BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM QUỐC HOÀN

TỔNG QUAN VỀ CÁC DƢỢC LIỆU CÓ
TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN
LIPID MÁU

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2013

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI


Cƣờng, TS. Nguyễn Thị Lập, TS. Đỗ Hồng Quảng đã giải đáp các thắc mắc em
gặp phải.
Em xin chân thành cảm ơn Giáo vụ bộ môn Dƣợc liệu, các cán bộ Phòng đào
tạo trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã tạo điều kiện về giấy tờ để em thực hiện đề tài.
Em xin chân thành cảm ơn các cán bộ Thƣ viên trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội,
Thƣ viện Đại học Y Hà Nội, Thƣ viện Quốc gia Việt Nam, Nhóm tải báo ở trang
web Pharmalink.vn và facebook.com… đã giúp em có đƣợc các tài liệu quý báu.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô Trƣờng Đại học Dƣợc
Hà Nội, những ngƣời đã dìu dắt, cung cấp cho em các kiến thức quý báu từ khi
bƣớc chân vào cổng trƣờng Đại học cho tới khi sắp tốt nghiệp nhƣ ngày hôm nay.
Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn thân thƣơng nhất tới gia đình, ngƣời thân và
bạn bè đã luôn quan tâm, động viên và giúp đỡ em. Hà Nội, ngày tháng năm 2013
Sinh viên Phạm Quốc Hoàn

MỤC LỤC
Trang
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
PHẦN 1. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2

3.2.1. Các dƣợc liệu có tần suất sử dụng cao trong các bài thuốc YHCT 47
Sơn tra 47
Hà thủ ô đỏ 48
Trạch tả 49
Thảo quyết minh 50
Đan sâm 51
Đại hoàng 51
Lá Sen 52
Nhân trần bắc 53
Cát căn 54
Hoàng kỳ 54
Hồng hoa 55
Xuyên khung 56
Tam thất 56
Câu kỷ tử 57
Nhân sâm 58
Giảo cổ lam 59
Cam thảo 60
Nghệ 60
3.2.2. Các dƣợc liệu và nhóm hoạt chất có tác dụng điều chỉnh RLLPM khác . 61

Men gạo đỏ 61
Tỏi 62
Chè xanh 63
Kiều mạch 64
Các sản phẩm lên men sữa 65
Phytosterol 66

Cholesterol ester
CEPT
Cholesteryl ester transporting protein
Chol
Cholesterol
CT
Cholesterol toàn phần
CYP7A1
Cholesterol 7α-hydroxylase
FAS
Enzym tổng hợp acid béo (Fat acid synthase)
HDL
Lipoprotein tỷ trọng cao (high density lipoprotein)
IDL
Lipoprotein tỷ trọng trung bình
LCAT
Lecithin cholesterol acyl transeferase
LDL
Lipoprotein tỷ trong thấp (Low density lipoprotein)
LP
Lipoprotein
LPL
Lipoprotein lipase
LXRα
Liver X receptor
MTP
Microsomal triglyceride protein
NPC1L1
Intestinal Niemann-Pick C1 like 1
PPARα

Bảng
Tên bảng
Trang
2.1
Phân loại RLLPM của Fredrickson (có bổ sung của Tổ chức Y tế
Thế giới)
12
2.2
Phân loại RLLPM theo Hiệp hội tim mạch châu Âu (European
Atherosclerosis Society)
13
2.3
Đánh giá mức độ rối loạn lipid máu theo NCEP ATP III (2001)
14
2.4
Các nguyên nhân thứ phát của các bất thƣờng lipid
16
2.5
Khuyến cáo về mục tiêu điều trị của Hội tim mạch học Việt Nam
năm 2008
19
2.6
Khuyến cáo về mục tiêu điều trị của ATP III-NCEPT (2001
20
2.7
Các thuốc đƣợc sử dụng trong điều trị RLLPM
30
3.1
Các bài thuốc YHCT có tác dụng hạ lipid máu
31

Vị trí tác dụng của chất ức chế HMG-CoA redutase, niacin,
ezetimibe, resin
21
2.4
Cơ chế tác dụng của fibrat
24
3.1
Tần suất xuất hiện của các dƣợc liệu (đƣợc sử dụng trên 4%)
trong 71 bài thuốc YHCT
46
4.1
Một số cơ chế hạ lipid máu của dƣợc liệu
80
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Rối loạn lipid máu (RLLPM) là một trong những yếu tố khởi đầu cho quá trình
hình thành và phát triển của XVĐM, của bệnh Động mạch vành. RLLPM sẽ làm rối
loạn chức năng của nội mạc mạch máu, dẫn đến xơ vữa động mạch, bệnh động
mạch vành, thiếu máu cơ tim, nhồi máu cơ tim. Theo nghiên cứu của Trƣơng Thanh
Hƣơng và Trƣơng Quang Bình thì tỷ lệ ngƣời bệnh Động mạch vành có RLLPM là
gần 67%. Vì vậy, RLLPM là một vấn đề rất thƣờng gặp và rất trầm trọng. Nếu
không tập trung vào vấn đề này chúng ta có thể sẽ phải có tỷ lệ tử vong do bệnh lý
tim mạch, xơ vữa chiếm hàng đầu trong các nguyên nhân gây tử vong, nhƣ các
nƣớc phƣơng Tây trong thập niên 1980. Trên thế giới cũng nhƣ ở Việt Nam, việc
điều trị RLLPM chủ yếu dùng các loại thuốc tân dƣợc nhƣ: nhóm statin, fibrat,
niacin… Mặc dù các thuốc trên có tác dụng hạ lipid máu nhanh, nhƣng chúng cũng
gây ra rất nhiều các tác phụ nghiêm trọng nhƣ: đau cơ, viêm cơ, viêm gan, thận…

Tuy nhiên, nhiều bài cần phải có tài khoản và mất phí, khi đó bên cạnh phƣơng án
lập một tài khoản chúng ta cũng có thể tự dowload thông qua các trang web nhƣ
Booksc.org; Bookos.org… hoặc có thể nhờ các Nhóm tải báo trên các trang web
nhƣ Pharmalink.vn; Facebook.com…
3
PHẦN 2. ĐẠI CƢƠNG VỀ RỐI LOẠN LIPID MÁU
2.1. Chuyển hoá lipid
2.1.1. Các dạng lipid trong cơ thể
Lipid gồm nhiều loại khác nhau nhƣng vẫn có một số tính chất chung. Về tính
chất vật lý, các lipid đều có tỷ trọng nhẹ hơn nƣớc, không tan trong nƣớc. Về hoá
học, các lipid đều có nhóm rƣợu (-OH) có thể thực hiện phản ứng este hoá với các
acid béo: là những acid hữu cơ có nhóm –COOH gắn vào một chuỗi dài
hydratcarbon. Lipid trong cơ thể ngƣời gồm các phần chính: acid béo tự do, TG,
Chol và phospholipid [14, 28].
Trong cơ thể lipid tồn tại dƣới ba dạng: dạng vận chuyển trong máu, dạng kết
hợp và dạng dự trữ.
Dạng vận chuyển trong máu: do lipid không tan trong nƣớc, chúng đƣợc vận
chuyển trong máu dƣới dạng kết hợp với các protein. Các acid béo tự do đƣợc vận
chuyển chủ yếu bởi albumin, còn các lipid khác đƣợc lƣu hành trong máu dƣới dạng
các phức hợp lipoprotein [28]. Có tất cả 5 loại lipoprotein huyết tƣơng, tuỳ theo
kích thƣớc và thành phần lipid là: chylomicron, lipoprotein tỷ trọng rất thấp
(VLDL), lipoprotein tỷ trọng trung bình (IDL), lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) và
lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) [11, 30].
Dạng kết hợp: các lipid có thể kết hợp với các glucid hoặc protid và chúng tham
gia vào thành phần cấu tạo của tế bào ở các mô, các cơ quan trong cơ thể.
Dạng dự trữ: các TG hay còn đƣợc gọi là mỡ trung tính đƣợc đƣa đến các mô
mỡ và đƣợc dự trữ ở đó [6].

lƣợng lớn sphingomyelin trong các sợi thần kinh có myelin.
+ Tham gia vào chức năng chuyển hoá do tham gia cấu tạo các acid mật và muối
mật.
+ Chol lắng đọng trong lớp sừng của da, ngăn cản sự thấm nƣớc qua da [6].
5
Nhu cầu của lipid trong cơ thể
Lipid là nguồn thức ăn không thể thiếu đƣợc của cơ thể đặc biệt là các lipid
chứa những acid béo không no có nhiều nối đôi. Nhu cầu năng lƣợng do lipid cung
cấp là từ 18-25% tổng số nhu cầu năng lƣợng hàng ngày.
Lipid đƣợc cung cấp từ nguồn thức ăn nhƣ mỡ của động vật, dầu thực vật…
Một số lipid phức tạp chỉ đƣợc tổng hợp từ gan nhƣ các phospholipid, nhƣng Chol
và TG lại có thể đƣợc cung cấp từ 2 nguồn là do cơ thể tổng hợp và đƣợc cung cấp
từ thức ăn [6, 30].
2.1.3. Tổng hợp lipid
Tổng hợp cholesterol
Chol đƣợc tổng hợp chủ yếu ở gan và ruột, ngoài ra còn đƣợc tổng hợp ở
thƣợng thận, tinh hoàn, buồng trứng, da, hệ thần kinh. Quá trình tổng hợp có 4 giai
đoạn, trong đó giai đoạn một đƣợc nghiên cứu sâu. Nhiều thuốc có tác dụng ức chế
enzym HMG-CoA redutase nên ức chế tổng hợp Chol [30].
Cholesterol ester (CE) đƣợc tổng hợp bởi 2 con đƣờng khác nhau.
 Tại gan, ruột, thƣợng thận:
ACAT
Acetyl CoA + Cholesterol Cholesterol este + CoA
ACAT: Acyl CoA cholesterol acyl transferase.
 Tại huyết tƣơng:
LCAT
Lecithin + Cholesterol Cholesterol este + lysolecithin.

Giai đoạn 1
HMG-CoA
Giai đoạn 2 HMG-CoA Reductase
Mevalonat
Giai đoạn 3
Isopren
Giai đoạn 4
Squalen

Cholesterol
Hình 2.1. Sơ đồ tổng hợp Cholesterol
7
2.1.4. Thoái hoá lipid
Thoái hóa cholesterol
Con đƣờng thoái hóa chính của chol ở động vật là tạo acid mật. Quá trình này
xảy ra ở gan và ruột. CYP7A1 hay cholesterol 7α-hydroxylase là enzym tổng hợp
acid mật trong gan. Những chất có tác dụng kích thích CYP7A1, có tác dụng tăng
sự tạo mật từ chol, do đó có khả năng giúp hạ chol máu. Ở ngƣời, những acid mật là
acid cholic và chenodeoxycholic, acid deoxycholic và litocholic. Hai acid đầu đƣợc
tạo thành ở gan còn gọi là acid nguyên phát. Hai acid sau đƣợc tổng hợp ở ruột từ
acid nguyên phát gọi là acid thứ phát.
Các acid mật không ở dạng tự do mà liên hợp với glycin hoặc taurin. Các acid
mật liên hợp đƣợc trung hòa với các ion Na
+
, K
+
tạo thành muối mật: glycocholat và

cholesterol esterase.

Hình 2.2. Sơ đồ chuyển hoá lipid
Hỗn hợp lipid bị thuỷ phân chƣa hoàn toàn (thực tế là một phần nhũ tƣơng gồm
acid béo, mono và diglycerid, phospholipid ít nhiều đã bị phân huỷ, các sterol…)
đƣợc hấp thu qua màng ruột nhờ acid mật. Glycerol và acid béo chuỗi ngắn dƣới 10
carbon tới gan theo đƣờng máu, chủ yếu qua đƣờng tĩnh mạch cửa. Những acid béo
9
chuỗi dài cùng các mono và diglycerid đƣợc sử dụng để tổng hợp lại TG ở màng
ruột. Chol tự do đƣợc hấp thu qua lớp niêm mạc ruột non vào lớp tế bào biểu mô
ruột non nhờ kênh vận chuyển vận chuyển NPC1L1 (Intestinal Niemann-Pick C1
like 1), tại đây chúng đƣợc chuyển thành CE dƣới tác dụng của enzym ACAT. Sau
đó, TG và CE đƣợc vận chuyển vào các phân từ chylomicron (CM) dƣới tác dụng
của protein MTP (Microsomal triglyceride protein) [253]. Chol tự do không đƣợc
hấp thu vào CM đƣợc ABCG5/8 vận chuyển ngƣợc ra ngoài để thải trừ.
Trong máu, CM tƣơng tác với lipoprotein lipase ở mao mạch nội mô để thuỷ
phân TG thành acid béo tự do để hấp thu ở mô cơ và mỡ. Tại đó, AB tự do đƣợc
oxy hoá, cung cấp năng lƣợng hoặc đƣợc tổng hợp lại thành TG. Qua quá trình này
CM biến dần thành CM tồn dƣ ít TG hơn và giàu CE hơn. CM tồn dƣ về gan, đƣợc
thâu tóm và tiêu hoá trong lysosom cho Chol tự do, glycerol và AB [30, 39, 148,
289].
Con đường nội sinh
Là con đƣờng vận chuyển TG và Chol từ gan đến các mô khác nhau của cơ thể
và ngƣợc lại để giải phóng TG và Chol cho các tổ chức.
VLDL còn gọi là pre-β- lipoprotein, đƣợc tổng hợp ở gan và ruột, có khoảng
12% protein (Apolipoprotein B
100

2.1.6. Các yếu tố ảnh hƣởng tới chuyển hoá lipid.
Ảnh hưởng của các hormone lên chuyển hoá lipid
Sự chuyển hoá lipid phụ thuộc vào tình trạng dinh dƣỡng và quá trình điều hoà
của các hormone lên quá trình phân huỷ và tổng hợp lipid. Một số hormone xúc tác
quá trình phân huỷ lipid nhƣ adrenalin, nornadrenalin, ACTH, glucagon. Một số
hormone khác lại tác dụng hạn chế sự phân huỷ lipid nhƣ thyroxin, hormone sinh
trƣởng (GH). Cả hai hormone insulin và prostaglandin có tác dụng chống thoái hoá
và tăng tổng hợp lipid. Estrogen có tác dụng ức chế quá trình sinh tổng hợp Chol
bằng cách ức chế HMG-CoA synthetase làm giảm lƣợng HMG-CoA, cho nên nữ
giới dƣới 50 tuổi ít bị XVĐM hơn nam giới [30].
Ảnh hưởng của một số enzym lên chuyển hoá lipid
Enzym ACAT có ở gan, thận, ruột có tác dụng chuyển Chol dạng tự do thành
CE. Đặc biệt ở tế bào biểu mô ruột non, để đƣợc hấp thu vào các hạt CM, Chol tự
do đƣợc chuyển thành dạng ester, do đó enzym ACAT đóng vai trò quan trong
11
trong sự hấp thu Chol. Những chất ức chế enzym này có tác dụng giảm hấp thu
Chol và làm giảm Chol máu [30, 289].
Enzym HMG-CoA redutase xúc tác phản ứng chuyển HMG-CoA thành
mevalonat để tham gia tổng hợp Chol. Những thuốc nhóm statin ức chế enzym này,
do đó có tác dụng hạ Chol [30].
Lipoprotein lipase có tác dụng thuỷ phân các phân tử lipoprotein để giải phóng
các phân tử TG. LP có mặt nhiều ở thành các mao mạch và nhiều tổ chức khác nhƣ
gan. Các chất làm tăng hoạt tính enzym LP có tác dụng giảm TG máu [42].
Enzym CYP7A1 có vai trò quan trọng trong quá trình tổng hợp acid mật từ
Chol. Những chất có tác dụng kích thích enzym này, làm tăng chuyển Chol thành
acid mật, do đó chúng có tác dụng giảm Chol máu [289].
Một số enzym cần thiết cho sự tổng hợp AB ở bào tƣơng nhƣ: acetyl-CoA

thƣờng sử dụng cách phân loại của hội tim mạch châu Âu: tăng Chol đơn thuần,
tăng TG đơn thuần, tăng cả Chol và TG (bảng 1.2) [7, 17].
Bảng 2.1. Phân loại RLLPM của Fredrickson (có bổ sung của Tổ chức Y tế
Thế giới) [7, 17]
Loại rối loạn
Tăng lipoprotein
Tăng lipid
I
Chylomicron
TG
IIa
LDL
Chol
IIb
LDL, VLDL
TG và Chol
III
VLDL và chylomicron dƣ
TG và Chol
IV
VLDL
TG
V
Chylomicron và VLDL
TG và Chol

