BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN THANH XUÂN
NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN
GIỮA TỔN THƯƠNG ĐỘNG MẠCH VÀNH VỚI MỘT SỐ
YẾU TỐ NGUY CƠ, MARKER VIÊM Ở BỆNH NHÂN
BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH MẠN TÍNH LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội – 2014
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THANH XUÂN NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN

MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1. CHẨN ĐOÁN BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH MẠN
TÍNH
3
1.1.1. Khái niệm bệnh động mạch vành mạn tính 3
1.1.2. Chẩn đoán bệnh động mạ
ch vành mạn tính 4
1.2.QÚA TRÌNH VIÊM VÀ VỮA XƠ ĐỘNG MẠCH 13
1.2.1 Đại cương 13
1.2.2 Vai trò của viêm trong hình thành vữa xơ động
mạch
14
1.2.3. Một số marker viêm liên quan đến bệnh động
mạch vành
23
1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ VAI TRÒ MARKER

TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH
66
3.3.1. Liên quan giữa một số yếu tố nguy cơ với tổn
thương động mạch vành
66
3.3.2. Liên quan giữa nồng độ marker viêm với tổn
thương động mạch vành
69
3.3.3. Mối liên quan giữa các yếu tố nguy cơ với nồng
độ marker viêm huyết tương trong nhóm bệnh
động mạch vành mạn tính
77
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 84
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN
CỨU
84
4.1.1. Đặc điểm giới, tuổi của đối tượng nghiên cứu 84
4.1.2. Đặc điểm đau thắt ngực, cận lâm sàng, điện tim,
biến chứng
86
4.1.3. Đặc điểm tổn thương động mạch vành trong
nhóm hẹp động mạch vành có ý nghĩa
87
4.2. ĐẶC ĐIỂM CỦA MỘ
T SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ,
NỒNG ĐỘ CRP VÀ CÁC MARKER VIÊM TRONG ĐỐI
TƯỢNG NGHIÊN CỨU
90
4.2.1. Đặc điểm một số yếu tố nguy cơ trong nhóm
nghiên cứu

(Trường môn tim mạch Hoa Kỳ/Hội tim mạch Hoa Kỳ)
BMI : Body mass index (chỉ số khối cơ thể)
CCS : Canada Cardiology Society (Hội tim mạch Canada)
CĐTN : Cơn đau thắt ngực
CRP : C- Reactive Protein (protein phản ứng C)
ĐMV : Động mạch vành
ĐTĐ : Đái tháo đường
GM-CSF : Granulocyte-macrophage Colony Stimulating Factor
(Yếu tố kích thích sinh sản bạch cầu h
ạt-đại thực bào)
HDL-c : High density lipoprotein cholesterol
IFN : Interferon
IL : Interleukin
LAD : left anterior descending (Động mạch liên thất trước)
LCA : left coronary artery (Động mạch vàng trái)
LDL-c : Low density lipoprotein cholesterol
NMCT : Nhồi máu cơ tim
RCA : right coronary artery (Động mạch vành phải)
RLLM : Rối loạn lipid máu
TGF-β : Transforming Growth Factor-beta (Yếu tố sinh trưởng chuyển
dạng beta)
Th : Tế bào T hỗ trợ
THA : Tăng huyết áp
TNF : Tumor Necrosis Factor (yếu tố hoại tử u)
VXĐM : Vữa xơ động mạch
WHO : Worl Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)
YTNC : Yế
u tố nguy cơ

DANH MỤC BẢNG

Tỷ các yếu tố nguy cơ giữa nhóm bệnh động mạch vành mạn
tính và nhóm chứng
60
3.11.
Tỷ lệ kết hợp của các yếu tố nguy cơ giữa nhóm bệnh động
mạch vành mạn tính và nhóm chứng
60
3.12.
Giá trị trung bình tuổi, chỉ số khối cơ thể, giá trị huyết áp giữa
nhóm bệnh động mạch vành mạn tính và nhóm ch
ứng
61
3.13.
Tỷ lệ bệnh nhân theo mức độ nguy cơ của nồng độ CRP huyết
tương với bệnh tim mạch
61
3.14.
Nồng độ các marker viêm huyết tương giữa nhóm bệnh động
mạch vành mạn tính và nhóm chứng

