BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

TRỊNH PHƢƠNG THẢO
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
METFORMIN HYDROCLORID GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ KHÓA 2008- 2013
Th.S Nguyễn Hạnh Thủy

Nơi thực hiện:
1.
Viện Công nghệ dƣợc phẩm Quốc gia
2.
Bộ môn Công nghiệp dƣợc ĐH Dƣợc HN

HÀ NỘI – 2013
LỜI CÁM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cám ơn chân thành tới
thầy giáo, cô giáo:
TS. Nguyễn Ngọc Chiến
Th.S Nguyễn Hạnh Thủy
Là người đã chỉ bảo tận tình và hướng dẫn tôi trong suốt thời gian qua, giúp tôi
từng bước nâng cao nhân thức và phương pháp luận để có thể hoàn thành khóa luận
tốt nghiệp.
Tôi cũng xin gửi lời cám ơn chân thành tới các thầy cô giáo bộ môn Công
nghiệp dược và các anh chị kỹ thuật viên đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong
suốt thời gian làm thực nghiệm khoa học.
Nhân dịp này tôi cũng xin gửi tới toàn thể giảng viên, cán bộ trường Đại học
Dược Hà Nội lời cám ơn chân thành vì sự dạy bảo, dìu dắt tôi trong những năm học
tập tại trường.
Và cuối cùng cho phép tôi được bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới cha mẹ, người

4
1.2.
Khái niệm thuốc tác dụng kéo dài
5
1.2.1.
Khái niệm, ưu nhược điểm, phân loại
5
1.2.2.
Ứng dụng của pellet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng
kéo dài dạng màng bao
6
1.2.3.
Vài nét về Eudragit
8
1.3.
Vài nét về metformin hydroclorid.
11
1.3.1.
Công thức hóa học
11
1.3.2.
Tính chất lý hóa
11
1.3.3.
Dược động học
12
1.3.4.
Cơ chế tác dụng, tác dụng dược lý, tác dụng không mong
muốn
12
2.3.2.
Phương pháp bào chế pellet metformin hydroclorid giải
phóng kéo dài.
17
2.3.3.
Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng pellet.
18
2.3.4.
So sánh sự giống nhau giữa 2 đồ thị biểu diễn giải phóng
dược chất theo thời gian của mẫu thử và viên đối chiếu
Glucophage XR 500mg
22
CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN.
23
3.1.
Xây dựng đường chuẩn biểu diễn mối quan hệ giữa mật độ
quang và nồng độ metformin hydroclorid trong dung dịch
đệm phosphat pH 6,8 tại bước sóng 232nm.
23
3.1.1.
Phổ UV của dung dịch metformin hydroclorid trong môi
trường đệm phosphat pH 6,8.
23
3.1.2.
Xây dựng đường chuẩn của metformin hydroclorid trong
dung dịch đệm phosphat pH 6,8 tại bước sóng 232nm.
23
3.2.

Tiêu chuẩn cơ sở của pellet metformin hydroclorid và pellet
metformin hydroclorid giải phóng kéo dài
42
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
43
BẢNG CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT

BP
: Dược điển Anh (The Bristish Pharmacopoeia)
DĐVN
: Dược điển Việt Nam
EC
: Ethylcellulose
GPKD
: Giải phóng kéo dài
HPMC
: Hydroxypropyl methylcellulose
Kl/kl
: Khối lượng/ khối lượng
MCC
: Cellulose vi tinh thể
NaCMC
: Natri carboxymethylcellulose
PEG
: Polyethylen glycol
PVP
: Polyvinyl pyrolidon

4
Mật độ quang của dung dịch metformin hydroclorid tại các nồng
độ khác nhau
23
5
Ảnh hưởng của tá dược dính khác nhau tới khả năng tạo cầu của
pellet
24
6
Thành phần các mẫu pellet metformin hydroclorid sử dụng tỷ lệ
Avicel PH 101 khác nhau.
25
7
Ảnh hưởng của Avicel PH 101 tới khả năng tạo pellet.
25
8
Các công thức bào chế pellet metformin hydroclorid với tỷ lệ
HPMC E6 khác nhau
26
9
Hiệu suất bào chế pellet metformin hydroclorid của các công
thức có tỷ lệ HPMC E6 khác nhau
26
10
Các công thức bào chế pellet metformin hydroclorid với tỷ lệ phối
hợp Avicel PH 101 và lactose khác nhau:
27
11
Hiệu suất tạo pellet của các công thức có tỷ lệ phối hợp Avicel
PH 101: lactose khác nhau