13

nhƣ: đái tháo đƣờng, tăng huyết áp, hút thuốc lá và béo phì; mới mắc bệnh mạch
vành ở cha me, ông bà hoặc anh chị em ruột; hoặc có nồng độ Chol >240 mg/dL
(>6,2 mmol/L) hoặc phát hiện RLLPM ở cha mẹ. Nếu thông tin về ngƣời thân
không có sẵn, nhƣ trong trƣờng hợp trẻ em đƣợc nhận con nuôi, tiến hành sàng lọc
14
theo quyết định của học viên chăm sóc sức khoẻ. Bệnh nhân có tiền sử gia đình
bệnh tim mạch rộng nên đƣợc sàng lọc bằng xét nghiệm Lp(a) [48].
Bảng 2.3 giúp chẩn đoán và đánh giá mức độ RLLPM theo NCEP-ATP III [1].
Bảng 2.3. Đánh giá mức độ RLLPM theo NCEP ATP III (2001)
Xét nghiệm lipoprotein lúc đói
(mmol/L)
Xét nghiệm lipoprotein lúc đói
(mmol/L)
CT (mg/dL)
HDL- C (mg/dL)
<5,17 (<200)
Bình thƣờng
<1,03 (<40)
Thấp
5,17-6,18 (200-239)
Giới hạn cao
≥1,55 (≥60)
Cao
≥ 6,20 (≥240)
Cao

LDL-C

thƣờng giảm. Các thành phần lipid máu có thể thay đổi trong thời gian 30 ngày sau
nhồi máu cơ tim cấp, tuy nhiên kết quả xét nghiệm trong vòng 24h sau khi bị nhồi
máu cơ tim cấp vẫn có giá trị hƣớng dẫn điều trị bằng thuốc hạ lipid máu.
Nồng độ LDL-C thƣờng đƣợc tính nhƣ là lƣợng Chol không chứa trong HDL và
VLDL. VLDL đƣợc xác định bằng công thức TG/5 vì nồng độ Chol trong phân tủ
VLDL thƣờng chiếm
1
/
5
tổng lƣợng lipid trong phân tử. Do đó LDL-C = CT- [HDL-
C + (TG/5 )] (công thức Friedewald). Tuy nhiên, công thức này chỉ đƣợc áp dụng
khi TG <400 mg/dL (<4,5 mmol/L) và bệnh nhân đƣợc xét nghiệm khi đói, vì ăn
làm tăng TG. Khi nồng độ TG > 400 mg/dL (>4,5 mmol/L), ngƣời ta phải định
lƣợng LDL-C bằng phƣơng pháp siêu ly tâm hoặc miễn dịch phóng xạ. Vai trò của
xét nghiệm apolipoprotein B đang đƣợc nghiên cứu vì phản ánh tất cả các Chol
không chứa trong HDL (nhƣng có trong VLDL, IDL và LDL) và có thể tiên đoán
đƣợc nguy cơ tim mạch hơn một mình xét nghiệm LDL [42, 48].
Các xét nghiệm khác
Ở bệnh nhân mới đƣợc chẩn đoán bệnh XVĐM, bệnh tim mạch với mức nồng
độ lipid bình thƣờng hoặc gần bình thƣờng, hoặc nồng độ LDL cao không đáp ứng
với điều trị bằng thuốc có thể nên xét nghiệm Lp(a). Nồng độ Lp(a) cũng có thể
đƣợc định lƣợng trực tiếp trong bệnh nhân với mức LDL-C vƣợt quá giới hạn để
xác định liệu pháp điều trị có đảm bảo. Ngoài ra, định lƣợng C-relative protein
(CRP) và homocysteine cũng nên đƣợc xem xét. Các xét nghiệm cho RLLPM thứ
phát: Glucose máu khi đói, men gan (SGOT, SGPT), creatinine, hormon kích thích
tuyến giáp (TSH) và protein niệu nên đƣợc tiến hành ở hầu hết các bệnh nhân mới
đƣợc chẩn đoán RLLPM và ở những bệnh nhân có các thành phần lipid máu biến