bộ giáo dục và đào tạo bộ y tế

trờng đại học y hà nội

nguyễn công Hoàng

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng,
chất chỉ điểm u cea và sự bộc lộ P53,
her-2/neu của ung th trực tràng ĐIều
trị phẫu thuật tại bệnh viện k
Luận văn thạc sỹ y học
Hà nội 2008
Danh mục các chữ viết tắt ABC :

HMMD :

Hoá mô miễn dịch
kb :

Kilobase pairs
kDa :

Kilodaltons
KHVQH :

Kính hiển vi quang học
MBH :

Mô bệnh học
MTp53 :

Mutant type p53
P53 (+) :

P53 dơng tính
PCNA :

Proliferating cellular nuclear antigen

PCR :

Polymerase chain reaction
TPS :



1.5. Điều trị ung th trực tràng
17

1.5.1 Điều trị phẫu thuật 17

Đặt vấn đề
1

Chơng 1. Tổng quan
3
1.1. Phôi thai, mô học, chức năng sinh lý của trực tràng, hậu môn
3
1.1.1. Phôi thai học 3
1.1.2. Mô học 3
1.1.3. Giải phẫu 4
1.1.4. Chi phối thần kinh trực tràng 7
1.1.5. Bạch huyết 7
1.1.6. Giải phẫu bệnh 8
1.2. Dịch tễ học, nguyên nhân và yếu tố nguy cơ của ung th
9
1.2.1. Dịch tễ học 9
1.2.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ 10

1.3. Tiến triển tự nhiên của ung th trực tràng
12

1.3.1. Các cách xâm lấn của ung th trực tràng 12

1.3.2. Di căn hạch của ung th trực tràng 12


2.2. Phơng pháp nghiên cứu
30

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
30

2.2.2. Các bớc tiến hành 30

2.3. Xử lý số liệu

36

Chơng 3. Kết quả nghiên cứu
38

3.1. Đặc điểm chung
38

3.1.1. Tuổi và giới 38

3.1.2. Nghề nghiệp 39

3.1.3. Lý do vào viện và thời gian bị bệnh 39

3.1.4. Triệu chứng cơ năng 40

3.1.5. Tiền sử
40


4.1.6. Tiền sử 56

4.1.7. Thăm và soi trực tràng 57

4.1.8. Đặc điểm mô bệnh học 59

4.1.9. Phơng pháp phẫu thuật 60

4.1.10. Phân loại giai đoạn Dukes sau mổ 61

1.1.11. Tình trạng tái phát bệnh 62

4.2. CEA và sự bộc lộ dấu ấn miễn dịch p53, Her-2neu
62

4.2.1. Chất chỉ điểm u CEA và liên quan 62

4.2.2. Bộc lộ p53 và liên quan 64

4.2.3.
Béc lé Her
-
2/neu vµ liªn quan

68

KÕt luËn
72

KiÕn nghÞ


Bảng 3.11. Nồng độ CEA trớc và sau mổ 45

Bảng 3.12. Liên quan giữa CEA, đặc điểm lâm sàng và giải phẫu bệnh
45

Bảng 3.13. Tỷ lệ bộc lộ p53 trong ung th trực tràng
46

Bảng 3.14. Tỷ lệ bộc lộ p53 theo tuổi và giới
46

Bảng 3.15. Sự bộc lộ p53 theo vị trí và tổn thơng đại thể
47

Bảng 3.16. Sự bộc lộ p53 theo giai đoạn bệnh và tình trạng di căn
48

Bảng 3.17. Sự bộc lộ p53 theo mô bệnh học và độ biệt hoá
49

Bảng 3.18. Sự tơng quan giữa bộc lộ p53 và CEA trớc mổ
50

Bảng 3.19. Sự tơng quan giữa bộc lộ p53 và tình trạng tái phát bệnh
50

Bảng 3.20. Bộc lộ Her-2/neu trong ung th trực tràng 51

Bảng 3.21. Liên quan Her-2/neu với tuổi, giới, di căn hạch, giai đoạn
Danh môc biÓu ®å BiÓu ®å 1.1. Tû lÖ m¾c ung th− trùc trµng mét sè n−íc 10