32
20
Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thông số bao tới quá trình bao
32
21
Đánh giá độ ổn định và tính chất của màng bao GPKD trong
những điều kiện ủ khác nhau.
34
22
Các công thức khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo
35
23
Các công thức khảo sát tỷ lệ talc trong dịch bao
36
24
Các công thức thay đổi tỷ lệ phối hợp Eudragit RL/RS 100
37
25
Các công thức khảo sát ảnh hưởng của thay đổi độ dày màng bao
39
26
So sánh % giải phóng dược chất giữa CTB 13 và viên đối chiếu
41
27
Tiêu chuẩn cơ sở của pellet metformin hydroclorid và pellet
metformin hydroclorid giải phóng kéo dài
42

39
Hình 9
% giải phóng dược chất của các công thức khảo sát ảnh hưởng của
thời gian sấy
40
Hình 10
Đồ thị giải phóng của CTB13 và viên nén Glucophage XR 500mg
41 1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc tác dụng kéo dài là dạng bào chế mới đang được các nhà sản xuất dược
phẩm tại nhiều quốc gia trên thế giới đặc biệt quan tâm. Do thuốc tác dụng kéo dài
có nhiều ưu điểm: duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời
gian dài, kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác
dụng không mong muốn, do đó nâng cao hiệu quả điều trị, mang lại nhiều lợi ích
cho người bệnh về việc chăm sóc sức khỏe và khả năng kinh tế.
Với sự phát triển của khoa học công nghệ, tính chất công việc cũng đem lại cho
con người ngày càng nhiều áp lực. Đi kèm với nó, trên thế giới hiện nay xuất hiện
nhiều bệnh là hậu quả của thời đại công nghiệp như: bệnh về tim mạch, bệnh tiểu
đường, bệnh về thần kinh,…trong đó, số lượng bệnh nhân mắc tiểu đường đang gia
tăng nhanh chóng trong thời gian gần đây, đặc biệt là bệnh tiểu đường typ 2. Hiện
nay ở Việt Nam bệnh đái tháo đường là một căn bệnh phổ biến, thường gặp, chiếm
từ 1-2,5% dân số và có tỷ lệ tử vong cao nhất trong các bệnh nội tiết. Trên thị
trường đã có nhiều dạng biệt dược với các dược chất và dạng bào chế đa dạng điều
trị đái tháo đường typ 2, trong đó có metformin. Hiện nay, ngoài dạng bào chế giải
phóng nhanh, metformin đang được nghiên cứu để phát triển dạng bào chế giải
phóng kéo dài.

chế phẩm thuốc có tác dụng kéo dài [2], [5].
Nhược điểm:
- Quy trình bào chế thường kéo dài và chi phí khá cao.
- Pellet mới chỉ là sản phẩm trung gian. Muốn trở thành chế phẩm thuốc phải
đưa các pellet vào nang cứng hoặc dập viên.
3

- Khi xây dựng công thức bào chế pellet với dược chất có hoạt tính mạnh cần
phải thêm một lượng tá dược trơ pha loãng thích hợp với kích thước vỏ nang dự
định dùng để đóng pellet đó [5].
1.1.3. Thành phần của pellet
Tá dược đưa vào giúp cho pellet có độ bền cơ học thích hợp, không bị vụn bở
trong quá trình sản xuất, đảm bảo độ đồng nhất về hình dạng, tính chất bề mặt, kích
thước và tốc độ giải phóng dược chất. Các tá dược thường dùng trong pellet gồm:
[2], [5].
Bảng 1: Một số tá dược dùng trong công thức bào chế pellet
Loại tá
dược
Vai trò
Một số tá dược thường dùng
Tá dược
độn
Tá dược độn làm tăng khối lượng của
pellet khi lượng dược chất quá nhỏ,
đồng thời giúp cho quá trình tạo pellet
được thuận lợi. Tùy theo liều lượng
mong muốn, tá dược độn có thể chiếm
từ 1- 99% tổng khối lượng pellet.
Lactose, manitol, …
Tá dược

tạo cầu
Giúp tạo hình các pellet thành dạng
hình cầu hoàn chỉnh.
Tá dược tạo cầu sử dụng
nhiều nhất là cellulose vi tinh
thể (tên thương mại là
4

