc cả hai dấu hiệu hủy xương và tạo xương [7], [8],
[17], [20], [42].
Hình ảnh X quang thường gặp:
14
+ Thể tiêu xương: U làm tiêu hủy xương tạo nên những hình khuyết
tròn hay bầu dục trong vùng đầu xương, lan sang xương xốp và phầm mềm,
đầu xương trống rỗng và dễ gãy, có hoặc không có hình ảnh phá hủy vỏ

mềm, xâm lấn thần kinh và mạch máu vào khớp dọc theo các dây chằng, phát
hiện các di căn nhảy cóc [7], [44], [67]. Đánh giá sự đáp ứng của điều trị hóa
chất trên phim MRI bằng cách so sánh hình ảnh trước điều trị và sau điều trị
dựa trên các thông số chiều dài, chiều rộng, chiều sâu của khối u, từ đó ước
lượng được thể tích khối u trước điều trị và sau điều trị hóa chất [58],[09]
1.3.2.4. Chụp xạ hình xương
Xạ hình xương cho thấy kích thước, hình dạng và vị trí của vùng bất
thường trên xương. Một lượng nhỏ chất phóng xạ được tiêm vào máu. Xương
hấp thu chất này và được phát hiện bởi một dụng cụ Detect. Phương pháp này
khảo sát được toàn bộ hệ xương của cơ thể. Sử dụng Tc-99m – diphosphonate
(Technediu 99 m), tỉ số hấp thu chất đánh dấu của mô xương/mô mềm sẽ tăng
theo thời gian, do đó người ta chọn thời điểm 2-3 giờ sau tiêm để khảo sát xạ
hình xương. Chất này sẽ được đào thải qua thận. Phương pháp này độ nhạy
cao phát hiện các tổn thương ngay khi ở giai đoạn rất sớm, xác định vị trí,
giới hạn tổn thương, theo dõi tiến triển của các tổn thương, giúp tìm ra các ổ
di căn, đặc biệt di căn xương mà các phương pháp khác không phát hiện
được, theo dõi hiệu quả của điều trị [7].
16
1.3.2.5. Chụp PET CT (ghi hình cắt lớp vi tính bức xạ positron)
PET giúp đánh giá sớm, chính xác các vị trí tổn thương, những di căn
xa mà các phương pháp khác không phát hiện được, các đáp ứng điều trị ung
thư, phân biệt một số tổ chức ung thư với một chức khác như: sẹo xơ, hoại
tử cũng như giúp phát hiện các ung thư tái phát sớm hơn rất nhiều so với
những thay đổi về giải phẫu và thể tích khối u được phát hiện bằng các
phương pháp ghi hình thông thường (X quang, CT, MRI ). Đặc biệt PET có
thể ghi hình toàn thân hoặc từng phần cơ thể [28], [36], [43].
1.3.3. Chẩn đoán phân biệt
1.3.3.1. Cốt tủy viêm
Lâm sàng hay gặp ở trẻ em, nam mắc nhiều hơn nữ. Khám lâm sàng
Triệu chứng toàn thân: sốt cao, rét run.

1.4.4. Chẩn đoán mô bệnh học và hoá mô miễn dịch
Sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học có giá trị quyết định, hơn nữa
phương pháp điều trị có tính chất quyết liệt như cắt cụt chi, tháo khớp nên
không nên dùng kim nhỏ lấy tế bào để chẩn đoán tế bào học trong ung thư
xương. Lựa chọn biện pháp sinh thiết chẩn đoán là hợp lý. Sinh thiết chẩn
đoán gồm sinh thiết mở và sinh thiết kim lớn [1], [2].
18
- Sinh thiết mở: Dùng dao rạch da, mở trực tiếp vào khối u, lấy bệnh
phẩm chẩn đoán mô bệnh học, cần quan sát kỹ bệnh phẩm, kích thước mẫu
bệnh phẩm cần lấy phải có đường kính lớn hơn 1cm, vùng lấy bệnh phẩm
phải là vùng giáp ranh giữa u và tổ chức lành, không mủn nát, không hoại tử,
lấy u phải đảm bảo không bóc tách cơ, gây tụ máu và làm lan tràn tế bào ung
thư. Nhược điểm phương pháp này là đường rạch rộng, tổn thương nhiều da
và phần mềm.
- Sinh thiết kim lớn: Dùng kim lớn kiểu tru- cut đường kính vỏ ngoài
2cm, dài 15cm lấy bệnh phẩm có kích thước tối thiểu 1cm dài 2cm. Nhược
điểm của sinh thiết kim lớn là bệnh phẩm tương đối nhỏ. Trong trường hợp
lấy phải tổ chức mủn nát cần chỉ định sinh thiết mở.
1.4.4. Kết quả nhuộm Hematocylin Eosine
Hình ảnh vi thể: Thành phần u có thể là các nguyên bào xương, nguyên
bào sụn, nguyên bào xơ, tế bào khổng lồ chiếm ưu thế, tế bào nhỏ có giãn
mạch, chất dạng xương từng ổ, chất dạng xương của sacôm tạo xương điển
hình thường đan xen với nhau một cách chặt chẽ và có ít mô đệm xen vào, bờ
không rõ rệt như ở u nguyên bào xương, u xương dạng xương và tăng sinh
xương phản ứng, mức độ ngấm chất khoáng khác nhau [19].
1.4.5. Chẩn đoán giai đoạn
Tác giả Enneking [46] và cộng sự tại trường đại học Florida đã thiết lập
cách phân giai đoạn áp dụng cho u xương ác tính đặc biệt là sacôm xương. Hệ
thống này có liên quan đặc hiệu đến chỉ dẫn phẫu thuật và dễ dàng áp dụng.
Hiện nay hệ thống giai đoạn Enneking là một cách phân giai đoạn được chấp

