Bộ GIáO DụC V ĐO TạO Bộ Y Tế

TRƯờNG ĐạI HọC Y H Nội NGUYễN THUý H
nghiên cứu tác dụng CủA nifedipine TRONG ĐIềU TRị
DOạ Đẻ NON tại bệnh viện phụ sản trung ơng
trong 5 năm (2004 - 2008)
LUậN VĂN THạC Sỹ y học

Ngời hớng dẫn khoa học:
TS Đặng Thị Minh Nguyệt H nội - 2009

Lời cảm ơn

Để hoàn thành luận văn này tôi xin đợc bày tỏ lòng biết ơn chân thành
tới Ban giám hiệu trờng Đại học Y khoa Hà Nội, Ban giám đốc Bệnh viện Phụ
sản Trung ơng, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Phụ sản trờng Đại học Y
khoa Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Đặng Thị Minh Nguyệt, ngời
thầy đã luôn tận tình dạy dỗ, chỉ bảo và hớng dẫn tôi trong quá trình học tập và
thực hiện luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các giáo s, phó giáo s, tiến sĩ trong hội đồng
thông qua đề cơng và hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp đã tận tình chỉ bảo,
truyền thụ kiến thức và cho tôi nhiều
ý kiến quý báu giúp tôi hoàn thành luận
văn này.
Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn sự giúp đỡ nhiệt tình của tập thể Phòng Kế
hoạch tổng hợp, Phòng lu trữ hồ sơ đã giúp đỡ tôi và tạo điều kiện cho tôi hoàn
thành luận văn này.
Cuối cùng con xin bày tỏ lòng biết ơn và tình cảm sâu nặng nhất đối với

1.1.1. Định nghĩa đẻ non. 3
1.1.2. Tỷ lệ đẻ non ở Việt Nam và một số nớc 3
1.1.3. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ 4
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh của chuyển dạ đẻ non. 7
1.2. Chẩn đoán doạ đẻ non 9
1.3. Thái độ xử trí 11
1.3.1. Chế độ sinh hoạt, nghỉ ngơi 11
1.3.2. Sử dụng thuốc giảm co. 12
1.3.3. Sử dụng corticoide 19
1.4. Nguy cơ của trẻ sơ sinh non tháng 20
1.5. Một số nghiên cứu về Nifedipine trong điều trị doạ đẻ non. 21
Chơng 2: Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 25
2.1. Đối tợng nghiên cứu 25
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu nghiên cứu. 25
2.1.2. Các tiêu chuẩn loại trừ 25
2.2. Phơng pháp nghiên cứu 26
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 26
2.2.2. Cỡ mẫu. 26
2.2.3. Mô hình nghiên cứu 27
2.2.4. Nội dung nghiên cứu và biến số nghiên cứu. 27
2.2.5. Tiêu chuẩn đánh giá thành công và thất bại 28
2.2.6. Xử lý số liệu. 28
2.2.7. Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu 29 Chơng 3: Kết quả nghiên cứu 30
3.1. Các đặc điểm của đối tợng nghiên cứu 30
3.2. Kết quả điều trị 33
3.2.1. Tình trạng của đối tợng nghiên cứu trớc điều trị 33
3.2.2. Kết quả sau điều trị. 36