Avicel). Avicel PH 101 là tá
dược có khả năng chịu nén,
trơn chảy tốt và rã tốt.
Dung môi
Đóng vai trò quan trọng trong sự kết tụ,
tạo khối ẩm, ép đùn và làm cầu hạt.
Thường dùng nước cất, cồn.
1.1.4. Các phương pháp bào chế pellet
Có rất nhiều phương pháp bào chế pellet, bao gồm các phương pháp sau [5]:
Phương pháp đùn-tạo cầu
Phương pháp bồi dần
Phương pháp phun sấy
Phương pháp phun đông tụ
Phương pháp đùn tạo cầu
Đùn - tạo cầu là phương pháp được áp dụng rộng rãi nhất trong công nghiệp sản
suất thuốc đi từ sản phẩm trung gian là pellet. Các giai đoạn trong phương pháp đùn
tạo cầu được tóm tắt theo sơ đồ sau:

Hình 1: Sơ đồ bào chế pellet bằng phương pháp đùn – tạo cầu
Các giai đoạn chính ảnh hưởng đến chất lượng pellet [5]:

Dược chất, tá dược được nghiền, rây

đồng nhất, chắc, tỷ trọng lớn hơn, pellet có dạng cầu hoàn chỉnh hơn.
- Lượng đưa vào máy tạo cầu: Tăng khối lượng một mẻ tạo cầu làm tăng độ
cứng và giảm độ cầu của sản phẩm [5].
1.2. Thuốc tác dụng kéo dài
1.2.1. Khái niệm, ưu nhược điểm, phân loại.
 Khái niệm
Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá
trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất
6

trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều
trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng
cao hiệu quả điều trị của thuốc 8 .
 Ưu, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài
*Ưu điểm:
- Duy trì nồng độ dược chất trong máu ở phạm vi điều trị, hạn chế sự dao động
nồng độ thuốc trong máu, nên giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giúp người bệnh dễ tuân thủ chỉ dẫn
của thầy thuốc; đồng thời là nâng cao sinh khả dụng của thuốc, giảm tổng liều cho
cả đợt điều trị, giảm sự tích lũy thuốc, mang lại hiệu quả kinh tế cao [8].
*Nhược điểm: thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao; thuốc
không thải trừ được ngay ra khỏi cơ thể; ngoài ra, chỉ có một số dược chất bào chế
được dưới dạng TDKD [8].
 Các hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng theo đường uống
Có nhiều hệ TDKD dùng theo đường uống với các cơ chế giải phóng dược
chất khác nhau [8]
 Khuếch tán: cốt trơ khuếch tán, màng bao khuếch tán.
 Hòa tan: hệ cốt hòa tan, màng bao hòa tan.
 Ăn mòn: hệ cốt ăn mòn.
 Thẩm thấu: hệ thẩm thấu (bơm thẩm thấu).

 Polyme kiểm soát giải phóng dược chất là các polyme không tan trong nước
như EC, Eudragit RL, Eudragit RS… Nhiều polyme thích hợp cho dạng bao màng
giải phóng kéo dài đã được chuyển thành dạng hỗn dịch cùng với các thành phần
khác của màng bao và bán trên thị trường với các tên thương mại như Aquacoat

(chứa EC), Surelease (chứa EC), Pharmacoat (chứa HPMC) [16]
 Chất hóa dẻo: như dibutylphtalat, triethylcitrat (TEC), polyethylglycol
(PEG)… ở điều kiện nhiệt độ thường, các polyme có tính giòn, màng bao dễ nứt vỡ
vì nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của các polyme cao hơn so với nhiệt độ thường, do
vậy trong công thức màng bao phải sử dụng chất hóa dẻo để làm giảm nhiệt độ
8

chuyển hóa thủy tinh, tăng tính mềm dẻo của màng, giảm hiện tượng nứt vỡ và cải
thiện khả năng bám dính của màng vào nhân bao. Việc lựa chọn chất hóa dẻo phụ
thuộc loại polyme sử dụng, chất hóa dẻo phải được trộn lẫn vào polyme [16], [21].
Độ nhớt của chất hóa dẻo rất quan trọng, ảnh hưởng đến tính thấm màng bao, độ
dính, độ tan, độ bền của màng bao. Tỷ lệ chất hóa dẻo trong công thức có thể thay
đổi từ 1 – 50% so với khối lượng polyme [6].
TEC là chất lỏng không màu, không mùi, thường được sử dụng làm chất hóa
dẻo trong một số màng bao dùng EC làm polyme kéo dài giải phóng dược chất. Kết
quả thử in vitro cho thấy màng bao dùng chất hóa dẻo là TEC có khả năng kiểm
soát giải phóng tốt do TEC tan trong nước tạo những lỗ trên màng bao, giúp hoạt
chất khuếch tan nhanh hơn [24].
 Chất chống dính: làm pellet chuyển động tự do, dễ dàng, giảm hiện tượng
dính giữa pellet và thiết bị hay giữa các pellet trong quá trình bao. Thường sử dụng
chất chống dính là talc, magnesi stearat…
 Dung môi: là phương tiện hình thành màng bao trên nhân. Dung môi phải
hòa tan hoặc phân tán polyme hoặc các hợp chất khác để đảm bảo thu được màng
bao liên tục, nhẵn và có độ bền thích hợp. Nước là dung môi ưu tiên lựa chọn hàng
đầu vì rẻ, không độc, không gây ô nhiễm môi trường. Tuy nhiên quá trình làm khô

C. Trong bào chế, nhiệt độ sử
dụng khi bao film nên lớn hơn MFT của Eudragit ít nhất 10
0
C, tốt nhất là 20
0
C. Vì
vậy người ta thường phải phối hợp chất hóa dẻo vào dịch bao sử dụng Eudragit để
làm giảm MFT, như TEC, Tween 80, PEG 80, acetyl triethylcitrat. Sau nhiều
nghiên cứu so sánh ảnh hưởng của các chất hóa dẻo lên MFT của Eudragit, cho thấy
TEC có ảnh hưởng rõ rệt và tốt nhất [15], [17].
- Nhiệt hóa kính hay nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (Tg): là một yếu tố quan
trọng trong việc đánh giá và sử dụng Eudragit. Nhiệt hóa kính là nhiệt độ mà khi ở
dưới nhiệt độ này, các chất rắn vô định hình như Eudragit sẽ giòn, cứng và dễ gãy;
còn khi ở trên nhiệt độ đó, Eudragit mềm dẻo và linh hoạt, tạo màng bao bền vững
[20]. Do dưới nhiệt độ hóa kính, phần lớn các trạng thái liên kết của chất rắn vô
định hình không bị thay đổi. Khi tăng nhiệt độ lên trên Tg, các liên kết không đồng
10

hóa trị giữa các chuỗi polyme trở nên lỏng lẻo, vì vậy polyme trở nên mềm dẻo, linh
hoạt, có thể biến dạng mà không làm đứt gãy các liên kết [18], [23]. Cơ chế hóa dẻo
là các chất hóa dẻo có thể khuếch tán vào giữa các tiểu phân polyme và làm tăng sự
kết dính giữa các tiểu phân, làm polyme mềm dẻo hơn [17]. Do đó, việc khảo sát
nhiệt hóa kính ảnh hưởng đến quyết định nhiệt độ khi bao và nhiệt độ ủ, sấy sau khi
bao. Ở điều kiện thường, nhiệt hóa kính của Eudragit RL và RS lần lượt là 70
0
C,
65
0
C. Nhiệt độ sấy trong quá trình bao màng phải cao hơn Tg của polyme; vì vậy để
thuận lợi cho quá trình sản xuất cần thiết phải sử dụng chất hóa dẻo để làm giảm

bao kiểm soát giải phóng gồm Eudragit L 100-55, triethyl citrat (TEC), polyethylen
glycol (PEG) 3350, talc đối với viên nén chứa clomenylamin maleat và viên nén
chứa theophillin. Viên nén được bao bằng hỗn hợp bột trên đến khi màng bao chiếm
7%, 10%, 15% khối lượng viên, sau đó tiến hành thử in vitro trong môi trường
900ml dung dịch HCl 0,1N trong 2 giờ đầu, dung dịch đệm phosphat pH 6,8 trong 4
giờ tiếp theo. Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ khối lượng màng bao, tỷ lệ TEC, thời gian
sấy sau khi bao có ảnh hưởng đến kết quả giải phóng dược chất từ viên nén. [22]
1.3. Vài nét về metformin hydroclorid
1.3.1. Công thức hóa học
* Công thức cấu tạo [3]

* Công thức phân tử: C
4
H
11
N
5
. HCl

[3].
* Khối lượng phân tử: 165,6 [3].
* Tên khoa học: 1,1- dimethylbiguanid hydroclorid [3].
1.3.2. Tính chất lý hóa.
Tinh thể màu trắng.
Độ tan: tan trong nước; khó tan trong ethanol 96
0
, thực tế không tan trong
aceton và methylen clorid.
Điểm nóng chảy: 222
0

1.3.5. Chỉ định, chống chỉ định
Chỉ định
- Điều trị đái tháo đường typ II. Đơn trị liệu, dùng khi không thể điều trị tăng
đường huyết bằng chế độ ăn đơn thuần.
13

