B GIO DC V O TO B Y T
HC VIN Y DC HC C TRUYN VIT NAM
B MễN PHNG T
V TH THUN
NGHIÊN CứU TáC DụNG ĐIềU CHỉNH
RốI LOạN LIPID MáU Và GIảM XƠ VữA MạCH
MáU
CủA BàI THUốC BBT TRÊN THựC NGHIệM
LUN N BC S CHUYấN KHOA CP II
H NI - 2012
1
B GIO DC V O TO B Y T
HC VIN Y DC HC C TRUYN VIT NAM
B MễN PHNG T
V TH THUN
NGHIÊN CứU TáC DụNG ĐIềU CHỉNH
RốI LOạN LIPID MáU Và GIảM XƠ VữA MạCH
MáU
CủA BàI THUốC BBT TRÊN THựC NGHIệM
Chuyờn ngnh : Y hc c truyn
Mó s : CK.60.72.60.01
LUN N BC S CHUYấN KHOA CP II

Ngi hng dn khoa hc:
GS.TS. Trng Vit Bỡnh
H NI - 2012
2
LỜI CẢM ƠN
Nhân dịp hoàn thành khóa học và hoàn tất luận án tôi xin được tỏ lòng
kính trọng và biết ơn đến:
Đảng ủy Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Khoa Dược Bệnh

Tôi hoàn toàn chịu trách nhiệm về tất cả những vấn đề trình bày trong
luận án này.
Hà Nội, ngày tháng năm 2012
Tác giả luận án
Vũ Thị Thuận
4
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AST Aspartat aminotransferase
ALT Alanin aminotransferase
BBT Bán hạ - Bạch truật – Thiên ma thang
BMI Body – Mass – Index (Chỉ số khối lượng cơ thể )
BN Bệnh nhân
CM Chylomicron
ĐMC Động mạch chủ
HA Huyết áp
HDL - C High-Density Lipoprotein Cholesterol
HMG-CoA reductase 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase
IDL Intemediate Desity Lipoprotein Chlesterol
LCAT Lecithin cholesterol acyltransferase
LDL - C Low Density Lipoprotein Cholesterol
LP Lipoprotein
LPL Lipoprotein lipase
NC
Nghiên cứu
P - 407
Poloxamer 407
RLLPM
Rối loạn lipid máu
TC Total cholesterol (Cholesterol toàn phần)
TG Triglycerid

thọ của con người [28],[44].
Hiện nay hội chứng RLLPM đang là vấn đề thời sự của các nhà Y -
Dược học trên thế giới và trong nước quan tâm nghiên cứu. Các nghiên cứu ở
Việt Nam và thế giới đều khẳng định điều trị RLLPM có hiệu quả sẽ làm hạn
chế sự phát triển của bệnh VXĐM, và ngăn ngừa được biến chứng của nó [6],
6
[49],[52]. Các kết quả nghiên cứu đã cho thấy hội chứng RLLPM của YHHĐ
và chứng đàm thấp của YHCT có những điểm tương đồng [26],[31],[42]. Khi
điều trị chứng đàm thấp có hiệu quả thì kết quả xét nghiệm lipid máu cũng
được cải thiện tốt [9],[15], [21], [25], [37], [38].
Hiện nay, các thuốc của y học hiện đại như nhóm fibrat, nhóm statin,
acid nicotinic… điều trị có hiệu quả tốt, tác dụng nhanh nhưng lại gây ra các
tác dụng không mong muốn như đau cơ, tiêu cơ, tăng enzym gan, rối loạn tiêu
hoá và không được chỉ định cho người suy gan, suy thận hoặc loét dạ dày – tá
tràng [47],[48]. Vì thế một trong những xu hướng hiện nay trong điều trị hội
chứng rối loạn lipid máu là hướng về các thuốc có nguồn gốc tự nhiên, vừa
mang lại hiệu quả điều trị vừa hạn chế được các tác dụng không mong muốn
cho người bệnh [74].
Ở Việt Nam với truyền thống “Nam dược trị Nam nhân” nhiều bài thuốc
cổ phương, nghiệm phương, các vị thuốc thảo mộc đã được sử dụng rộng rãi
trong cả nước để chữa chứng bệnh này như bài: “Nhị trần thang”, “Bối mẫu
qua lâu tán”, “Thanh khí hóa đàm thang”, viên ngưu tất, viên nghệ nén
(Choletan)… [20], [23], [32].
Bán hạ bạch truật thiên ma thang (gọi tắt là BBT) là bài thuốc cổ phương
được sử dụng nhiều năm nay điều trị chứng đàm thấp có kết quả tốt tại các
bệnh viện song chưa có nghiên cứu đánh giá một cách khoa học và tìm hiểu
cơ chế tác dụng của BBT trên thực nghiệm. Do vậy, đề tài “Nghiên cứu tác
dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu và giảm xơ vữa mạch máu của bài
thuốc BBT trên thực nghiệm” được thực hiện với 2 mục tiêu:
1. Đánh giá tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid máu của bài thuốc

tạo nên phức hợp phân tử lớn gọi là lipoprotein (LP).
Lipoprotein là các phân tử hình cầu, cấu trúc gồm 2 phần:
- Phần ưa nước (vỏ ngoài) có các apoprotein, cholesterol tự do và các
phospholipid.
- Phần kỵ nước (trong lõi), có cholesterol este và triglycerid.
Mỗi một loại lipoprotein chứa một hoặc nhiều apolipoprotein. Các Apo này
tạo sự ổn định cấu trúc cho lipoprotein, tạo cầu nối với thụ thể của tế bào, các thụ
thể này quyết định chuyển hóa của một phân tử lipoprotein và hoạt động như các
đồng yếu tố của các enzym trong quá trình chuyển hóa lipid [4],[6], [10].
Hình 1.1. Cấu trúc lipoprotein [88]
1.1.1.3. Phân loại
Các lipoprotein có tỷ lệ lipid và protein khác nhau nên chúng có tỷ
trọng và độ di chuyển điện di khác nhau. Dựa vào tỷ trọng của lipoprotein,
người ta xếp các lipoprotein thành 5 loại khác nhau [10], [60].
9
- Hạt vi thể dưỡng chấp (chylomicron): thành phần chủ yếu trong hạt vi
thể dưỡng chấp là triglycerid (85 – 95%), cholesterol chỉ chiếm 2- 5%. Hạt vi
thể dưỡng chấp là chất vận chuyển triglycerid ngoại sinh tới gan.
- Lipoprotein có tỷ trọng rất thấp (VLDL) được tạo ra ở gan có thành
phần chủ yếu là triglycerid và cholesterol. Lipoprotein có tỷ trọng rất thấp là
chất vận chuyển triglycerid nội sinh.
- Lipoprotein có tỷ trọng thấp (LDL): do gan tổng hợp, là chất vận
chuyển cholesterol đến các tổ chức, tỷ trọng 1,019 – 1,063, kích thước 200 –
220A
0
, hằng số nổi SF 0 – 20, mang chủ yếu apoprotein B.
- Lipoprotein có tỷ trọng trung gian (IDL): được tạo ra trong quá trình
chuyển hóa của VLDL.
- Lipoprotein có tỷ trọng cao (HDL): là chất vận chuyển cholesterol từ
các tổ chức về gan, tỷ trọng 1,063 – 1,210, kích thước 75 – 95A

Chuyển hóa của IDL xảy ra rất nhanh, một phần gắn vào gan, phần còn lại
biến đổi thành LDL-C.
Điều hòa bằng con đường thụ thể LDL- Ccủa gan là cơ chế nổi bật
trong việc kiểm soát lượng LDL- C huyết tương của người. Cơ sở của các
11
biện pháp mới nhất làm hạ LDL- C dựa trên khả năng làm thay đổi số lượng
thụ thể LDL-C của gan bằng chế độ ăn uống và thuốc [6],[8],[57].
1.1.2.3. Chuyển hóa của HDL-C
Khi nhân của các phân tử lipoprotein giàu triglycerid bị thủy phân bởi
LDL-C , phần vỏ còn lại là cholesterol tự do, phopholid và các apolipoprotein
khác được chuyển tới HDL-C, HDL-C mới sinh được tạo ra ở gan và ruột, nó
gồm các đĩa phospholipid chứa apo AI, AII.
Chức năng của HDL-C là thu hút các cholesterol dư thừa ở các mô về gan.
Các cholesterol este của HDL-C được chuyển sang LDL-C để đi tới tế bào gan,
đó là sự vận chuyển cholesterol ngược chiều. HDL-C đóng vai trò có lợi đặc
biệt đối với thành động mạch, bằng cách loại trừ cholesterol thừa. Vì vậy
cholesterol của HDL-C được coi là cơ chế chống VXĐM quan trọng nhất [57].
1.1.3. Hội chứng rối loạn lipid máu
1.1.3.1. Định nghĩa RLLPM
Người ta gọi là RLLPM khi có 1 hoặc nhiều các rối loạn sau : [53]
* Tăng cholesterol : Bình thường cholesterol trong máu < 5,2mmol/l;
tăng giới hạn khi cholesterol trong máu từ 5,2 -> 6,2mmol/l; tăng cholesterol
máu khi > 6,2mmol/l.
* Tăng LDL-C : Bình thường LDL-C trong máu < 3,4mmol/l; tăng giới
hạn từ 3,4 – 4,1mmol/l; tăng nhiều khi > 4,1mmol/l.
* Tăng Triglycerid : Bình thường triglycerid trong máu < 2,26mmol/l;
tăng giới hạn từ 2,26 – 4,5mmol/l; tăng TG từ 4,5- 11.3mmol/l; rất tăng khi
TG trong máu > 11,3mmol/l.
* Tăng hỗn hợp lipid máu : Khi cholesterol > 6,2mmol/l và 2,26 < TG
< 4,5 (giữa khoảng 2,26 – 4,5mmol/l).

- Dùng thuốc chẹn beta giao cảm quá dài.
- Rối loạn gen chuyển hóa HDL - C.
13
1.1.4. Phân loại rối loạn Lipid máu [10]
Có hai loại : + Hội chứng RLLPM nguyên phát
+ Hội chứng RLLPM thứ phát
1.1.4.1. Hội chứng RLLPM nguyên phát
* Phân loại của De Gennes
Dựa vào cholesterol và triglycerid phân ra làm 3 týp rối loạn lipid máu :
- Hội chứng tăng cholesterol máu vô căn: Choleserol máu tăng cao, hoặc
rất tăng, triglycerid máu bình thường hoặc tăng nhẹ. Tỷ lệ TC/TG máu > 2,5.
- Hội chứng tăng triglycerid máu chủ yếu: Triglycerid máu tăng rất cao,
cholesterol máu bình thường hoặc tăng nhẹ. Tỷ lệ TG/TC máu > 2,5. Trên
lâm sàng ít gặp hội chứng này.
- Hội chứng tăng lipid máu hỗn hợp: Cholesterol máu tăng vừa phải,
kết hợp triglycerid tăng nhiều hơn. Tỷ lệ TC/TG < 2,5 [10], [20], [60].
* Phân loại theo Fredrickson
Năm 1965 Fredrickson căn cứ vào kỹ thuật điện di và siêu ly tâm, phân
loại rối loại lipid máu thành 5 týp. Năm 1970, một nhóm tác giả tách týp II
thành IIa, IIb, từ đó nó trở thành bảng phân loại quốc tế [6]:
Bảng 1.1. Bảng phân loại quốc tế rối loạn lipid máu
Týp Lipoprotein TG TC
I  CM
 
II
a
 LDL bt

II
b

TC> 7,8mmol/l; TG > 5,5mmol/l
1.1.4.2. Hội chứng RLLPM thứ phát
Gặp trong bệnh đái tháo đường, bệnh gout, bệnh suy tuyến giáp nguyên
phát, hội chứng tắc mật, hội chứng thận hư và suy thận mạn tính… khi dùng
các thuốc lợi tiểu, corticoid….[6], [11].
1.1.5. Hội chứng rối loạn lipid máu với bệnh xơ vữa động mạch.
1.1.5.1. Thế nào là xơ vữa động mạch:
Theo định nghĩa của Tổ chức y tế Thế Giới: “Vữa xơ động mạch là sự
phối hợp những biến đổi của lớp nội mạc động mạch bao gồm sự tích tụ tại
chỗ các lipid, phức hợp các glucid, máu và các sản phẩm của máu, tổ chức xơ
và calci, kèm theo những biến đổi của lớp trung mạc”.
Vữa xơ động mạch là một bệnh của động mạch lớn và vừa được thể
hiện bằng hai loại tổn thương cơ bản, đặc trưng là những mảng vữa rất giàu
cholesterol và tổ chức xơ, xảy ra ở lớp nội mạc và một phần lớp trung mạc, nó
làm hẹp dần lòng động mạch và cản trở dòng máu đến nuôi dưỡng các tổ
chức [10],[11],[18],[27],[28],[69].
1.1.5.2. Cơ chế hình thành vữa xơ động mạch:
Khởi phát là có tổn thương các tế bào nội mạc làm lớp tế bào nội mạc
mất đi chức năng bảo vệ thành mạch, tổn thương đó có thể do ảnh hưởng của
15
dòng máu có áp lực cao tác động liên tục như trong bệnh tăng huyết áp, do
ảnh hưởng của hội chứng RLLPM, hút thuốc lá, một số hóa chất, thức ăn,
nhiễm khuẩn…
Khi bị tổn thương, các tế bào nội mạc tại chỗ mất khả năng bảo vệ
thành mạch. Tiểu cầu lập tức tách ra khỏi dòng máu tập trung vào chỗ nội
mạc bị bộc lộ tập kết lại, giải phóng ra các chất trong đó có yếu tố PDGF
(platelet derived growth factor), yếu tố này kích thích sự di chuyển các tế
bào cơ trơn ở lớp trung mạc ra lớp nội mạc và phát triển mạnh ở đó. Các tế
bào đơn nhân từ dòng máu cũng đến ngay chỗ tổn thương và được chuyển
dạng thành đại thực bào. Các đại thực bào này “ăn” các LDL - C và trở thành

kết hợp với các yếu tố nguy hại khác, đó là LDL-C. Khi tỷ lệ HDL-C càng
cao, tỷ lệ LDL-C càng thấp thì càng ít có khả năng bị tai biến mạch máu não
[26],[27], [52], [58].
1.1.7. Hội chứng RLLPM và tăng huyết áp
Theo các tác giả cho biết có tới > 80% những người tăng HA có
RLLPM. RLLPM gây nên VXĐM làm chít hẹp động mạch nhất là động mạch
thận, đây là nguyên nhân gây tăng HA hoặc làm cho tăng HA nặng thêm. Sự
RLLPM ở người tăng HA ở trong các dạng sau: VLDL (chứa chủ yếu TG)
tăng nhưng LDL-C (chủ yếu chứa TC) vẫn ở mức bình thường hoặc cả LDL-
C và VLDL (TC và TG) đều tăng [7],[44].
1.1.8. Điều trị hội chứng rối loạn lipid máu
17
Phác đồ điều trị của Hiệp hội vữa xơ động mạch Châu Âu 1992
(European Antherosis Society) [79]
1.1.8.1. Chế độ ăn uống và tăng cường hoạt động thể lực:
Thực hiện đầu tiên trong 2 -> 3 tháng.
- Giảm cân nếu thừa cân.
- Giảm mỡ động vật chứa nhiều acid béo no.
- Dùng dầu thực vật có nhiều acid béo không no.
- Ăn cá để có nhiều acid béo không no họ Omega - 3, ít nhất 3 lần/ tuần.
- Riêng týp IIa, IIb và IV: giảm glucid, rượu bia.
- Tăng cường thể lực: thể dục, đi bộ, xoa bóp, nghỉ ngơi hợp lý.
1.1.8.2. Thuốc điều trị:
Chỉ dùng thuốc khi chế độ ăn không hiệu quả và khi cholesterol >
6,5mmol/l, triglycerid > 2,3mmol/l, duy trì chế độ ăn kiêng [79]
Các nhóm thuốc chính gồm:
* Acid nicotinic (Dilexpal, Novacyl): Acid nicotinic làm giảm lipid
máu do thuốc tác động đến gan làm giảm tổng hợp VLDL (giảm triglycerid)
dẫn đến làm giảm LDL- C, TC, tăng nhẹ HDL- C. Liều từ 2 -> 6 g mỗi ngày
mới có hiệu lực.