Sacôm tạo xương tế bào nhỏ
Sacôm tạo xương trung tâm ác tính thấp
Sacôm tạo xương thứ phát
Sacôm tạo xương cận vỏ
Sacôm xương màng xương
Sacôm tạo xương bề mặt ác tính cao
1.6. Các phương pháp điều trị sacôm tạo xương
Nhiều yếu tố được xem xét để quyết định phương pháp điều trị tốt nhất
là: vị trí, kích thước của tổn thương, mức độ lan tràn, di căn của bệnh, tuổi,
toàn trạng của bệnh nhân, có bệnh lý khác kèm theo hay không. Một kế hoạch
điều trị được vạch ra phù hợp với tình hình cụ thể của mỗi bệnh nhân.Trong
hơn 40 năm qua, nhờ sự tiến bộ của các phương tiện hỗ trợ chẩn đoán chính
xác hơn về giai đoạn và mô bệnh học, đã có sự tiến bộ rõ rệt trong điều trị ung
thư xương, việc áp dụng đa phương pháp kết hợp hóa chất, phẫu thuật, tia xạ.
Cùng với sự tiến bộ của chẩn đoán hình ảnh đã cải thiện đáng kể tỷ lệ sống
thêm toàn bộ, sống thêm không bệnh và tăng tỷ lệ điều trị phẫu thuật bảo tồn
nhờ đánh giá giai đoạn bệnh chính xác hơn, tiết kiệm chi phí điều trị, nâng
cao chất lượng sống cho người bệnh.
1.6.1. Phương pháp điều trị phẫu thuật
Phẫu thuật là phương pháp kinh điển điều trị sacôm xương. Lựa chọn
21
phương pháp phẫu thuật dựa vào một số yếu tố liên quan như: vị trí u, kích
thước, mức độ xâm lấn, di căn. Phẫu thuật là cần thiết ngay cả cho các trường
hợp đáp ứng tốt với hoá chất. Phẫu thuật gồm:
- Phẫu thuật cắt cụt, tháo khớp chỉ định cho những trường hợp: Tổn
thương mạch máu và thần kinh chủ yếu của chi, gãy xương bệnh lý nguy cơ
reo rắc tế bào ung thư với phẫu thuật bảo tồn rất dễ tái phát, sinh thiết sai
nguyên tắc dẫn tới làm lây lan tế bào ung thư sang tổ chức lành, nhiễm trùng
tại u, tổn thương phần mềm và da rộng, hoặc phẫu thuật bảo tồn sẽ mất cơ
năng nhiều hơn cắt chi, bệnh nhân được điều trị nhưng không đáp ứng với hoá