Hồng cầu HC
Hémoglobin Hb
Khoảng tin cậy KTC
Nguy cơ tơng đối NCTĐ
Prostaglandin PG
Tử cung TC
Sinh dục SD
Viện bà mẹ trẻ sơ sinh VBMTSS danh mục bảng
Bảng 3.1. Số lần mang thai của đối tợng nghiên cứu 31
Bảng 3.2. Tuổi thai khi vào viện 31
Bảng 3.3. Triệu chứng thực thể khi vào viện 34
Bảng 3.4. Tình trạng của tử cung khi vào viện 35
Bảng 3.5. Lợng Adalat dùng trên mỗi bệnh nhân 36
Bảng 3.6. Tác dụng của Adalat trên cơn co tử cung 37
Bảng 3.7. Hiệu quả giảm đợc cơn co của Adalat tại từng thời điểm 37
Bảng 3.8. Tác dụng của Adalat trên tần số cơn co TC 38
Bảng 3.9. Tác dụng của Adalat trên độ mở của cổ tử cung 38
Bảng 3.10. Thời gian kéo dài đợc tuổi thai 39
Bảng 3.11. Tác dụng của Adalat trên tuổi thai 40
Bảng 3.12. Trọng lợng của trẻ khi đẻ 40
Bảng 3.13. Apga của trẻ sau đẻ 41
Bảng 3.14. Thay đổi mạch sau điều trị 42
Bảng 3.15. Thay đổi huyết áp trớc và sau điều trị 43
Bảng 3.16. ảnh hởng của thuốc đối với tim thai 44
Bảng 4.1. Số ngày kéo dài tuổi thai trung bình theo một số tác giả 53
Bảng 4.2. Thời gian kéo dài tuổi thai theo một số tác giả 54
Bảng 4.3. Các tác dụng không mong muốn của thuốc 56

nh bại não, thiểu năng trí tuệ và rối loạn thị giác, thính giác [45]. Trẻ đẻ non phải
đợc chăm sóc đặc biệt đòi hỏi tốn nhiều công sức và rất tốn kém. Ngoài ra khi
chào đời do các cơ quan chức năng của trẻ non tháng cha đợc phát triển đầy đủ
để thích ứng với môi trờng bên ngoài nên trẻ dễ bị sang chấn khi đẻ và dễ mắc
các bệnh nh: suy hô hấp, nhiễm khuẩn dẫn đến tỷ lệ tử vong cao. Ngay cả khi
lớn lên trẻ cũng có thể có những di chứng về tâm thần kinh là gánh nặng cho gia
đình cũng nh xã hội.
Đẻ non là một trong những vấn đề quan trọng đặt ra cho các thầy thuốc sản
phụ khoa và nhi khoa. Đặc biệt đối với những thầy thuốc sản khoa, những ngời
thờng xuyên phải tiếp xúc với những thai phụ doạ đẻ non thì việc cấp bách là

2
phải tìm ra đợc một loại thuốc có thể giúp kéo dài tuổi thai cho những trờng
hợp này. Việc sử dụng các thuốc giảm co để ức chế sự co bóp của tử cung đã và
đang là phơng pháp đợc áp dụng rộng rãi hiện nay, nó thực sự đóng vai trò
quan trọng trong điều trị doạ đẻ non. Đã có rất nhiều thuốc giảm co đang đợc
dùng nh: Spasfon, Magnesium Sulfate, Béta-mimetic (Salbutamol, Ritodrine)
tuy có hiệu quả nhng lại có nhiều tác dụng phụ cũng nh cách sử dụng phức tạp
làm cho việc điều trị có thể bị gián đoạn hoặc không có kết quả.
Nifedipin, biệt dợc là Adalat, đợc biết đến là một chất ức chế vận chuyển
calci qua màng tế bào, có tác dụng dãn cơ đợc chỉ định điều trị trong các bệnh
về tim mạch đã đợc chỉ định dùng trong sản khoa để điều trị hạ huyết áp trong
những trờng hợp bệnh nhân tăng huyết áp do tiền sản giật hoặc sản giật [1]. ứng
dụng khả năng gây dãn cơ của Adalat trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu đề cập
đến tác dụng giảm co của nó đối với cơn co tử cung trong điều trị doạ đẻ non vì
tác dụng giảm co hiệu quả mà lại ít tác dụng phụ và không gây ảnh hởng đến
thai nhi, bên cạnh đó thuốc lại sẵn có và dễ sử dụng [29], [47], [68]. ở Việt Nam
đã có một vài nghiên cứu về tác dụng của Adalat trong điều trị doạ đẻ non nhng
cha đợc áp dụng điều trị một cách rộng rãi.
Với mong muốn góp phần làm giảm số lợng trẻ sơ sinh non tháng tại Việt

Theo tác giả Cnattingius và cộng sự nghiên cứu tại Thụy Điển từ năm
1983 1988 tỷ lệ đẻ non là 5,6% [31].
Theo Michael T. Parson và cộng sự thì đẻ non chiếm khoảng 7% - 10% và
chiếm 75% tỷ lệ mắc bệnh và tử vong trẻ sơ sinh [52].
Theo Ancel P.Y. đẻ non chiếm tỷ lệ khoảng7% trong năm 1998 [69].
Theo Moor và cộng sự nghiên cứu từ năm 1980 - 1984 tỷ lệ đẻ non từ
6,9% - 10,4% [53].
ở Châu Âu nói chung tỷ lệ đẻ non chiếm khoảng 5,8% [42].