- Có thể phối hợp với một số thuốc thuộc nhóm sulfunylure khi chế độ ăn và
khi dùng metformin hoặc sulfonylure đơn thuần trong 4 tuần không có hiệu quả
kiểm soát đường huyết một cách đầy đủ [1].
Chống chỉ định
- Trường hợp quá mẫn với các thành phần của thuốc.
- Phụ nữ có thai và cho con bú.
- Người bị suy thận, suy giảm chức năng gan, tuyến giáp, suy tim sung huyết,
trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp tính, bệnh phổi thiếu oxy mạn tính.
- Người bệnh có trạng thái dị hóa cấp tính, nhiễm khuẩn, chấn thương, nhiễm
acid chuyển hóa cấp tính hoặc mạn tính, có hoặc không có hôn mê (kể cả nhiễm
acid - ceton do đái tháo đường.
- Phải ngừng tạm thời metformin cho người bệnh chiếu chụp X quang có tiêm
các chất cản quang có iod vì sử dụng những chất này có thể ảnh hưởng cấp tính
chức năng thận.
- Người bị hoại thư, nghiện rượu, thiếu dinh dưỡng [1].
1.3.6. Liều dùng.
Cho người lớn với chế phẩm viên nén 500mg: bắt đầu từ liều 500mg/ lần x 2
lần/ ngày (uống sáng và tối). Tăng liều thêm 1 viên mỗi ngày, mỗi tuần tăng 1 lần
đến khi đạt liều tối đa 2.500mg/ngày, chia làm 3 lần để dung nạp thuốc tốt hơn.
Với chế phẩm viên nén 850 mg: Bắt đầu uống 850 mg/ngày, uống 1 lần (uống
vào bữa ăn sáng). Tăng liều thêm 1 viên 1 ngày, cách 1 tuần tăng 1 lần, cho tới mức
tối đa là 2.550 mg/ngày. Liều duy trì thường dùng là 850 mg/lần, ngày 2 lần (uống
vào các bữa ăn sáng và tối).
Ðiều trị đồng thời bằng metformin và sulfonylure uống nếu người bệnh không

hoàn toàn trong suốt quá trình thuốc được vận chuyển từ dạ dày xuống ruột mà
không bị ảnh hưởng bởi sự dao động của pH đường tiêu hóa [13].
Trong một số khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học gần đây của trường ĐH
Dược Hà Nội cũng đã tiến hành nghiên cứu về metformin giải phóng kéo dài và hệ
15

cốt kiểm soát giải phóng. Các tác giả đã đưa ra những kết luận ban đầu cho nghiên
cứu của mình như sau:
 Tác giả Lê Duy Hƣng đã nghiên cứu bào chế viên nén metformin
hydroclorid giải phóng kéo dài sử dụng hệ kiểm soát là hỗn hợp NaCMC- HPMC.
Tác giải đưa ra kết luận: phương pháp thích hợp để bào chế viên là phương pháp tạo
hát ướt, lực dập ít ảnh hưởng tới quá trình giải phóng dược chất từ viên. Khi tăng
lượng polyme, mức độ giải phóng dược chất giảm. Tác giả cũng đã chọn được công
thức viên có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất khá đều đặn theo thời gian
trong 10 giờ với hệ số tương quan R
2
= 0,9756 [7].
 Tác giả Nguyễn Xuân Đình đã nghiên cứu bào chế viên nén metformin
hydroclorid 500mg có quá trình giải phóng tương đương viên đối chiếu Glucophage
XR 500mg, lựa chọn phương pháp bào chế viên bằng phương pháp tạo hạt ướt với
lực dập thích hợp là 1,5 tấn và đưa ra công thức cuối cùng bao gồm: metformin
hydroclorid 55,56%; HPMC K100M 32%; PVP K90 5%; Magnesi stearat 1%;
Avicel PH101 7,44% [4].
 Tác giả Lã Thị Lệ Quyên đã tiến hành nghiên cứu bào chế pellet metformin
hydroclorid dạng cốt giải phóng kéo dài, sử dụng EC là polyme kiểm soát giải
phóng và đưa ra công thức bào chế có khả năng giải phóng dược chất khá đều đặn,
kiểm soát giải phóng dược chất gần giống viên đối chiếu Glucophage XR như sau:
metformin hydroclorid 12,92%; EC 51,70%; Avicel PH 101 19,39%; TEC 15,50%;
Tween 80 0,49% [9].
Như vậy, các nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo