BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THẾ HUY ĐÁNH GIÁ TƯƠNG TÁC THUỐC
BẤT LỢI TRÊN BỆNH ÁN ĐIỀU TRỊ
NỘI TRÚ TẠI KHOA NỘI TIM MẠCH
BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH BẮC GIANG

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I


Nơi thực hiện: Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI - 2013

MỤC LỤC
Nội dung
Trang
Đặt vấn đề
1
Chương I: Tổng quan
1.1. Đại cương về tương tác thuốc
3
3
1.1.1. Khái niệm tương tác thuốc
3
1.1.2. Tương tác dược động học
3
1.1.3. Tương tác dược lực học
8
1.1.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác thuốc
10
1.1.5. Ý nghĩa và tầm quan trọng của tương tác thuốc trong thực hành
lâm sàng
10
1.1.6. Tương tác thuốc trên bệnh nhân tim mạch
12

19
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới, ngày nằm viện trong mẫu nghiên cứu.
19
3.1.2. Đặc điểm các bệnh chính thuộc bệnh lý tim mạch trong mẫu
nghiên cứu
20
3.1.3. Đặc điểm của bệnh mắc kèm trong mẫu nghiên cứu
20
3.1.4. Thuốc và các nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất
21
3.2. Đánh giá tương tác thuốc trên bệnh án trong mẫu nghiên cứu
22
3.2.1. Tỷ lệ bệnh án có tương tác thuốc và tương tác có ý nghĩa lâm
sàng

22
3.2.2. Số tương tác thuốc, tương tác có ý nghĩa lâm sàng trong đơn
22
3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến việc xuất hiện tương tác thuốc trong đơn
23
3.3.1. Ảnh hưởng của số lượng thuốc trong đơn đến khả năng xảy ra
tương tác
23
3.3.2. Ảnh hưởng của tuổi đến khả năng xuất hiện tương tác thuốc
25
3.3.3. Ảnh hưởng của bệnh chính đến khả năng xuất hiện tương tác
25
3.3.4. Các tương tác và tương tác có ý nghĩa lâm sàng thường gặp trong
nghiên cứu
26

24
Bảng 3.8 Ảnh hưởng của tuổi đến khả năng xảy ra tương tác
25
Bảng 3.9 Ảnh hưởng của bệnh chính đến khả năng gặp tương tác
25
Bảng 3.10 So sánh tỷ lệ TTT trong bệnh suy tim và các bệnh tim mạch khácnanBa
26
Bảng 3.11 Các tương tác thuốc thường gặp trong mẫu nghiên cứu
27
Bảng 3.12 Các cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
27
Bảng 3.13 Theo dõi xét nghiệm trong các bệnh án có tương tác thuốc liên quan
đến sự thay đổi nồng độ kali máu
29
DANH MỤC CÁC HÌNH
Tên hình Trang
Hình 3.1-
Số lượng tương tác thuốc và tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng
23
Hình 3.2- Mối tương quan giữa số thuốc và số tương tác trong bệnh án 24

Các chữ viết tắt
ADE
Adverse Drug Event- Sự cố bất lợi khi dùng thuốc
ADR
Adverse Drug Reaction- Phản ứng có hại của thuốc
CCĐ

TS. Nguyễn Hoàng Anh - người thầy đã tận tình hướng dẫn tôi
trong quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin cảm ơn tới Ban giám hiệu, phòng Sau đại học, các thầy cô
giáo, các đồng nghiệp công tác tại trung tâm DI & ADR Quốc gia - đã
tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin cảm ơn tới Ban giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa
Nội tim mạch Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang đã tạo điều kiện giúp
tôi hoàn thành luận văn này.
Cuối cùng tôi xin cảm ơn tới gia đình, bạn bè những người đã luôn ở
bên động viên tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài tốt nghiệp.

Hà Nội, ngày 16 tháng 04 năm 2013
Học viên Nguyễn Thế Huy

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tương tác thuốc (drug interactions) là một vấn đề khá phổ biến trong
thực hành lâm sàng, đặc biệt trên các bệnh nhân mắc đồng thời nhiều bệnh lý,
được điều trị bằng nhiều thuốc khác nhau [1],[26]. Thực tế cho thấy tương tác
thuốc khá phổ biến trong thực hành lâm sàng tim mạch. Theo một tổng quan y
văn công bố năm 2007, ước tính khoảng 0,6% số bệnh nhân nhập viện và
khoảng 0,1% số bệnh nhân tái nhập viện với lý do gặp các tác dụng không mong
muốn liên quan đến tương tác thuốc [17]. Tương tác thuốc (TTT) gây ra những
phản ứng bất lợi, làm tăng chi phí điều trị, tăng các bệnh mắc kèm, thậm chí có
thể đe dọa tính mạng cho bệnh nhân [13]. Vì vậy phát hiện, đánh giá và quản lý
tương tác thuốc luôn là nhiệm vụ quan trọng hàng đầu của người dược sỹ lâm sàng.
Bệnh lý tim mạch là các bệnh có diễn biến phức tạp, thường mắc kèm với
nhiều bệnh lý khác nhau, các thuốc dùng điều trị có phạm vi điều trị hẹp, có

trên các đối tượng bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa Nội tim mạch Bệnh viện
Đa khoa tỉnh Bắc Giang. CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

2
1.1. Đại cương về tương tác thuốc
1.1.1. Khái niệm về tương tác thuốc
Tương tác thuốc là hiện tượng thay đổi tác dụng của một thuốc khi được
sử dụng đồng thời với thuốc khác hoặc với thức ăn, đồ uống. Kết quả có thể là
tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của một thuốc hay cả hai, gây nguy hiểm
cho bệnh nhân hoặc làm mất hiệu quả điều trị, hoặc cũng có thể làm thay đổi các
kết quả xét nghiệm, đôi khi còn xuất hiện những tác dụng dược lý mới không có
khi sử dụng riêng từng thuốc [3],[4],[5].
Bên cạnh tương tác giữa thuốc với thuốc còn có các tương tác thuốc với
thức ăn, đồ uống và tương tác thuốc với trạng thái bệnh lý [3],[4],[5].
Trong phạm vi nghiên cứu này, chúng tôi chỉ đề cập đến tương tác thuốc-
thuốc (drug-drug interactions). Dựa vào cơ chế tương tác thường chia thành 2
loại tương tác thuốc: Tương tác dược động học (pharmacokinetic interactions)
và tương tác dược lực học (pharmacodynamic interactions) [1],[4],[25].

+ Do thay đổi nhu động đường tiêu hóa:
- Cơ chế: Phần lớn thuốc được hấp thu tại ruột non nếu nhu động đường
tiêu hóa tăng, thuốc được tống nhanh ra khỏi ruột, thời gian thuốc lưu ngắn sẽ
làm giảm hấp thu do đó sẽ dẫn đến giảm hoặc mất tác dụng của thuốc. Ngược
lại, những thuốc làm giảm nhu động đường tiêu hóa sẽ kéo dài thời gian lưu tại
dạ dày của thuốc và thuốc có thể bị phá huỷ trong môi trường pH thấp.
- Ý nghĩa lâm sàng: Không nên phối hợp các thuốc giải phóng kéo dài
(12h-24h) với các thuốc tăng nhu động đường tiêu hoá do việc phối hợp này sẽ
làm tăng tốc độ tống nhanh thuốc ra khỏi đường tiêu hoá dẫn đến mất tác dụng
của thuốc.
+ Do tạo phức khó hấp thu giữa hai thuốc khi dùng đồng thời
- Cơ chế: Khi phối hợp đồng thời những thuốc có chứa ion kim loại hóa
trị cao như Al
3+
, Ca
2+
, Mg
2+
, Fe
2+
, Fe
3+
, sẽ tạo phức chất chelat giữa ion kim

4
loại với thuốc dẫn đến thuốc không qua được niêm mạc ruột và không hấp thu
được. Các thuốc có khả năng tạo phức chelat cao bao gồm các kháng sinh nhóm
tetracyclin, fluoroquinolon.
- Ý nghĩa: Không nên phối hợp cùng một lúc đường uống kháng sinh
nhóm tetracyclin, fluoroquinolon với các thuốc như smecta, stoccel…

huyết tương bởi các thuốc có ái lực mạnh hơn như miconazol, các NSAIDs
(aspirin, phenylbutazon).
+ Các tương tác do thay đổi tỷ lệ nước của dịch ngoại bào của cơ thể
Những thuốc phân bố nhiều trong nước như digoxin, theophylin, kháng
sinh nhóm aminoglycosid (gentamicin, amikacin ) rất nhạy cảm với sự mất
nước ngoại bào. Thuốc lợi tiểu gây mất dịch ngoại bào mạnh như furosemid có
thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc nêu trên dẫn tới làm tăng
độc tính của các thuốc này.
 Tương tác dược động học trong quá trình chuyển hóa
Quá trình chuyển hoá thuốc ở gan bao gồm 2 pha với pha I (các phản ứng
oxy hoá khử, hydroxyl hoá) và pha II (các phản ứng liên hợp với các chất nội
sinh như acid glucuronic, glycin, sulfat, methyl, glutathione).
Thuốc chuyển hoá ở pha I sẽ trở nên phân cực hơn do đã gắn một nguyên
tử oxy vừa được hoạt hóa làm cho chất chuyển hoá trở nên thân nước hơn, khó
khuyếch tán qua màng, dễ thải trừ. Trong pha II, thuốc liên hợp với acid
glucuronic của cơ thể tạo thành chất chuyển hoá có tính acid rõ rệt, rất tan trong
nước.
Quá trình chuyển hóa thuốc chủ yếu diễn ra ở gan nhờ vai trò của hệ
enzym cytochrom P450 ở gan (CYP450), hệ enzym này đóng vai trò quan trọng
trong quá trình chuyển hóa phần lớn các thuốc đang sử dụng trong điều trị bao
gồm: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 và CYP3A4. Thuốc

6
gây cảm ứng hay ức chế enzym có thể thay đổi lượng thuốc chuyển hóa qua gan,
làm thay đổi sinh khả dụng đường uống cũng như tác dụng, độc tính của các
thuốc dùng cùng [4],[25].
Thuốc gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc làm tăng khả năng chuyển
hóa của thuốc dùng đồng thời và của chính bản thân thuốc này. Hậu quả là làm
giảm nồng độ thuốc trong huyết tương, giảm hoặc mất tác dụng điều trị của đa
số thuốc dùng cùng. Với những thuốc chỉ sau khi chuyển hóa mới có tác dụng

mang có khả năng cạnh tranh để thải trừ, thuốc gắn được chất vận chuyển sẽ bị
đào thải và làm thuốc còn lại quay trở lại dịch kẽ, tăng tích lũy, từ đó tăng tác
dụng và tăng độc tính [3],[4]. Probenecid cạnh tranh bài tiết với kháng sinh
penicillin ở ống thận làm kéo dài thời gian tác dụng của penicillin. Đồng thời,
probenecid cạnh tranh với cephaloridin lại làm tăng độc tính trên thận và mô của
kháng sinh này.
1.1.3. Tương tác dược lực học
Tương tác dược lực học (pharmacodynamic interactions): là những tương
tác xảy ra tại các thụ thể (receptor) của thuốc. Tương tác có thể xảy ra trên cùng
một thụ thể hoặc trên các receptor khác nhau, gặp khi phối hợp các thuốc có tác
dụng dược lý hoặc độc tính tương tự nhau hoặc đối kháng nhau. Đây là loại
tương tác đặc hiệu, các thuốc có cùng cơ chế sẽ có cùng một kiểu tương tác
dược lực học. Tương tác dược lực học không làm thay đổi các thông số dược
động học mà làm biến đổi đáp ứng của bệnh nhân đối với thuốc.
 Tương tác đối kháng
Tương tác đối kháng là những tương tác xảy ra tại cùng một receptor giữa
hai thuốc dẫn đến làm giảm hoặc mất tác dụng của thuốc dùng kèm. Ví dụ:
atropin- pilocarpin ; morphin- naloxon…Một số tương tác này được sử dụng để
giải độc trong trường hợp ngộ độc thuốc. Các tương tác còn lại thường được xếp

8
vào tương tác loại chống chỉ định hoặc tránh phối hợp do làm giảm thậm chí
triệt tiêu tác dụng của nhau
+ Đối kháng cạnh tranh
Chất chủ vận và chất đối kháng cạnh tranh với nhau ở cùng một vị trí gắn
trên thụ thể (atropin- pilocarpin) [3],[4].
+ Đối kháng không cạnh tranh
Chất đối kháng có thể tác động trên thụ thể ở vị trí khác với vị trí gắn của
chất chủ vận; chất đối kháng làm biến đổi cấu trúc không gian của thụ thể, do đó
làm giảm ái lực gắn của thụ thể với chất chủ vận (caffein – diazepam).

thuốc [22].
Nhiều nhóm thuốc có thể gây ra TTT như: kháng sinh, thuốc tim mạch,
thuốc chống tăng huyết áp, thuốc chống đông, thuốc lợi tiểu, thuốc điều trị đái
tháo đường [4].
- Các yếu tố thuộc về nhận thức của cán bộ y tế
Các bác sỹ kê đơn cũng như các dược sỹ không thể nhớ được toàn bộ các
cặp tương tác. Một số nguồn thông tin tra cứu tương tác mà các bác sỹ có thể
tiếp cận trong việc kiểm tra TTT như: Tờ rời hướng dẫn sử dụng, MIMS,
VIDAL, Dược thư, thông tin từ dược sỹ lâm sàng hoặc sử dụng các phần mềm
tra cứu TTT sẽ làm giảm thiểu các tương tác bất lợi cho bệnh nhân, đặc biệt là
những thuốc có khoảng điều trị hẹp.
1.1.5. Ý nghĩa và tầm quan trọng của tương tác thuốc trong thực hành
lâm sàng
Ảnh hưởng của TTT trên bệnh nhân rất đa dạng, TTT có thể làm tăng
phản ứng bất lợi của thuốc, làm thay đổi sinh khả dụng hoặc làm thay đổi đặc
tính dược lực học của thuốc dẫn đến giảm hiệu quả điều trị, giảm tác dụng và

10
tăng độc tính, làm tăng bệnh mắc kèm thậm chí gây tử vong cho người bệnh
[3],[4],[22].
Thống kê dịch tễ học cho thấy khoảng 4,4% đến 25% ADR xuất hiện trên
bệnh nhân liên quan đến TTT [23],[32]. Ước tính có tới 3% tổng số bệnh nhân
nhập viện là do TTT [30], [33], [36]. Với bệnh nhân cao tuổi, tỷ lệ nhập viện do
TTT có thể tăng tới 4,8% [31].
Các nghiên cứu cho thấy tần suất xuất hiện khá phổ biến TTT và tỷ lệ TTT
thay đổi rất lớn giữa các nghiên cứu. Phần lớn TTT xảy ra ở mức độ nhẹ, các
TTT có ý nghĩa lâm sàng tuy chỉ chiếm tỷ lệ khoảng 4,7% đến 8,8% nhưng có
nguy cơ gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng thậm chí gây tử vong [24]. Số
TTT tăng theo số thuốc phối hợp trong đơn thuốc, số TTT có ý nghĩa lâm sàng
tăng từ 34% khi bệnh nhân dùng 2 thuốc lên 82% khi dùng trên 7 thuốc

25,7%, ở mức độ trung bình chiếm 65,2%, ở mức độ nhẹ chiếm 9,1% [19]. Một
nghiên cứu khác cho thấy tỷ lệ bệnh án có tương tác thuốc trên bệnh nhân suy
tim giao động từ 33%-63% [15].
Liên quan đến bệnh lý động mạch vành ước tính tại Hoa kỳ có khoảng 7
triệu người mắc bệnh mạch vành và hàng năm có thêm khoảng 350.000 bệnh
nhân đau thắt ngực mới. Tại Châu Âu có khoảng 600.000 bệnh nhân tử vong
mỗi năm do bệnh động mạch vành, con số này giải thích đây là nguyên nhân gây
tử vong hàng đầu [12].
Điều tra tần suất gặp tương tác thuốc liên quan đến các thuốc chống tăng
huyết áp trên 876 bệnh nhân tim mạch. Sử dụng phần mềm Drug Interaction
Facts cho thấy, số cặp tương tác thuốc trong số các hoạt chất chống tăng huyết
áp hiện diện trong đơn thuốc của các bệnh nhân là 433: có 16 tương tác (3,7%) ở
cấp độ một, 34 tương tác (7,8%) ở cấp độ 2, 116 tương tác (26,8%) cấp độ 3,
136 tương tác (31,4%) cấp độ 4, và 131 (30,3%) tương tác ở cấp độ 5 [34].

12
Tuổi cao và số lượng thuốc được kê đơn nhiều có quan hệ mật thiết với
khả năng xuất hiện tương tác ở tất cả các cấp độ [34]. So với các bệnh nhân trẻ
tuổi, bệnh nhân cao tuổi có rối loạn lipid máu có nguy cơ xuất hiện tương tác
thuốc cao hơn, 7,9% số bệnh án ở nhóm bệnh nhân ≤ 54 tuổi có tương tác, tỷ lệ
này tăng lên 18,4% ở nhóm bệnh nhân ≥ 75 tuổi [20]. Nghiên cứu với bệnh
nhân điều trị tăng huyết áp ở tuổi ≥ 65 tuổi, có số thuốc dùng từ 02 thuốc trở lên
cho thấy tỷ lệ bệnh án có tương tác thuốc có YNLS chiếm 90,6% [15]. Một
nghiên cứu khác tiến hành trên 1.574 bệnh nhân sử dụng thuốc điều trị tăng
huyết áp cho thấy 23-48% bệnh nhân có tương tác thuốc, trong đó 55%-84% có
ít nhất 1 tương tác [16].
1.2. Vài nét về phần mềm tra cứu tương tác thuốc Micromedex
Hiện có nhiều CSDL khác nhau được sử dụng trong phát hiện và giúp xử
trí tương tác thuốc. Tuy vậy, các CSDL chưa thống nhất về nhận định các tương
tác và mức độ nghiêm trọng của tương tác, do đó có khả năng các phần mềm

cần can thiệp y khoa để giảm thiểu hoặc ngăn ngừa tác dụng có hại nguy
hiểm
3. Tương tác trung bình (moderate): Tương tác làm xấu đi tình trạng của
bệnh nhân, cần thay thuốc.
4. Tương tác nhẹ (minor): Tương tác có tác dụng trên lâm sàng hạn chế, biểu
hiện của tương tác có thể gồm sự tăng lên về mức độ và tần suất xuất hiện
phản ứng có hại
5. Tương tác chưa rõ (unknown): Chưa rõ.
14
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
- Tất cả các bệnh án được điều trị nội trú tại khoa nội tim mạch Bệnh viện
Đa khoa tỉnh Bắc Giang trong tháng 03/2011. Thu thập số liệu hồi cứu thông
qua bệnh án lưu tại phòng Kế hoạch tổng hợp thoả mãn các tiêu chí lựa chọn và
loại trừ:
+ Tiêu chuẩn lựa chọn: Các bệnh án trong tháng 03/2011 được điều trị
nội trú tại khoa nội tim mạch Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang với bệnh chính
là các bệnh tim mạch.
+ Tiêu chuẩn loại trừ: Các bệnh án được điều trị tại khoa nội tim mạch
trong tháng 03/2011 với bệnh chính không phải là bệnh tim mạch.
- Các tương tác thuốc trong mỗi bệnh án điều trị nội trú được tra cứu

Trong đó, tương tác ở mức độ chống chỉ định và nghiêm trọng được coi là
tương tác có ý nghĩa lâm sàng.
2.3. Chỉ tiêu mô tả và đánh giá
2.3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
- Tuổi
- Giới

16
- Số ngày nằm viện
- Tỷ lệ các bệnh trong nhóm bệnh tim mạch
- Tỷ lệ bệnh mắc kèm
- Thuốc và các nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất
2.3.2. Đánh giá tương tác thuốc trên bệnh án
+ Đánh giá các tương tác xuất hiện trong bệnh án
- Số bệnh án có TTT
- Số tương tác trung bình/bệnh án
- Tỷ lệ bệnh án có TTT: 1 tương tác, 2 tương tác, 3 tương tác, trên 3
tương tác.
- Mười cặp TTT có tần xuất gặp nhiều nhất.
+ Đánh giá các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng:
- Số bệnh án có tương tác có YNLS
- Tỷ lệ tương tác có YNLS/bệnh án
- Tần suất các cặp tương tác có YNLS
2.3.3. Phân tích các yếu tố liên quan đến việc xuất hiện tương tác
thuốc:

- Mối liên quan giữa số thuốc được kê đơn trong bệnh án
- Tuổi

17