- Tác dụng phụ: Rối loạn tiêu hóa, đau đầu, nổi mẩn, đau cơ, viêm
cơ, hoại tử cơ, đôi khi tăng enzym gan.
1.2. Hội chứng rối loạn lipid máu theo y học cổ truyền
1.2.1. Sự chuyển hóa tân dịch trong cơ thể
Tân dịch là nói chung tất cả các chất dịch bình thường trong cơ thể.
Tân là chất trong, dịch là chất đục. Tân dịch là một trong những cơ sở vật chất
cho sự sống, do dinh dưỡng đồ ăn hóa ra, nhờ sự khí hóa của tam tiêu đi khắp
cơ thể, nuôi dưỡng các tạng phủ, cơ nhục, kinh mạch, bì phu. Tân tạo thành
19
huyết dịch và không ngừng bổ xung cho tinh, tủy làm cho các khớp xương cử
động được dễ dàng, làm nhuận da lông [5], [22].

SƠ ĐỒ SỰ VẬN HÓA TÂN DỊCH
Giải thích sơ đồ sự vận hóa tân dịch trong cơ thể như sau: thức ăn,
nước uống qua vị xuống tỳ, tỳ chủ vận hóa đồ ăn uống được tỳ phân hóa
thành chất thanh đưa lên phế, chất trọc đưa xuống đại trường thành phân ra
ngoài. Chất thanh ở phế được phân thành 2 loại: phần thanh đi nuôi cơ thể bao
gồm lục phủ, ngũ tạng, kinh mạch. Phần trọc đưa xuống thận, thận chủ khí
hóa, bàng quang chứa giữ tân dịch. Thủy dịch ở bàng quang mệnh môn hỏa
20
Thức ăn
Phân
Đại trường
Tỳ
Vị
Phế
Nước tiểu
Bàng quang
Thận
Vận hóa

Sách Thánh tế tổng lục viết: “Tam tiêu là đường giao thông của các chất
thủy cốc và là nơi để cho khí tới. Tam tiêu điều hòa khí huyết quân bình thì có
thể lưu thông được các chất thủy dịch, đưa vào trong đường kinh, hóa sinh huyết
mạch để nuôi dưỡng khắp cơ thể. Khí tam tiêu không lưu thông, đường mạch bế
tắc, nước đọng lại không lưu hành được rồi tụ lại thành đàm ẩm” [49].
21
Như vậy nguồn gốc sinh ra đàm ẩm do tân dịch ngưng tụ biến hóa mà
thành làm công năng biến hóa của 3 tạng: tỳ, phế, thận bị ảnh hưởng, tân dịch
không phân bố và vận hành được ngưng tụ thành thấp, thấp hóa thành đàm ẩm.
Theo lý luận YHCT, nguyên nhân sinh ra đàm ẩm là [3] [5] [49]
* Do tiên thiên bất túc: bẩm tố tiên thiên thận dương hư, không ôn
dưỡng được tỳ dương hoặc cũng có thể thiên quý suy, tỳ khí hư nhược, công
năng vận hóa suy giảm, tỳ hư không thể vận hóa, thận dương không khai
thông làm thấp trệ mà hóa đàm.
* Do ẩm thực: do ăn uống quá nhiều đồ cao lương làm công năng tỳ vị
bị tổn thương, chức năng vận hóa thất điều, đàm thấp nội sinh mà dẫn đến
bệnh tật.
* Do thất tình: lo nghĩ nhiều hại tỳ, giận dữ quá khiến can khí uất
khắc tỳ thổ, tỳ vị hư yếu công năng vận hóa suy giảm, đàm trọc ứ trệ mà
sinh ra bệnh.
* Do ngũ tổn: thói quen sinh hoạt ít vận động, nằm nhiều hại khí, ngồi
nhiều hại cơ nhục. Khí và cơ nhục đều được nuôi dưỡng bởi tạng tỳ, khiến
công năng vận hóa của tỳ thổ bị ảnh hưởng mà sinh bệnh.
Đàm ẩm sau khi hình thành theo khí đi các nơi, ở ngoài đến cân xương,
trong đến tạng phủ, không đâu là không đến làm ảnh hưởng đến sự vận hành
khí huyết, sự thăng giáng của khí gây ra các chứng bệnh ở các bộ phận của cơ
thể. Các chứng nội thương ngoại cảm đều có khả năng làm thủy thấp ứ lại
sinh ra đàm [5], [49].
1.2.3. Sự tương đồng giữa chứng đàm ẩm và hội chứng RLLPM của YHHĐ
Trong nhiều năm qua, nhiều nhà nghiên cứu trong và ngoài nước, đặc

tim mạch…
Thể trạng đàm thấp,
nặng nề, huyễn vựng,
tâm quý…
Hướng điều trị
Chế độ ăn, luyện tập,
thuốc hỗ trợ chuyển hóa.
Chế độ ăn, sinh hoạt,
thuốc trừ đàm, kiện vận
tạng phủ.
1.2.4. Điều trị chứng đàm ẩm
* Nguyên tắc trị liệu
- Vì bệnh có đặc điểm “Bản hư tiêu thực”cho nên trong điều trị phải
chú ý cả tiêu cả bản.
- Phải chú trọng phép chữa đàm vì đàm trọc có vai trò quan trọng trong
cơ chế bệnh sinh.
- Trị đàm phải chú ý nguyên tắc “trị đàm tiên trị khí, khí thuận đàm tự
tiêu” (Hải Thượng Lãn Ông – Y trung quan kiện) [41],[42].
* Quan niệm của các danh y về trị chứng đàm :
23
- Hải Thượng Lãn Ông : “Chữa đàm phải điều hòa khí trước’’ vì “Khí
thuận thì đàm tự tiêu”, “Trong chữa bệnh không nên vét sạch đàm đi, chữa
đàm không có phép bổ, không có phép công mà chỉ là vỗ về khéo léo mà
thôi’’, và “Cho gốc làm ngọn lấy bổ làm công, không chữa đàm mà đàm tự
hết” [41] [49].
- Trương Cảnh Nhạc : “Đàm vốn không sinh ra bệnh mà bệnh sinh ra
đàm. Trăm bệnh đều do đàm sinh ra cho nên chữa bệnh chủ yếu là chữa đàm”
“Nếu chỉ biết chữa đàm mà không biết đàm từ đâu ra thì kết quả đàm càng
nhiều” [5], [41]
- Tuệ Tĩnh : “Phép chữa đàm phải từ gốc, vì đàm do nhiều nguyên nhân

tăng lipid máu làm 4 thể [80]
- Thể tỳ hư đàm thấp:
+ Triệu chứng: Người béo, dễ mệt mỏi, cơ thể nặng nề, ngực sườn đầy
tức, ăn hay đầy chướng, nước tiểu ít, đại tiện nát, chất lưỡi nhạt, rên lưỡi trắng
bẩn, mạch hoạt.
+ Pháp điều trị: Kiện tỳ, lợi thấp.
- Thể vị nhiệt tỳ hư:
+ Triệu chứng: Người béo, huyễn vựng, nặng đầu, thích ăn, ăn không
tiêu, bụng chướng, phân lúc đầu rắn sau nát, chất lưỡi hồng, rên vàng bẩn
hoặc trắng bẩn, mạch tế hoạt hoặc đới sác.
+ Pháp điều trị: Kiện tỳ, hòa vị, thanh nhiệt lợi thấp.
- Thể khí hư huyết trệ:
+ Triệu chứng: Người béo, hay phiền não, cáu gắt, ngực sườn tức,
không muốn ăn, nữ kinh nguyệt không đều hoặc bế kinh. Lưỡi có điểm ứ
huyết, mạch huyền tế sáp.
+ Pháp điều trị: Sơ can lý khí, hoạt huyết hóa ứ.
- Thể tỳ thận lưỡng hư:
25