4
Theo Nguyễn Viết Tiến và Phạm Thị Thanh Hiền tại Viện BMTSS năm
1985 tỷ lệ đẻ non là 17,6%, năm 1986 là 16,9% [9].
Theo Trần Thị Tuất nghiên cứu trong 4 năm từ năm 1990 - 1993 tại Thái
Bình thấy tỷ lệ đẻ non là 6,55% - 16,01% [25].
Theo Trần Quang Hiệp tỷ lệ đẻ non tại bệnh viện Phụ sản Trung ơng năm
1998 - 2000 là 10,32% [10].
Theo Nguyễn Văn Phong tỷ lệ đẻ non tại bệnh viện Phụ sản Trung ơng
năm 2000 2002 là 6,8% [21].
Theo Mai Trọng Dũng tỷ lệ đẻ non năm 2003 - 2004 là 8,6% [6].
1.1.3. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ.
Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu nhng chúng ta vẫn cha biết rõ về
nguyên nhân của đẻ non. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ gây đẻ non thờng
đề cập đến là:
1.1.3.1. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ về phía mẹ.
- Tuổi của mẹ: tuổi của mẹ không phải là nguyên nhân chính gây đẻ non,
tuy nhiên nếu tuổi của mẹ dới 20 tuổi hoặc trên 35 tuổi thì nguy cơ đẻ non tăng
lên [10], [21], [25].
Theo nghiên cứu của Trần Thị Tuất tỷ lệ đẻ non ở nhóm tuổi dới 20 là
35,48% và tỷ lệ ở nhóm tuổi trên 35 là 13,19% [25].
Trong nghiên cứu của Trần Quang Hiệp thì tỷ lệ ĐN ở nhóm tuổi dới 20

- Tình trạng kinh tế - xã hội: những phụ nữ có điều kiện kinh tế thấp
không đợc chăm sóc trớc sinh đầy đủ, những ngời có trình độ văn hoá thấp,
hoạt động hoặc làm việc nặng nhọc thờng xuyên thì có nguy cơ cao hơn các đối
tợng khác. Tình trạng thất nghiệp, nghề nghiệp không ổn định, những phụ nữ
không có chồng hay không có sự quan tâm của gia đình thì nguy cơ ĐN cũng
tăng lên [15], [36].
Theo Simpson những ngời lao động chân tay có nguy cơ ĐN cao gấp 2
đến 3 lần so với những ngời làm việc văn phòng. Những ngời có cờng độ làm

6
việc trên 40 giờ một tuần có nguy có ĐN cao gấp 1,7 lần so với những ngời có
số giờ lao động ít hơn [62].
Thói quen hút thuốc và lạm dụng thuốc: chất nicotin có trong khói thuốc
lá kích thích các hạch giao cảm, trung tâm vận mạch và các cơ trơn làm cho các
cơ trơn tăng nhu động trong đó có cơ tử cung làm tử cung bị kích thích gây cơn
co [14]. Theo nghiên cứu của Cnattingius và cộng sự thấy rằng tỷ lệ ĐN ở những
bà mẹ hút thuốc hàng ngày tăng gấp 1,6 lần so với những bà mẹ không hút thuốc.
Đồng thời tỷ lệ sinh ra những đứa trẻ cân nặng thấp cũng tăng gấp 2,4 lần ở
những bà mẹ hút thuốc hàng ngày so với những bà mẹ không hút thuốc [31].
1.1.3.2. Nguyên nhân và các yếu tố nguy cơ về phía thai.
- Đa thai: làm cho tử cung căng dãn quá mức dẫn đến chuyển dạ ĐN
[1], [36].
Trong nghiên cứu của Nguyễn Văn Phong tỷ lệ ĐN của những thai phụ đa
thai là 24,25% lớn hơn nhiều so với tỷ lệ đẻ non của những thai phụ có một thai
là 6,32% [21].
- Thai dị dạng: thai vô sọ, não úng thuỷ, bụng cóc, tam bội thể 18
thờng kèm theo đa ối gây ĐN [1], [11], [36].
- Có thai sau thụ tinh nhân tạo, có thai sau chuyển giao tử vào vòi tử cung:
tuy nhiên ngời ta cha giải thích đợc nguyên nhân tại sao trong những trờng
hợp này lại có tỷ lệ ĐN cao hơn. Theo Creasy, tỷ lệ ĐN của thai IVF là 27,8%

cơ tử cung:
- Chúng có tác dụng tăng cờng mối liên kết giữa các sợi cơ ở các vị trí nối.
- Chúng kích thích dòng calci đi vào trong tế bào và kích thích giải phóng
calci từ các lới tơng tự.
Các prostaglandin những chất có thể thay đổi hoạt tính co bóp của cơ tử
cung. Sự sản xuất PGE
2
và PGE
2
tăng dần trong quá trình thai nghén và đạt tới
giá trị cao trong nớc ối và màng rụng trong cơ tử cung vào lúc bắt đầu chuyển
dạ. Đẻ non xuất hiện khi nồng độ PG tăng cao. Có nhiều nguyên nhân làm cho
PG tăng cao nh hậu quả của các phản ứng viêm, hoặc do dùng thuốc Ngời ta
có thể gây chuyển dạ ở bất kỳ tuổi thai nào bằng cách tiêm PG. PG làm chín

8
muồi cổ tử cung do tác dụng lên chất collagen của cổ tử cung. Mặt khác ngời ta
cũng có thể ức chế chuyển dạ bằng cách sử dụng các thuốc ức chế tổng hợp các
PG trong điều trị doạ đẻ non [11], [30].
1.1.4.3. Thuyết estrogen và progesteron.
Estrogen là một hormon có tác dụng làm phát triển cơ tử cung, đồng thời
nó cũng có tác dụng làm tăng đáp ứng của cơ TC với oxytocin. Trong khi đó
progesteron có tác dụng làm giảm đáp ứng của oxytocin lên cơ TC.
Trong quá trình thai nghén estrogen và progesteron tăng dần theo một tỷ lệ
nhất định. Progesteron giảm đột ngột trớc khi chuyển dạ vài ngày làm thay đổi
tỷ lệ giữa estrogen và progesteron điều này đợc coi nh là tác nhân gây chuyển
dạ [12], [30].
1.1.4.4. Vai trò của oxytocin.
Oxytocin là một hormon của vùng dới đồi có tác dụng co cơ tử cung.
Ngời ta đã xác định đợc sự tăng tiết oxytocin ở thuỳ sau tuyến yên của ngời


để tổng hợp ra PG từ màng rau.
Cơ chế chuyển hoá acid amin tổng hợp thàh PGE
2
bởi tế bào ối và chuyển
hoá bạch cầu từ acid amin ở nội sản mạc thành PGE
2
,

chất trung gian cytokin là
chất bài tiết từ hệ thống miễn dịch của vật chủ với nhiễm khuẩn. ở thai phụ
chuyển dạ đẻ, cytokin là interleukine - 1 (11 - 1). 11 - 6.TNF - PAF. Sản
phẩm của vi khuẩn là các enzym nh protease, mucinase và collagenase có thể
xâm nhập vào màng rụng, màng ối và cổ tử cung làm suy yếu mô liên kết ở đây
gây xoá mở sớm CTC, chuyển dạ đẻ non và ối vỡ sớm [30], [52].
1.2. Chẩn đoán doạ đẻ non.
Chẩn đoán dọa ĐN là một vấn đề rắc rối và khá phức tạp, từ việc đánh giá
các triệu chứng trong giai đoạn sớm đến khả năng kìm hãm cuộc chuyển dạ khi
nó đã xảy ra. Vấn đề quan trọng là phải chẩn đoán sớm khi còn ở trong giai đoạn
tiềm tàng để việc điều trị đạt kết quả do vậy ngời ta không thể tránh đợc một
số các trờng hợp điều trị không cần thiết do không thể phân biệt đợc đâu là
chuyển dạ thật, đâu là chuyển dạ giả [1].
Trong hầu hết các nghiên cứu, các dấu hiệu của doạ ĐN thông thờng là
đau bụng, ra máu âm đạo, ra dịch âm đạo Đánh giá bằng việc khám trực tiếp

10
thấy có xuất hiện cơn co tử cung và có sự thay đổi của CTC qua nhiều lần thăm
khám liên tiếp [9], [13], [33]. Theo Nghiên cứu của Iams và cộng sự có 40% -
60% các trờng hợp doạ ĐN có triệu chứng: đau bụng, đau lng, đau vùng tiểu
khung hoặc đau tức bụng; 13% có ra máu hoặc ra dịch hồng âm đạo và 10%

đầu tiên của kỳ kinh nguyệt cuối cùng chỉ đợc áp dụng cho những thai phụ có
chu kỳ kinh nguyệt đều và nhớ một cách chắc chắn.
- Dựa vào siêu âm ớc lợng tuổi thai [8]: đây là phơng pháp cận lâm
sàng đơn giản đang đợc sử dụng nhiều nhất để xác định tuổi thai. Siêu âm có u
điểm là không gây hại cho mẹ và thai, có kết quả ngay và có thể thực hiện đợc
nhiều lần.
1.3. Thái độ xử trí.
Một bằng chứng rõ ràng rằng không phải tất cả các cuộc chuyển dạ xảy ra
đều dẫn đến đẻ non nếu chúng ta điều trị phù hợp và theo dõi một cách chặt chẽ.
Việc kéo dài thời gian sống của thai nhi trong tử cung phụ thuộc vào nhiều yếu tố
nh: tần số cơn co tử cung, cờng độ cơn co tử cung, hiện tợng xoá mở cổ tử
cung
Điều trị giữ thai là biện pháp đợc nghiên cứu và áp dụng nhiều nhất.
Thuốc điều trị doạ ĐN thờng tập trung vào việc cắt cơn co tử cung, và xu huớng
tiếp tục tìm kiếm các thuốc ngăn cản co cơ trơn theo cơ chế tác động chọn lọc
trên cơ trơn.
1.3.1. Chế độ sinh hoạt, nghỉ ngơi.
Đóng vai trò rất quan trọng trong việc điều trị, chỉ riêng việc nghỉ ngơi
tuyệt đối tại giờng đối với sản phụ dọa ĐN cũng đã thành công trong việc ức
chế chuyển dạ tới 50% các trờng hợp [5], [11]. T thế nằm tốt nhất là nằm
nghiêng trái để cải thiện tuần hoàn tử cung - rau.
Ngoài ra trong một số trờng hợp bệnh nhân quá lo lắng về tình trạng
bệnh của mình thì có thể dùng thuốc an thần để giảm lo lắng. Thờng dùng là
nhóm thuốc Diazepam với liều thấp và không đợc dùng kéo dài

12
1.3.2. Sử dụng thuốc giảm co.
Có rất nhiều thuốc đã và đang đợc áp dụng để làm giảm cơn co tử cung
theo các cơ chế khác nhau. Mỗi thuốc có liều lợng và cách sử dụng khác nhau
và đều có những u nhợc điểm riêng. Ngời ta có thể sử dụng đơn thuần một

nhiều. Do có tính chọn lọc đó mà với liều điều trị thông thờng tác dụng của
salbutamol lên tim không nhiều. Với liều điều trị thông thờng có tác dụng kích

13
thích chọn lọc lên thụ thể
2
ở

các sợi cơ trơn của tử cung do đó làm giảm biên
độ, tần số và thời gian co cơ tử cung.
- Tác dụng phụ:
+ Tuần hoàn: nhịp xoang nhanh ở mẹ hoặc ở thai, đánh trống ngực.
+ Toàn thân: đổ mồ hôi, chóng mặt, bồn chồn, mất ngủ.
+ Cơ xơng: run (đặc biệt là run tay), chuột rút.
+ Tiêu hoá: buồn nôn, nôn.
+ Chuyển hoá: hạ kali máu, tăng đờng huyết.
+ Phản ứng quá mẫn: nổi mày đay, phù, phù phổi.
1.3.2.3. Thuốc đối kháng với oxytocin (Tractocile) [66]:
Oxytocin đợc biết là có tác dụng thông qua cơ chế thần kinh tác động lên
màng tế bào để giải phóng ra calci. Oxytocin cũng đợc hoạt động gián tiếp để
giải phóng ra Prostaglandin trong màng rụng và rau thai vì vậy nó đóng góp vào
việc hình thành cơn co tử cung và sự chín muồi cổ tử cung.
Tractocile có tên hoá học là: (3 - mercaptopropanoic acid) - 2 -(O- ethyl -
D-tyrosine)- 4 - L - threonine - 8 - L - ornithine - oxytocin, có công thức hoá học
là C
43
H
67
N
11

Nồng độ calci ngoài tế bào lớn gấp 10000 lần trong tế bào. Khi ở trạng
thái nghỉ ngơi màng tế bào hầu nh không thấm với calci. Calci đi vào trong tế
bào qua các kênh nhờ vào quá trình vận chuyển tích cực. Khi nồng độ calci trong
tế bào tăng lên sẽ kích thích tế bào giải phóng các PG và gây ra sự co cơ [40].
Thuốc ức chế kênh calci có tác dụng trên các kênh có điện thế phụ thuộc,
ức chế dòng calci đi vào trong tế bào khi màng tế bào khử cực do đó làm giảm co
cơ. Đối với hệ tim mạch và hô hấp thuốc đợc ghi nhận là có tác dụng làm giãn
mạch ở tuần hoàn ngoại biên và phổi. Ngời ta thấy có sự giảm đáng kể sức cản
động mạch trong khi hệ thống tĩnh mạch lại không thay đổi và thuốc dờng nh
chỉ có tác dụng ở bệnh nhân cao huyết áp. Với những ngời có huyết áp bình
thờng và thể tích tới máu bình thờng thì thuốc không có tác dụng thay đổi
huyết áp. Trên tử cung, các thuốc này đợc ghi nhận tác dụng làm duỗi các sợi
cơ trơn tử cung, làm giảm tần số biên độ, trơng lực cơ bản của các cơn co tử
cung. Tác dụng này còn đợc thấy ngay cả khi các cơn co đợc gây ra bởi
oxytocin hay các PG [39].
- Magiesi sulfat: có tác dụng bằng cách ngăn sự khuyếch tán của calci
vào cơ tử cung do đó nồng độ calci trong tế bào thấp và cơ tử cung ở trạng thái
nghỉ ngơi [2].

15
Nifedipin.
Năm 1964 A. Fleckenstein lần đầu tiên đa ra khái niệm về thuốc chẹn
dòng calci hay phong toả kênh calci. Ngày nay chúng còn đợc gọi là các thuốc
ức chế calci, thuốc đối kháng với calci, thuốc chẹn kênh calci.
Đầu năm 1970 A. Fleckenstein và Singh đã chia chúng thành các nhóm nhỏ.
Nifedipin thuộc nhóm II - nhóm Dihydropyridin - nhóm này có tác dụng giãn mạch,
tác dụng lên cơ trơn, rất ít có tác dụng lên dẫn truyền [trích dẫn từ 23].
Các thuốc chẹn kênh calci đợc sử dụng rộng rãi trong các bệnh lý về tim
mạch (tăng HA, đau thắt ngực đi kèm với bệnh xơ mỡ động mạch ), nó cũng
đợc dùng điều trị hạ áp trong các trờng hợp tiền sản giật trong lĩnh vực sản


N
H
CH
3
OCH
3
H
3
CO
O
N
O
2
H
3
C

H

O * Dợc lực học: