B ộ Y TÉ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
•

•

•

•

TRỊNH TRUNG HIẾU

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH s ử DỤNG INSULIN TRONG
ĐIÈU TRỊ• BỆNH
ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TẠI
•
• KHOA NỘI
•
TIẾT VÀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG BỆNH VIỆN BẠCH MAI
•

(K HÓA L U Ậ N TỐ T N G H IỆP

Dược s ĩ

•

•

K H Ó A 2002 - 2007)


quá trình thực hiện khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại Học DƯỢC
Hà Nội, Khoa Nội tiết và Đái tháo đường Bệnh Viện Bạch Mai đã
tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập
và hoàn thành khóa luận.
Tôi vô cùng biết ơn bố, mẹ và những người thân trong gia đình
đã hết lòng dạy bảo, nuôi nấng tôi để tôi có được ngày hôm
nay.
Xin chân thành cảm ơn bạn bè tôi những người luôn bên tôi,
ủng hộ, khích lệ và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và
hoàn thành khóa luận.
Hà Nội, Tháng 05 năm 2007.
Trịnh Trung Hiếu


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADA:

Hiệp hội đái tháo đường Mỹ (American Diabetes
Association)

BMI:

Chỉ số khối của cơ thể (Body Mass Index)

BN:

Bệnh nhân

DCCT:

1.1.2 Phân loại bệnh............................................................................................. 3
1.1.3 Biến chứng của bệnh ĐTĐ............................................................... .....4
1.1.4 Điều trị bệnh Đ TĐ ......................................................................................5
1.2 Insulỉn......................................................................................................8
1.2.1 Những dấu ấn quan trọng trong việc phát hiện và sử dụng insulin...... 8
1.2.2 Nguồn gốc và cấu trúc............................................................................8
1.2.3 Phân loại.................................................................................................10
1.2.4 Đặc tính của một số loại insulỉn............................................................ 12
1.2.5 Chỉ định..................................................................................................17
1.2.6 Tác dụng không mong muốn.................................................................... 18
1.2.7 Một số phác đồ điều trị ĐTĐ bằng insulin............................................... 19
1.2.8 Một số chế phẩm insulin có mặt trên thị trường Việt N am .................... 23

PHẦN II: ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u ............... 24
2.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu............................................................ 24
2.2 Đối tư ợ ng..................................................................................................24

\


2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh n h â n ..............................................................24
2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân ................................................................ 24
2.3 Phương pháp nghiên cứu.............................................................................24
2.3.1 Phương pháp............................................................................................ 24
2.3.2 Các bước tiến hành...................................................................................25

PHẢN III: KÉT QUẢ NGHIÊN cứu VÀ BÀN LUẬN........................... 26
3.1 Tình hình chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.....................................26
3.1.1 Tuổi........................................................................................................... 26
3.1.2 Giới........................................................................................................... 27

gấp đôi trong khoảng thời gian từ 1990 đến 2004.
Thuốc đóng vai trò không thể thiếu trong điều trị bệnh ĐTĐ và insulin là
thuốc quan trọng bậc nhất trong các thuốc điều trị bệnh ĐTĐ đặc biệt là bệnh
nhân đái tháo đường týp 1. Có rất nhiều loại insulin với nhiều chế phẩm khác
nhau được chỉ định cho những bệnh nhân với tình trạng bệnh lí và điều kiện kinh
tế khác nhau.
Khoa Nội tiết và Đái tháo đường Bệnh viện Bạch Mai là một chuyên khoa đầu
ngành trong điều trị bệnh đái tháo đường với số lượng bệnh nhân rất phong phú
và đa dạng. Vì thế việc đánh giá tình hình sử dụng thuốc trong khoa là hết sức
cần thiết. Với mong muốn góp phần vào việc nâng cao chất lượng sử dụng thuốc
trong khoa, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : “ Khảo sát tình hình sử dụng

1


insulỉtt trong điều trị bệnh đái thảo đường tại khoa Nội tiết và Đái thảo đường
Bệnh viện Bạch M ai” với các mục tiêu:
•

•

•

•

- Khảo sát được đặc điểm những bệnh nhân ĐTĐ được chỉ định dùng insulin
tại khoa.
- Khảo sát được tình hình sử dụng các phác đồ insulin tại khoa.

2

• ĐTĐ týp 1: Đặc trưng bởi sự phá hủy tự miễn qua trung gian tế bào tế bào p
của tiểu đảo Langerhans dẫn đến thiếu hụt insulin tuyệt đối.
• ĐTĐ týp 2: đặc trưng bởi sự rối loạn tiết insulin và sự kháng insulin ở mô
đích dẫn tới tình trạng thiếu hụt tương đối insulin.
• ĐTĐ thai nghén.
• 1 số thể ĐTĐ khác:
+ Khiếm khuyết chức năng tế bào p do gen
+ Giảm hoạt tính của insulin do gen
+ Bệnh lý của tụy ngoại tiết
+ Do các bệnh nội tiết khác
+ Do thuốc hoặc hóa chất
+ Hội chứng về gen kết hợp với bệnh đái tháo đường.
1.1.3 Biến chứng của bệnh ĐTĐ
1.1.3.1 Biến chửng cấp tính
- Nhiễm toan ceton và hôn mê nhiễm toan ceton
- Hạ glucose máu
- Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu
- Hôn mê nhiễm toan lactic
1.1.3.2 Biến chứng mạn tính
• Các biến chứng ở mạch máu lớn :
+ Suy mạch vành
+ Viêm động mạch chi dưới
+ Tổn thương các động mạch khác, nguy cơ tai biến mạch máu não
+ Tăng huyết áp

4


• Các biến chứng ở mạch máu nhỏ:
+ Bệnh lý võng mạc: xuất huyết võng mạc, phù võng mạc

+ HDL



▼
____
C^HbAlC>7%^)

C ó*

Thêm glitazone
( không bị hạ đường huyết)

___ J___
(^HbAlC>7%^

4------- C^HbAlC>7%^)----- ►
Thêm insulin nền hoặc tăng cường insulin #

Tăng cường insulin + M etíbrmin +/- GIitazone

Hình 1.1 “Chiến lược” điều trị ĐTĐ týp 2 [12]. cần duy trì việc điều chỉnh lối
sống trong quá trình điều trị.
*: Kiểm tra HbAlC mỗi ba tháng cho đến khi < 7% và sau đó ít nhất mỗi sáu
tháng.
+: Mặc dù cả 3 loại thuốc uống có thể được sử dụng nhưng việc bắt đầu dùng
insulin và dùng insulin tăng cường được gợi ý dựa trên hiệu quả và tính kinh tế.
#: Tham khảo thêm hướng dẫn về liều insulin ban đầu và điều chỉnh liều insulin .

7


1.2 Insulin

&(

c P e p tiđ e

rQ C Q

r\

1

2

ỡ OOC 3 0 2 9

28 2 7 2 6 2 5 2 4 2 3

/ X X X X X D ® ® ặ ® 0 0 ® M )® ® |
3

4

5

6

7

8

9


• Hai chuỗi p giống nhau có trọng lượng phân tử 90000 dalton nằm ở giữa màng
với gốc carbonyl ở phía bào tương. Chuỗi p có hoạt động tyrosin kỉnase. Sự kết
Insuỉín

oc2___ ______________ a1

BI 1 Tỵrosine
■ kinase
domain

Adaptor
protein

Adaptor L
protein
Receptor
substrate

^

w
Protein kinase

Protein kinase
Hình 1.3 Cấu trúc receptor của insulin [27].

hợp insulin với thụ thể của nó làm tăng tốc độ vận chuyển glucose qua màng tế
bào bằng cách làm giàu chất vận chuyển glucose ở màng tế bào.
1.2.3 Phân loai

5-15 phút
30-60 phút

30-90 phút
30-90 phút
30-90 phút
2-3 giờ

Tác dụng trung
bình ’
2-4 giờ
4-10 giờ
+ NPH
3-4 giờ
4-12 giờ
+ Lente
Tác dụng kéo dài
10-16 giờ
+ ưltralente
0,8-1,2 giờ
không có đỉnh
2-4 giờ
+ Glargine
2-4 giờ
6-14 giờ
+ Detemir
Loại hôn hợp
30-60 phút
2 đỉnh
’ +70/30 *

10-16 giờ
10-16 giờ
10-16 giờ
10-16 eiờ


1.2.4 Đặc tính của một số loại insulin
•

•

•

1.2.4.1 Insulin tác dụng nhanh
a) Insulin Regular
Bởi quá trình tự trùng hợp, insulin Regular tồn tại chủ yếu dưới dạng hexame,
một phần nhỏ dưới dạng monome và dime. Khi được tiêm theo đường tĩnh mạch,
insulin Regular nhanh chóng phân rã thành dạng monome. Tuy nhiên khi được
tiêm dưới da insulin Regular phân rã chậm thành dạng monone ở khoảng gian
bào dưới da để được hấp thu vào máu do đó cần 1 khoảng thời gian nhất định để
insulin Regular bắt đầu tác dụng [16]. Thời gian tác dụng của insulin Regular
khoảng từ 5-8 giờ.
b) Insulin Lispro
Insulin Lispro là kết quả của sự thay thế các aminoacid thứ 28 và 29 ở chuỗi
B từ prolin, lysin thành lysin, prolin. Điều này đã làm mất khả năng tự trùng hợp
của insulin và chỉ còn dạng monome tồn tại sau khi tiêm dưới da vì thế insulin
Lispro được hấp thu nhanh hơn insulin Regular rất nhiều [23]. Ái lực của Lispro
với receptor insulin tương đương với Regular nhưng ái lực với receptor IGF-1 lại
hơi cao hơn. Khi được tiêm dưới da, insulin Lispro cho đỉnh tác dụng cao và
nhanh hơn insulin Regular gấp 3 lần và thời gian tác dụng ngắn hơn (3-4

ổn định được gọi là Ultralente. Các chế phẩm thương mại của insulin Lente là
hỗn họp gồm 30% SemiLente và 70% Ưltralente. Một số chế phẩm gần đây đã
kết họp insulin lợn và ỉnsulin bò trong hỗn hợp này bởi trong cùng một điều kiện
kể trên insulin lợn cho dạng kết tủa vô định hình còn insulin bò lại cho dạng tinh
thể ổn định. [19]. Động học của insulin Lente tương tự insulin NPH chỉ có đỉnh
của Lente xuất hiện hơi chậm hơn so với NPH và có hình hai pha trong sự biểu
diễn động học của NPH trong cơ thể bởi sự khác nhau về động học của insulin

13


vô định hình và dạng tinh thể bền vững. Nhưng insulin chứa kẽm lại không được
kết hợp với các insulin không chứa kẽm như NPH hay Regular bởi nồng độ kẽm
cao có thể làm kết tủa và kéo dài thời gian tác dụng của các insulin không chứa
kẽm này. Thời gian tác dụng của insulin Lente khoảng 12-18 giờ.
b) Insulin NPH ( Neutral Protamine Hagedorn )
Insulin NPH là hỗn họp đồng lượng protamin, insulin và thêm một lượng nhỏ
kẽm tại pH trung tính. Protamin là 1 protein có tính kiềm và có điện tích âm
tương đối cao có nguồn gốc từ tinh trùng của cá. về cơ bản protamin không có
tính kháng nguyên. Các chế phẩm thương mại của insulin NPH là hỗn dịch của
các tinh thể insulin hình chữ nhật phân tán trong dung dịch chứa insulin không
kết tinh ( insulin Regular) [30]. Insulin Lente và NPH rất dễ bị lắng cặn khi được
đóng trong lọ, và điều này phần nào giải thích sự thay đổi hàng ngày về tác dụng
của các loại insulin này. Bởi các chế phẩm thương mại của NPH còn 1 lượng rất
nhỏ protamin không liên kết, quá nhỏ so với một lượng lớn Regular nên các hỗn
họp NPH - Regular có độ ổn định hơn rất nhiều so với các hỗn họp Lente hay
Ultralente - Regular.
Sự hấp thu NPH và Lente người đều tuân theo quá trình bậc một như Regular.
Nói chung không có gì khác biệt lớn về mặt lâm sàng trong sự hấp thu hai loại
isulin này (mặc dù insulin NPH được báo cáo là có thời gian tác dụng hơi nhanh

Insulin Glargine được tạo thành bởi sự thay thế asparagin bằng glycin ở vị trí
21A và thêm 2 phân tử Arginin vào aminoacid cuối của chuỗi B trong phân tử
insulin. Điều này làm thay đổi điểm đẳng điện của insulin khiến Glargine hầu
như không tan trong nước tại pH sinh lý. Glargine được giữ ở dạng dung dịch
trong lọ bằng dung dịch đệm có pH bằng 4 và khi được tiêm vào khoảng gian
bào dưới da Glargine sẽ kết tủa và kéo dài thời gian hấp thu rõ rệt. Kết quả cho
thấy đây là 1 insulin analog gần như không có đỉnh, không có hiện tượng rót liều

15


đột ngột, thời gian bắt đầu tác dụng từ 2-4 giờ và thời gian tác dụng kéo dài hơn
24 giờ. Biến thiên tác dụng của Glargine giữa các cá thể chỉ bằng 60% so với
NPH. Một thử nghiệm so sánh phác đồ Glargine cộng Lispro và NPH cộng
Lispro cho thấy mức đường huyết lúc đói thấp hơn và đạt được ở nhiều bệnh
nhân trong nhóm Glargine hơn. Hơn nữa nhóm Glargin còn ít gặp sự biến thiên
của mức glucose lúc đói và ít bị tăng cân hơn [32]. Nghiên cứu 28 tuần của
Ratner và cộng sự so sánh Glargine và NPH trong vai trò làm insulin nền cho
thấy Glargine làm giảm mức đường huyết tốt hơn và ít gây hạ đường huyết về
đêm hơn [33]. Một số nghiên cứu khác ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 còn cho thấy
Glargine tiêm trước khi đi ngủ cho mức độ cải thiện HbAlC như NPH tiêm
trước khi đi ngủ nhưng nhóm dùng Glargine cho mức đường huyết sau ăn tối
thấp hơn và ít bị hạ đường huyết trong đêm hơn [34]. So với NPH, insulin
Glargine gây đau nhiều hơn khi tiêm (6,1% bệnh nhân so với 0,3% bệnh nhân
tiêm NPH), điều này phản ánh tính acid trung bình của Glargine [29]. So với
insulin người, insulin Glargine có 60% nguy cơ tăng sinh mô mỡ và 783% tăng
nguyên phân của tế bào nơi tiêm [29]. Cũng bởi có tính acid nên Glargine không
được trộn với các insulin khác để tránh hiện tượng kết tủa khi tiêm. Mặc dù nguy
cơ làm tăng nguyên phân cao như vậy nhưng đó không phải là vấn đề trong lâm
sàng, quan trọng là cần theo dõi các tác dụng này khi tiêm. Một hạn chế nữa

+ Có những biến chứng nặng như nhồi máu cơ tim, nhiễm khuẩn nặng, nhiễm
toan, tăng áp lực thẩm thấu...
+ Phụ nữ có thai
+ Trước, trong và sau phẫu thuật


+ Trong suốt quá trình điều trị bằng steroid hay nuôi dưỡng ngoài đường tiêu
hóa
- Những chỉ định vĩnh viễn cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2:
+ Khi các thuốc uống thất bại với liều tối đa
+ Bệnh nhân suy gan, suy thận, suy tim nặng
+ Khi bệnh nhân được xác định bị bệnh đái tháo đường tiềm ẩn tự miễn ở
người lớn (LADA: latent autoimmune diabetes in adults).
1.2.6 Tác dụng không mong muốn
- Thường gặp (> 1/100):
+ Hạ đường huyết đột ngột, nhất là với những bệnh nhân điều trị insulin tích
cực và ở những bệnh nhân không tuân thủ điều trị.
Ba tiêu chuẩn chính để chuẩn đoán bệnh nhân bị hạ đường huyết là:
• Có triệu chứng của hạ glucose máu:
Các triệu chứng của hạ glucose máu (gồm 4 mức độ):
(1) Mức độ nhẹ: vã mồ hôi, run chân tay và đói. Các triệu chứng này sẽ mất đi
sau khi uống 10-15 gam carbonhydrat từ 10-15 phút.
(2) Mức độ trung bình: đau đầu, thay đổi hành vi, dễ bị kích thích, giảm khả
năng chú ý, ngủ gà.
(3) Mức độ nặng: hôn mê, mất cảm giác hoặc có những cơn co giật.
(4) Hạ glucose máu tiềm tàng hay hạ glucose máu không có triệu chứng.
•

Chỉ số đường huyết trong máu thấp: Thường nồng độ glucose máu
bữa ăn. Glargine (-)tiêm trước khi đi ngủ.

19

■) tiêm trước mỗi


ô

— NPH

Phác đồ c (4 mũi insulin/ngày): Regular ( -------------)tiêm trước mỗi bữa ăn và
NPH (------ ) tiêm trước khi đi ngủ.

♦
ĨÌ

•#
ồ

—•RapidActíng
•—NPH

Phác đồ Da (2 mũi insulin/ngày): Tiêm 2 mũi NPH (----- ) và insulin nhanh (— )
vào bữa sáng và bữa tối.
Phác đồ Db (3 mũi insulin/ngày): Tiêm NPH (------ )và insulin nhanh (------) vào
bữa sáng và bữa tối. Tiêm NPH trước khi đi ngủ.
Ghi chú: B: bữa sáng; L: bữa trưa; S: bữa tối; HS: trước khi đi ngủ
: Phần biểu diễn sự tiết insulin sinh lí bình thường
t : Tiêm insulin tác dụng nhanh hoặc tương đối nhanh