đoạn 2 đạt kết quả sống thêm toàn bộ sau 5 năm 62,6%, sống thêm không
bệnh 5 năm 58,1%. Tỷ lệ bệnh nhân phải cắt cụt và tháo khớp chiếm 84,2 %
[7]. Một số phác đồ điều trị hoá chất với sacôm xương khác như phác đồ T-
10, phác đồ Methotrexat liều cao và Doxorubicin (HDMTX-DOX), IE cũng
có những giá trị nhất định. Phác đồ EOI ( European osteosarcoma Intergroup)
gồm Doxorubicin kết hợp Cisplatin đã được sử dụng trong điều trị bệnh
Sarcôm xương . Đánh giá sự thoái lui của mô u dựa vào lâm sàng đo kích
thước vùng tổn thương, hình ảnh X quang (hình ảnh can- xi hóa, tái tạo màng
xương) Phosphatase kiềm trong máu (nếu trước điều trị tăng cao) và đặc biệt
là đánh giá đáp ứng trên mô bệnh học là sự hoại tử u sau điều trị. Hệ thống
Huvos [86] (Memorial Sloan Kettering) được sử dụng rộng rãi đánh giá sự
còn sót lại của khối u, hệ thống Huvos chia độ I hoại tử từ 0%- 49 %, độ II
hoại tử từ 50%-89%, độ III hoại tử từ 90 % tới 99 %, độ IV hoại tử 100%.
Đánh giá đáp ứng với hóa chất: Đáp ứng với hoá chất ở mức độ III, IV là đáp
ứng tốt . Những bệnh nhân có tỷ lệ đáp ứng mức độ III và IV theo Huvos sau
23
điều trị hoá chất trước phẫu thuật thì có đáp ứng tốt khi tiếp tục điều trị hóa
chất sau phẫu thuật. Do tiên lượng xấu của những bệnh nhân sacôm xương
nếu chỉ điều trị bằng phẫu thuật, từ 1970 hóa chất đã dược áp dụng để điều trị
bổ trợ sau khi bệnh nhân được phẫu thuật cắt cụt chi hoặc cắt u nguyên phát.
Điều trị hóa chất sau phẫu thuật nhằm giảm tỷ lệ tái phát và di căn.
1.6.3. Phương pháp điều trị tia xạ và sinh học
1.6.3.1. Điều trị tia xạ
Phần lớn các sacôm xương không đáp ứng với tia xạ. Nên tia xạ ít có
vai trò trong điều trị. Với liều tia xạ 80 Gy mới tạo ra hoại tử u, tuy nhiên với
liều tia xạ này để lại biến chứng nặng nề cho bệnh nhân. Tia xạ có thể áp
dụng một số trường hợp tia xạ triệu chứng như tia xạ nhằm mục đích giảm
đau cho bệnh nhân.
1.6.3.2. Phương pháp điều trị bằng sinh học
Từ năm 1972, tại Bệnh viện Karolinska ở Stockholm (Thụy Điển) bệnh

bỏ sacôm xương, nếu sau đó gia tăng trở lại nên nghĩ đến u tái phát hoặc có di
căn xa. Trong một nghiên cứu của Trần Văn Công năm 2009 lượng ALP máu
có liên quan tới mức độ xâm lấm phần mềm của khối u và thời gian sống thêm
khi lượng ALP tăng 2 lần trị số bình thường [7], [31], [37].
25
1.8. Hệ thống Huvos đánh giá mức độ hoại tử u trên mô bệnh học
Có nhiều hệ thống đánh giá đáp ứng hoại tử u trên mô bệnh học đối với
hóa chất trước phẫu thuật trong Sacôm xương như: Huvos, Salzer – kunts-
chik, Picci và mỗi hệ thống chia các mức độ hoại tử u trên mô bệnh học khác
nhau.Tuy nhiên Hệ thống Huvos được áp dụng rộng rãi hơn. Hệ thống này được
tác giả Huvos và cộng sự ( Viện Ung thư Memorial – Sloan – kettering) thiết lập
và áp dụng. Năm 1983 - 1986 EOI (European osteosarcoma Intergroup – Vương
quốc Anh ) trong một nghiên cứu hồi cứu 570 bệnh nhân đã cho kết quả có mối
liên quan giữa thời gian sống 5 năm với mức độ hoại tử u trên mô bệnh học
(28% bệnh nhân đáp ứng tốt, trong nhóm này tỷ lệ sống thêm 5 năm 75%, 72 %
bệnh nhân đáp ứng kém, trong nhóm này tỷ lệ sống thêm 5 năm 45%).
Năm 1993 EOI lần đầu tiên sử dụng hệ thống Huvos [86] trong đánh
giá mức độ hoại tử u và phân tích mối tương quan với thời gian sống thêm
trong một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng bệnh nhân bị ung thư xương
khi được điều trị hóa chất phác đồ Cisplatin kết hợp Doxorubincin cho kết quả
sống thêm khả quan hơn những phác đồ kinh điển trước đó như phác đồ
Methotrexat và có sự liên quan chặt chẽ giữa mức độ hoại tử u trên mô bệnh
học sau điều trị với liều hóa chất và thời gian sống thêm.
Bảng 1.2. Mức độ hoại tử u trên mô bệnh học theo Huvos
Độ Tỷ lệ hoại tử u (%) Hình ảnh trên mô bệnh học
I 0-49 Không hoặc hoại tử rất ít
II 50 – 89
Vùng tế bào u hoại tử và hoặc xơ hóa do điều trị
hóa chất trong vùng khối u
III 90 – 99 Vùng tế bào u hoại tử và hoặc xơ hóa do điều trị