BiÓu ®å 3.2. Ph©n bè tuæi theo giíi 38

BiÓu ®å 3.3. H×nh d¹ng ®¹i thÓ 42

BiÓu ®å 3.4. Béc lé p53 theo vÞ trÝ khèi u
47

BiÓu ®å 3.5. Béc lé p53 theo ®é biÖt hãa tÕ bµo
59
Đặt vấn đề

Ung th đại trực tràng (trong đó trên 50% là ung th trực tràng) là
bệnh phổ biến, trên thế giới hàng năm có khoảng 572.000 ca mới mắc
và gần một nửa trong số đó chết vì căn bệnh này [40]. Tại Mỹ năm

tràng nhng chủ yếu tập trung vào các khía cạnh dịch tễ học, lâm sàng,
mô bệnh học và kết quả điều trị. Các nghiên cứu về hóa mô miễn dịch
tìm sự bộc lộ p53, Her-2/neu và mối liên quan với các đặc điểm lâm
sàng còn rất ít. Do đó chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài này nhằm
hai mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học ung th trực
tràng đợc điều trị phẫu thuật tại bệnh viện K từ 6/2004 đến 6/2007.
2. Tìm mối liên quan giữa nồng độ CEA huyết tơng, sự bộc
lộ dấu ấn miễn dịch p53, Her-2/neu với một số đặc điểm lâm sàng,
giải phẫu bệnh và sự tái phát, di căn sau điều trị ung th trực tràng.
Chơng 1
Tổng quan tài liệu

1.1. Phôi thai học, mô học, giải phẫu và chức năng sinh lý
của
trực tràng, hậu môn
1.1.1. Phôi thai học
Trực tràng có nguồn gốc từ đoạn ruột của nội bì phôi thai. Ruột
sau có phần phình ra gọi là ổ nhớp, cựa niệu nang phát triển ổ nhớp ra
làm 2 phòng:
- Phòng sau phát triển thành trực tràng.
- Phòng trớc xoang niệu sau này phát triển thành bàng quang.
Nội bì ruột sau biệt hoá thành biểu mô đại tràng sigma và trực
tràng [4].
1.1.2. Mô học
Thành của trực tràng bao gồm:
1.1.2.1. Lớp thanh mạc: Trực tràng chỉ đợc thanh mạc che phủ ở phía
trên (mặt trớc và 2 bên). Phần tầng sinh môn của trực tràng không có
thanh mạc mà là lớp mỡ quanh trực tràng dính với lớp cơ.
1.1.2.2. Lớp cơ:

nếu phồng gin gây lên bệnh trĩ, ống không có lông và tuyến.
- Bóng trực tràng: cột morgagni là lớp niêm mạc lồi lên cao, van
morgani là lớp niêm mạc nối chân cột với nhau, tạo thành túi giống
van tổ chim.
- Niêm mạc trực tràng: nhẵn, hồng, có 3 van: cụt, cùng dới và cùng
trên, tơng đơng với các điểm cách hậu môn 7-11-15 cm [4,12]. Vị trí giải phẫu của trực tràng
(Trích theo Cohen A.M., Minsky B.D. và Schilsky R.L) [42].

1.1.3.3. Liên quan định khu: Gồm hai phần:
* Trực tràng tiểu khung nằm trong lớp bao xơ thanh mạc, gồm 2
tầng:
- Tầng trên: mặt sau trực tràng đợc phúc mạc bao phủ tự do, ở phía
trớc xuống thấp hơn cho tới 2/3 trớc trực tràng thì lẫn vào tổ chức
của niệu đạo sinh dục. ở nam, túi cùng sâu 7,5 - 8 cm, sát với đáy
tuyến tiền liệt. ở nữ, túi cùng sâu 5,5 cm, sát với cùng đồ âm đạo, đợc
gọi là túi cùng Douglas, ung th hay xâm lấn ra ngoài thanh mạc và
làm thâm nhiễm túi cùng này [4].
- Tầng dới: là tổ chức xơ, 2 bên là những dải cùng-trực tràng-sinh
dục mu, phát triển từ bao hạ vị, treo trực tràng vào thành bên tiểu
khung. Trong những dải này chứa đám rối thần kinh hạ vị gồm dây
thần kinh tạng vùng cùng chậu. ở phía trớc, cấu tạo của nam và nữ có
sự khác nhau: ở nam, cân trực tràng-tiền liệt là những dải cân. Còn ở
nữ, cân trực tràng âm đạo cấu tạo là thanh mạc.
* Trực tràng tầng sinh môn nằm trong bao cơ gồm có cơ thắt vân
nằm bên ngoài và cơ tròn trơn nằm trong thành ống hậu môn.
1.1.3.4. Mạch máu
* Động mạch: gồm

- Vận động cơ thắt ngoài và cơ nâng hậu môn là dây thần kinh hậu
môn, thần kinh cơ tròn trớc và cơ tròn sau là những nhánh của đám
rối thẹn.
- Chi phối thần kinh cơ thắt trong bởi các nhánh giao cảm và phó giao
cảm đi từ đám rối hạ vị [4,9].
1.1.4.2. Thần kinh cảm giác: cảm nhận sự chứa đầy của bóng trực
tràng gồm phân đặc, nớc và hơi. Đờng đi cảm giác tự chủ chạy dọc
theo các dây thần kinh hậu môn, thần kinh cơ tròn trớc và thần kinh
cơ tròn sau, dẫn truyền tự động theo về đám rối hạ vị, các thụ thể gây
nên cảm giác mót rặn [9].
1.1.4.3. Cơ chế tích và tháo phân của trực tràng: bóng trực tràng là
đoạn ruột phình ra để chứa phân, ngời bình thờng ỉa 1-2 lần/ngày.
Cơ chế tháo phân đợc kiểm soát bởi 2 yếu tố: phản xạ và kiềm chế tự
chủ.
* Cơ chế phản xạ
Khi phân làm căng bóng trực tràng, các xung động đầu dây thần kinh
tạo cảm giác buồn đi ngoài, thần kinh chỉ huy việc tháo phân ở đốt
sống cùng 2 - 3 - 4 gồm cảm giác, phó giao cảm và điều tiết nhận cảm
bản thể [9,23].
* Cơ chế tự chủ
Đợc điều khiển bởi thần kinh cùng 2 - 3 - 4 và các trung khu thần
kinh trung ơng khác. Nếu chấn thơng thần kinh sọ no, thần kinh cột
sống chi phối hoạt động vùng này, gây rối loạn cơ tròn, đái ỉa không tự
chủ.

1.1.5. Bạch huyết: bạch huyết của trực tràng chủ yếu đi theo 3 đờng:
- Cuống trên đổ vào nhóm hạch ở cạnh động mạch trực tràng trên và
các nhóm hạch động mạch sigma rồi tới hạch động mạch đại tràng trái.
- Cuống giữa đổ vào nhóm hạch nằm ở chạc động mạch trực tràng
giữa và động mạch chậu [9].

Các khối u hỗn hợp
- Các u không biểu mô
Ung th cơ trơn
U lympho ác
Các u không xếp loại
+ Độ mô học của ung th biểu mô
Độ I: có tỷ lệ biệt hoá tế bào từ 75% trở lên.
Độ II: có tỷ lệ biệt hoá tế bào 75% - 50%.
Độ III: có tỷ lệ biệt hoá tế bào 50% 25%.
Độ IV: có tỷ lệ biệt hoá tế bào 25% - 0%.
Ung th nhầy xếp vào độ IV [29].

1.2. dịch tễ học, Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ
của ung th trực tràng
1.2.1. Dịch tễ học
uTTT là bệnh hay gặp ở các nớc phát triển, là ung th gây tử vong
hàng thứ 2 sau ung th phổi. Tần số cao ở Bắc Mỹ, Tây Âu, thấp ở
châu Phi, châu á và một số nớc Nam Mỹ, tuy nhiên bệnh đang có có
xu hớng gia tăng ở các nớc này [9].
Theo Tổ chức Y tế thế giới năm 2000, hàng năm trên thế giới có
khoảng 10 triệu ngời bị ung th, trong đó có khoảng 3,5 triệu ngời
bị ung th đại trực tràng đứng hàng thứ 3 [7]. Theo IARC (Tổ chức
nghiên cứu ung th quốc tế) ớc tính mỗi năm có khoảng 572.100
ngời mắc ung th đại trực tràng với tỷ lệ nam nữ ngang nhau trong đó
có một nửa là UTTT [40]. 12,5
8,5
14,1

57.000 ca UTĐTT tử vong mỗi năm [2,6,39]. ở Pháp, con số này thấp
hơn, hàng năm trung bình có khoảng 25.000 ngời ung th đại trực
tràng mới đợc chẩn đoán và có 15.000 ca tử vong do ung th đại trực
tràng [39].
ở Việt Nam, ung th đại trực tràng đứng hàng thứ 4 ở nam giới
và đứng hàng thứ 3 ở nữ với tỷ lệ nam/nữ là 1,4/1. Tỷ lệ mắc bệnh
chuẩn theo tuổi là 13,9/100.000 dân, đứng hàng thứ 3 trong ung th
đờng tiêu hoá: sau dạ dày, gan và đứng hàng thứ 5 trong các loại ung
th: sau dạ dày, phổi, vú nữ và vòm [1,2,3,7].

1.2.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ
1.2.2.1. Ung th đại trực tràng di truyền

Bệnh đa polyp tuyến gia đình: năm 1951 Gardner đề cập đến tính
di truyền của tình trạng dày đặc polyp trong lòng ĐTT thuật ngữ
bệnh đa polyp tuyến gia đình (Familial Adenomatous Polyposis -
FAP) nếu không đợc điều trị bằng cắt toàn bộ đại trực tràng thì
các polyp sẽ tiến triển thành ung th trớc 40 tuổi. Các biến thể của
FAP gồm: hội chứng Peutz - Jegher, Turcot, Gardner [3,48].

Ung th đại trực tràng di truyền không đa polyp: Năm 1978 tác
giả Lynch mô tả UTĐTT di truyền không đa polyp có hai hội
chứng: Lynch I và Lynch II. [3,33,24].
1.2.2.2. Gen sinh ung th
Gen ung th là những gen có nhiệm vụ điều khiển sự phát triển
bình thờng của tế bào, khi các gen này đột biến sẽ dẫn đến tăng sinh
tế bào ruột một cách bất thờng, gây ung th. Đến nay, ngời ta đ tìm
ra trên 70 gen ung th (oncogen) đợc xác định, ung th đại trực tràng
liên quan đến một số gen:
Gen K ras: nằm trên nhiễm sắc thể 12p.

trong cơ.
- Xâm lấn theo chiều rộng: Ung th phát triển theo chu vi của ruột
[13,38]
- Xâm lấn theo chiều dọc của ruột: UTTT thờng ít lan theo chiều dọc,
theo Westhues diện cắt từ 1 - 1,5 cm không còn tế bào ung th [12,32].
- Xâm lấn tiếp cận: Tổ chức mỡ quanh trực tràng hay bị xâm lấn nhất
sau đó là các cơ quan lân cận nh âm đạo, tuyến tiền liệt, phúc mạc,
bàng quang, tử cung. Mặt sau xâm lấn xơng thờng chậm vì xơng
cùng đợc bảo vệ bởi dải cân trớc xơng cùng khá bền vững [12,13].
1.3.2. Di căn hạch của ung th trực tràng
Di căn hạch là hiện tợng có mặt tế bào ung th trong xoang
của các hạch bạch huyết. Trong ung th biểu mô tuyến trực tràng thì
xâm lấn theo bạch mạch là quan trọng nhất. Theo Gilchrist (1940), tế
bào ung th xâm lấn lớp bạch mạch dới niêm, rồi đến lớp cơ, hạch
bạch huyết cạnh trực tràng, đến hạch trung gian, sau đó đến các hạch
dọc thân mạch.
Các tác giả còn nhận thấy rằng nguy cơ di căn hạch còn liên
quan tới nhiều yếu tố khác nh: kích thớc khối u, hình dạng u, thể
GPBL [23,25].
Theo Bacon, kích thớc khối u có liên quan đến xâm lấn hạch:
28,5% xâm lấn hạch khi u cha quá 1/4 chu vi trong khi 64% xâm lấn
hạch khi u đ chiếm toàn bộ chu vi [19]. Theo Coller, ung th thể sùi
thì 57,8% có di căn hạch trong đó ung th thể thâm nhiễm 83,3% có di
căn hạch [23].
Thể giải phẫu bệnh lý cũng liên quan tới xâm lấn hạch: ung th
không biệt hoá hay di căn hạch hơn thể biệt hoá [26].
1.4. phát hiện sớm và Chẩn đoán ung th trực tràng
1.4.1. Phát hiện sớm

Trích đoạn Bộc lộ protein p53 và liên quan tiên l−ợng ung th− trực tràng Các b−ớc tiến hành Thời gian mắc bệnh Đặc điểm mô bệnh học Chất chỉ điể mu CEA và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh

---