62
Bảng Tên bảng Trang
3.15.
Điểm cắt giá trị của một số nồng độ marker viêm huyết tương
giữa nhóm bệnh động mạch vành mạn tính và nhóm chứng
63
3.16.
Tỷ lệ một số yếu tố nguy cơ giữa các nhóm theo mức độ hẹp
vừa và hẹp nặng
66

So sánh nồng độ trung bình củ
a marker viêm với số lượng
nhánh động mạch vành tổn thương
73
3.25.
Tỷ lệ tăng nồng độ marker viêm huyết tương theo số lượng
nhánh động mạch vành tổn thương
74
3.26.
So sánh một số nồng độ marker viêm huyết tương theo phân
type tổn thương động mạch vành
75
Bảng Tên bảng Trang
3.27.
So sánh tỷ lệ tăng CRP, các marker viêm với phân typ tổn
thương động mạch vành
76
3.28.
Liên quan giữa nồng độ marker viêm huyết tương theo nhóm
tuổi
77
3.29.
Liên quan giữa nồng độ marker viêm huyết tương theo giới 78
3.30.
Liên quan giữa nồng độ marker viêm huyết tương theo nhóm
hút thuốc lá
78
3.31.
Liên quan giữa nồng độ marker viêm huyết tương theo nhóm
tăng chỉ số khối cơ thể

Kết quả một số marker viêm của một số nghiên cứu (pg/ml) 92
4.2.
Kết quả marker viêm nhóm bệnh động mạch vành mạn tính
với tác giả Hyu Ok Kim, 2011
93

DANH MỤC HÌNH

Hình
Tên hình
Trang
1.1.
Tổn thương vữa xơ động mạch 15
1.2.
Thâm nhiễm LDL kích hoạt quá trình viêm trong thành
động mạch
16
1.3.
Vai trò của đại thực bào trong viêm thành động mạch 17
1.4.
Ảnh hưởng của việc hoạt hóa tế bào lympho T làm viêm
mảng vữa xơ
18
1.5.
Vai trò của IL-10 trong các giai đoạn viêm trong vữa xơ
động mạch
20
1.6.
Dòng thác cytokin 21
1.7.

ương
giữa nhóm bệnh động mạch vành mạn tính và nhóm
chứng
64
3.5.
Biểu diễn đường cong ROC nồng độ IL-6 huyết tương
giữa nhóm bệnh động mạch vành mạn tính và nhóm
chứng
64
3.6.
Biểu diễn đường cong ROC của tỷ lệ IL-6/IL-10 huyết
tương giữa nhóm bệnh động mạch vành mạn tính và
nhóm chứng
65
3.7.
Biểu diễn đường cong ROC nồng độ CRP huyết tương
nhóm hẹp nặ
ng và nhóm hẹp vừa
72
3.8.
Biểu diễn đường cong ROC nồng độ IL-10 huyết tương
giữa nhóm hẹp nặng và hẹp vừa
72
3.9.
Tương quan giữa nồng độ CRP và Fibrinogen trong
nhóm bệnh động mạch vành mạn tính
83 1

ập lipid máu và các sản phẩm
oxy hóa vào trong lớp nội mạc, kích hoạt các tế bào viêm giải phóng ra các

2
chất trung gian viêm. Đến lượt mình, các chất trung gian viêm lại kích hoạt
giải phóng hàng loạt các chất trung gian viêm khác và gây phản ứng viêm tại
chỗ hình thành vữa xơ thành động mạch. Những tổn thương vữa xơ trong
thành ĐMV, là sự phát triển lâu dài, sự tương tác của các yếu tố tiền viêm và
chống viêm có vai trò quan trọng đến mức độ tổn thương của ĐMV
[111],[123]. Nhiều nghiên cứu đã tập trung vào tìm hiểu vai trò của các
marker viêm vớ
i hình thành tổn thương của ĐMV [39], [54]. Tại Việt Nam đã
có một số nghiên cứu đề cập đến vai trò các marker viêm với các YTNC bệnh
ĐMV. Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đề cập cụ thể đến bức tranh toàn
cảnh của các marker tiền viêm, chống viêm với tổn thương vữa xơ ĐMV.
Chính vì vậy, vấn đề đặt ra là liệu có mối liên quan nào giữa các marker viêm
với mức độ tổn thương khác nhau của bệnh
ĐMV, có mối liên hệ gì giữa các
YTNC và marker viêm trong bệnh ĐMV? Để giải quyết câu hỏi này, cần tiến
hành nghiên cứu cùng lúc nhiều marker viêm (tiền viêm và chống viêm), đánh
giá mối liên quan giữa các marker viêm và YTNC truyền thống trong tổn
thương ĐMV. Từ đó đề tài “Nghiên cứu mối liên quan giữa tổn thương
động mạch vành với một số yếu tố nguy cơ, marker viêm ở bệnh nhân bệnh
động mạch vành mạn tính” được thự
c hiện với hai mục tiêu:

1) Khảo sát tỷ lệ, đặc điểm một số yếu tố nguy cơ tim mạch, nồng độ một
số marker viêm huyết tương ở bệnh nhân bệnh động mạch vành mạn
tính tại Bệnh viện Quân y 103.


+ Thiếu máu cơ tim cục bộ thể thầm lặng.
- Hội chứng mạch vành cấp:
+ Nhồi máu cơ tim ST chênh lên.
+ Nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên.
+ CĐTN không ổn định.
Nguyên nhân bệnh ĐMV mạn tính là do vữa xơ động mach (VXĐM)
làm hẹp lòng ĐMV. Vữa xơ là nguyên nhân chính gây hẹp lòng ĐMV, chiếm

4
tới 90% bệnh hẹp ĐMV [4]. Đây là một bệnh viêm mà trong đó cơ chế của sự
tương tác của yếu tố miễn dịch với các YTNC của chuyển hóa để khởi động,
thúc đẩy tiến triển các giai đoạn của vữa xơ trong hệ thống động mạch [55].
Trong vữa xơ động mạch (VXĐM), sự xuất hiện và phát triển của các tổn
thươ
ng không đồng thời, không đều mà theo kiểu làn sóng do đó có các mức
tổn thương vữa xơ khác nhau. Khi mảng vữa xơ gây hẹp lớn hơn 50% đường
kính lòng ĐMV, sẽ mất cân bằng giữa cung và cầu oxy cơ tim, làm xuất hiện
các dấu hiệu của thiếu máu cơ tim, lâm sàng biểu hiện CĐTN.
Một số nguyên nhân khác gây hẹp ĐMV, nhưng không được gọi là
bệnh ĐMV mạn tính (chiếm khoảng 10%):
- Dị t
ật bẩm sinh ĐMV (lỗ rò ĐMV, ĐMV trái bắt nguồn từ ĐMV
phải).
- Do thuyên tắc ĐMV (cục máu đông, khí, mảng sùi ).
- Bệnh phì đại thất trái (tăng huyết áp, hẹp van động mạch chủ).
- Các bệnh hệ thống làm viêm động mạch (bệnh Kawasaki, Takayasu,
lupus ban đỏ hệ thống ).
- Tổn thương ĐMV do xạ trị.
1.1.2. Chẩn đoán lâm sàng bệnh động mạch vành mạn tính
Bệnh sử

cấp tính của bệnh ĐMV, việc đi
ều chỉnh các YTNC làm giảm khả năng mắc
bệnh cũng như biến cố tim mạch [98]. Dựa vào các YTNC để có hướng chẩn
đoán, và điều chỉnh tốt các YTNC là một trong những chiến lược quan trọng
hàng đầu đối với bệnh nhân ĐTNÔĐ [22].
Các YTNC thường tác động lẫn nhau phức tạp và một cá thể thường
mang nhiều YTNC. Khi nhiều YTNC trên cùng một bệnh nhân làm nguy cơ
của bệnh ĐMV t
ăng lên nhiều lần.
Các yếu tố nguy cơ không thể thay đổi được
* Tuổi
Tuổi là một yếu tố không thể thay đổi được, khi tuổi cao con người ngày
càng xuất hiện nhiều yếu tố gây bệnh nói chung và bệnh tim mạch nói riêng.
Tuổi càng cao thì nguy cơ mắc các bệnh như tăng huyết áp (THA), béo phì,

6
đái tháo đường (ĐTĐ), rối loạn lipid máu, lối sống tĩnh tại hơn, ít vận động
Nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước chứng minh tuổi là YTNC quan trọng
trong VXĐM nói chung và VXĐM vành nói riêng vì VXĐM phát triển âm
thầm từ khi còn trẻ và phát triển chậm qua nhiều năm [104], [105]. Theo
nghiên cứu của Phạm Vũ Thu Hà và CS (2012), bệnh lý bệnh ĐMV trước tuổi
50 chỉ chiếm 2,6% bệnh nhân, tuổi 50-75% là 64,93% [7]. Chính vì vậy, tuổi
càng cao thì cần chú ý đến các vi
ệc làm giảm các YTNC khác, có lối sống
lành mạnh để làm giảm nguy cơ mắc bệnh ĐMV.
* Giới
Nam giới có nguy cơ mắc bệnh mạch vành và các bệnh tim mạch khác
cao hơn nữ giới. Nhiều nghiên cứu cho thấy do sự khác biệt về hormon nam
giới -androgen và hormon nữ giới - oestrogen. Có giả thuyết cho rằng có sự
bảo vệ của oestrogen vì khi phụ nữ ở tuổi mãn kinh thì nguy cơ mắc bệnh tim

50 tuổi. Bệnh nhân THA giai đoạn 1, kèm theo các YTNC tim mạch, khi 11
bệnh nhân được điều trị và duy trì mức huyết áp tâm thu là 120 mmHg trong
vòng 10 năm sẽ giảm được 1 trường hợp tử vong [11].
THA là yếu tố làm tăng phì đại thành động m
ạch, tế bào nội mạc phải
chịu áp lực lớn dễ bị tổn thương, đặc biệt ở các động mạch chia nhánh, ĐMV,
tăng nguy cơ mắc bệnh ĐMV. Điều trị làm giảm huyết áp có thể làm giảm phì
đại cơ thất trái, cũng như giảm tác động vào thành động mạch, do đó giảm tỷ
lệ mắc bệnh ĐMV cũng như biến ch
ứng của nó [44]. Đã có rất nhiều nghiên
cứu trong nước và trên thế giới có sự liên quan rõ rệt giữa bệnh THA và bệnh
ĐMV. Theo Đỗ Thị Thu Hà tỷ lệ THA chiếm tới 66,4% ở bệnh nhân bệnh
ĐMV [6]. Theo nghiên cứu Wilson tính theo thang điểm Framingham trong
10 năm, tỉ lệ mắc bệnh ĐMV tăng lên với sự có mặt của THA. Theo nghiên
cứu của Lewis Landsberg huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg, huyết áp tâm
trương ≥ 90 mmHg thì nguy cơ mắc bệ
nh ĐMV tăng 2 đến 3 lần, mục tiêu
điều trị và dự phòng bệnh ĐMV là duy trì huyết áp ổn định và giảm béo phì
[73]. Pepine CJ và CS cho thấy ở bệnh nhân THA thì làm gia tăng nguy cơ và
nặng thêm bệnh ĐMV [91].

8
Việc điều trị tốt THA đã được chứng minh làm giảm đáng kể các biến cố
tim mạch trong đó có bệnh ĐMV [10]. Mục tiêu là đưa mức huyết áp cả tâm
thu và tâm trương trở về bình thường.
* Rối loạn lipid máu
Rối loạn lipid máu (RLLM) là một YTNC chính của bệnh tim mạch do
VXĐM. Tăng LDL-c, giảm HDL-c, tăng triglycerid là những YTNC độc lập
của bệnh ĐMV. Mức độ LDL-c càng cao thì nguy cơ
bệnh ĐMV càng lớn.

ế bào nội mạc), do
vậy làm gia tăng hoạt động của các yếu tố co mạch [40]. Đồng thời thuốc lá
cũng làm giảm khả năng tổng hợp prostacyclin gây giãn mạch và yếu tố
Willebrand gây nên tăng khả năng kết dính tiểu cầu. Ngoài ra thuốc lá còn
kích thích tăng tổng hợp các cytokin tiền viêm, tăng khả năng dích của bạch
cầu đơn nhân, tăng quá trình oxy hoá LDL-c tạo thành nhiều LDL-c oxy hoá,
hậu quả là thúc đẩy mạ
ch mẽ quá trình VXĐM. Đồng thời nicotin còn kích
thích hoạt tính giao cảm gây tăng nhịp tim, THA động mạch, thay đổi dòng
chảy và tăng co thắt ĐMV nhất là khi đã bị vữa xơ. Rất nhiều nghiên cứu đã
chỉ ra rằng, hút thuốc lá làm tăng nguy cơ mắc bệnh ĐMV lên 30 - 50%, liều
lượng hút thuốc cũng ảnh hưởng mức nguy cơ [24]. Theo Nguyễn Hồng Huệ
nguy cơ 10 năm tới của bệ
nh ĐMV đối với người hút thuốc lá là 11,89 ±
7,34% [9]. Việc bỏ thuốc lá đã được chứng minh làm giảm đáng kể nguy cơ
bệnh ĐMV [7], [22].
* Béo phì
Béo phì là trạng thái thừa mỡ của cơ thể, sự tăng quá mức trọng lượng
cơ thể và được xác định tương quan với chiều cao theo chỉ số khối cơ thể
(Body Mass Index: BMI), do tăng quá mức tỉ lệ khối lượng mỡ toàn thân ho
ặc
tập trung vào một vùng nào đó trong cơ thể.
Béo phì là một YTNC thường gặp nhất là ở các quốc gia phát triển, có
xu hướng gia tăng ở các nước đang phát triển. Nhiều bằng chứng cho thấy béo
phì là YTNC độc lập với bệnh mạch vành. Willet (1995) thấy bệnh mạch
vành đã bắt đầu phát triển ngay từ khi có tăng cân. Kannel (1996) chứng minh

10
mức độ béo phì có liên quan chặt chẽ đến tỷ lệ phát triển bệnh mạch vành.
Nhiều nghiên cứu ở cả Châu Âu, Châu Á đều cho thấy khi BMI tăng cao từ

nhân không ĐTĐ [10].
Ngày nay, ĐTĐ được xem như là YTNC quan trọng của bệnh ĐMV.
ĐTĐ gây biến chứng mạch máu lớn là VXĐM, là yếu tố gây bệnh ĐMV.
Nhiều công trình nghiên cứu trong và ngoài nước cho thấy ĐTĐ sẽ làm tăng

11
nguy cơ bệnh ĐMV. Một nghiên cứu liên tục trong 9 năm ở Hoa kỳ, lứa tuổi
65-74% (số liệu năm 1993) cho thấy: tử vong do bệnh tim mạch do thiếu máu
cục bộ – ĐTĐ là 3,8% ở nam, ở nữ 2,3% (người không ĐTĐ tỷ lệ này ở nam
là 1,3%, nữ là 0,7%); nguy cơ tử vong ở người ĐTĐ do bệnh lý tim mạch
vành so với người không bị ĐTĐ cao gấp 3-4 lầ
n [2]. Christopher Nielson
cho thấy những bệnh nhân có nồng độ glucose máu cao (100-126 mg/dl) có
nguy cơ mắc bệnh ĐMV cao hơn so với nhóm có glucose máu bình thường (<
100mg/dl) [87]. Những năm gần đây, trong cơ chế bệnh sinh vữa xơ, các
YTNC truyền thống như LDL-c, hút thuốc lá, ĐTĐ là nguyên nhân gây tổn
thương lớp nội mạc động mạch, kích hoạt giải phóng các cytokin tiền viêm,
và hình thành phản ứng viêm phá hủy lớp nội mô hình thành VXĐM [107].
Những nghiên cứu trên lâm sàng đã cho thấ
y các YTNC như, hút thuốc
lá, béo phì, THA, RLLM, ĐTĐ và viêm là khởi đầu cho việc hình thành
VXĐM, và vữa xơ là một bệnh viêm [104]. Lê Thị Bích Thuận cho thấy có sự
tương quan thuận giữa protein phản ứng C (C-reactive protein: CRP) với các
YTNC truyền thống khác như cholesterol, đường máu, huyết áp trung bình
trong bệnh ĐMV [16]. Lê Thị Thu Trang nhận thấy vai trò của IL-6 và CRP
trong bệnh THA, nồng độ IL-6 và CRP trong nhóm bệnh THA cao hơn nhóm
chứng. Việc điều trị chống viêm, ổn định huyế
t áp làm giảm nồng độ của các
marker viêm này [18]. Theo Esposito K, điều trị làm giảm cân, các YTNC
khác như RLLM, ĐTĐ, THA đều trở về mục tiêu điều trị thì nồng độ IL-6,

hợp suy tim, bóng tim to, hoặc phân biệt các nguyên nhân khác [10].
* Chụp cắt lớp vi tính
Có giá trị trong chẩn đoán mức độ vôi hóa của ĐMV. Ngày nay, với
thế hệ máy hiện đại (nhiều lớp cắt) có thể dựng hình và cho chẩn đoán khá
chính xác mức độ tổn thương hẹp cũng như vôi hóa. Tuy nhiên đây là phương
pháp tốn kém, và chỉ cân nhắc trong một số trường hợp nhất định [10].

13
* Holter điện tim
Có thể phát hiện những thời điểm xuất hiện bệnh ĐMV mạn tính trong
ngày, rất có ý nghĩa ở những bệnh nhân bị cơn có thắt mạch, thể bệnh ĐMV
thầm lặng, phát hiện một số rối loạn nhịp khác [10].
* Chụp động mạch vành
Chụp ĐMV là phương pháp thăm dò xâm nhập, chính xác nhất để xác
định chẩn đoán bệnh
ĐMV hoặc CĐTN ổn định do các nguyên nhân khác
như: co thắt ĐMV, bệnh Kawasaki, bóc tách ĐMV [22], [53].
Đánh giá kết quả chụp động mạch vành
Theo hướng dẫn của ACC/AHA năm 1988 [122]
+ Theo giải phẫu ĐMV tổn thương thân chung ĐMV trái, động mạch
liên thất trước, động mạch mũ, ĐMV phải.
+ Mức độ hẹp ĐMV.
+ Số lượng ĐMV bị tổn thương.
+ Tính chất tổn th
ương (kiểu tổn thương).
1.2. QUÁ TRÌNH VIÊM VÀ VỮA XƠ ĐỘNG MẠCH
1.2.1. Đại cương
Thuật ngữ vữa xơ động mạch (atherosclerosis) có nguồn gốc từ tiếng
Hy Lạp, với từ “athero” có nghĩa là cháo hồ (gruel), tương ứng với vùng lõi
hoại tử ở phần nền của mảng vữa xơ, và từ “sclerosis” nghĩa là cứng, chai, để