MỤC LỤC
Trang


3.1.

Khảo sát đặc điểm bệnh nhân VKDTTN tại khoa Nhi bệnh

4.1.
4.2.
4.3.

Khảo sát tình hình sừ dung thuốc trong điều tri bênh VKDTTN .50
Đánh giá hiệu quá chống viêm, giảm đau của các thuốc NSAID,

TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC



NHŨNG CHỦ VIÉT TAT
AN A

Kháng thê kháng nhân (Anti Nuclear Antibody)

CCP

Cyclic Citrullinatcd Peptide

COX

Enzym cyclo-oxygenase


: Prostaglandin
: Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor)

RNA
SAARD

: Ribonucleic acid
: Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm(Slow Acting Anti

Rheumatis Drug)
TDKMM: Tác dụng không mong muốn
TNF : Yểu tố hoại tử khối u (Tumor Necrosis Factor)
TSGĐ : Tiền sứ gia đình
VKDTTN : Viêm khớp dạng thấp thiếu niên


DẶT VÁN ĐÈ
Tổn thương xương khớp tuổi thiếu niên hiện nay là nhóm bệnh thường gặp trong
thực tế lâm sàng, diễn biến phức tạp, khó nhận biết và nhìn chung vẫn còn gây rất
nhiều khó khăn cho các bác sĩ lâm sàng nói chung và các bác sĩ nhi khoa nói riêng
trong chấn đoán, điều trị, theo dõi và tiên lượng bệnh. Trong đó viêm khớp dạng
thấp thiếu niên (VKDTTN) là một trong những nhóm bệnh hay gặp nhất [32]. Đó là
một bệnh lý về khớp mạn tính khá phổ biến ở trẻ em dưới 16 tuổi. Nếu không được
chẩn đoán và điều trị kịp thời bệnh sẽ dề lại những di chứng nặng nề như teo cơ,
cứng khớp, viêm mong mẳt, gây tàn tật suốt dời cho trẻ [5], là gánh nặng cho gia
dinh và xã hội. Hơn nữa nguyên nhân gày bệnh và cơ chế bệnh sinh của VKDTTN
còn chưa rõ ràng [6], [32], do đó việc diều trị bệnh không hề đơn gián. Thuốc điều
trị bệnh VKDTTN bao gồm 3 nhóm thuốc chính: thuốc chổng viêm không steroid
(NSAID), thuốc chống viêm corticoid và các thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm



CHƯƠNG I
TỐNG QUAN
1.1.

Tổng quan về bệnh viêm khớp dạng thấp thiếu niên

Viêm khớp dạng thấp thiếu niên (VKDTTN) là danh từ dược thống nhất
dùng dể chỉ tất cả những bệnh viêm khớp mạn tính ờ trẻ em dưới 16 tuổi. Đây là
bệnh viêm bao hoạt dịch không sinh mù màn tính, kết hợp với một số biểu hiện
ngoài khớp. Bệnh còn dược gọi là viêm khớp mạn tính thiếu niên, bệnh Still,
Chauffard- Still, viêm khớp thiếu niên, về bản chất, VKDTTN giống VKDT
người lớn nhưng khác ở biểu hiện lâm sàng [4], [6].
/. 1.1. Dich tễ học
VKDTTN là một trong nhừng nhóm bệnh hay gặp nhất trong các loại tổn
thương xương khớp tuồi thiếu niên hiện nay. Tỳ lệ mắc bệnh dao động từ 0,822,6/100 000 trẻ em [32]. Lý do chính của sự khác nhau về tỷ lệ mắc bệnh là do
sự khác nhau về thiết kế nghiên cứu, cò mẫu nghiên cứu và các cách phân loại
bệnh khác nhau. Ngoài ra tỷ lệ mẳc bệnh còn phụ thuộc vào yểu tổ địa lý, yếu tố
môi trường hoặc yếu tố gen.
Theo Moe và Rygg (1998), tỷ lệ mắc bệnh VK.DTTN ở Norway là
22,6/100 000 trẻ. Một nghiên cứu gần đây (2003) của Bemtson cho thấy tỷ lệ inẳc
bệnh cao nhất dược phát hiện ờ Phần Lan là 21/100 000 và ở hai vùng cùa Na Uy
là 19 và 23/100 000.
Bệnh VKDTTN ảnh hường trên tré gái nhiều hơn trẻ trai, nhưng sự phân bổ về giới
cũng khác nhau giừa các thể lâm sàng. Theo Schaller (1997), thể viêm vài khớp khởi
bệnh sớm trội hơn ớ trẻ gái, còn thế khởi phát muộn trội hơn ở trẻ trai. Trong thể
viêm vài khớp tỷ lệ giữa nam/nừ là 1/5; trong thế viêm nhiều khớp và viêm khớp hệ
thống tỷ lệ này là 1/3 và 1/1 tương ứng. Trong một nghiên cứu về dịch tề học phần
trăm số trẻ gái trong toàn bộ



Tỷ lệ trẻ gái mắc bệnh VKDTTN trội hưn so với trẻ trai, đó có thể là do
mức androgen ở trẻ gái thấp, vì androgen có khá năng bao vệ chông lại sự phá hủy
sụn khứp. Ngoài ra prolactin máu tăng cũng dược phát hiện ở các trẻ gái
VKDTTN với kháng thể kháng ANA (+).
- Yếu tổ gia đình, yểu tố gen
Cũng có liên quan đến sinh lý bệnh VK.DTTN. Người ta nhận thấy
VKDTTN thế nhiều khớp có yếu tố dạng thấp dương tính và thể ít khớp nhóm 1
thường xảy ra ở anh em ruột nhiều hơn là ờ các trẻ không cùng huvểt thong.
VK.DTTN thể ít khớp nhóm II thường gặp ở trẻ có hệ HLA B27, trong khi thể ít
khớp nhóm I hay gặp ở trẻ có hệ HLA DR8 và thể nhiều khớp có yếu tố dạng thấp
dương tính thường thấy ờ trẻ có hệ HLA DR4 [4], [6].
/. 1.2.2. Cơ chế hênh sinh
Cơ chế bệnh sinh cùa VKDTTN cũng còn chưa rõ. Viêm màng hoạt dịch
mạn tính đặc trưng bời sự xâm nhiễm và lan tóa tế bào B. Sự xâm lấn của dại thực
bào và tế bào T kết hợp với quá trình giải phóng ra các cytokin dã dần tới sự tăng
sinh màng hoạt dịch. Tê bào màng hoạt dịch có chứa RNA truyền tin đối với yếu
tổ phát triển nội mạch, angiopoietin 1, các cơ quan thụ cảm tiếp nhận các yeu tổ
này. Điều này gợi ý quá trình tăng sinh mạch gây nên bới sự thâm nhiềm lympho
bào có thể là nguyên nhân khiến bệnh kéo dài. Hậu quả là màng máu màng hoạt
dịch dày, là nguyên nhân gây hủy khớp, ơ rất nhiều bệnh nhân, các cytokin chiếm
ưu thế kết hợp với tổ chức bị phá hủy, bao gồm interleukin- 6 và TNF gợi ý khả
năng đáp ứng đối với các tác nhân đích đặc hiệu của các yếu tổ này.

về mô bệnh học, VKDTTN đặc trưng bởi sự thâm nhiễm các tê bào
lympho ở màng hoạt dịch. Viêm mạn tính bắt đầu bởi sự xâm nhập của kháng
nguyên làm kích thích tế bào T (chù yếu là TCD4) tăng sinh và tập trung nhiều ờ
các khớp. Các tế bào T được kích hoạt, tăng sinh và tiết ra các cytokin. Các
cytokin có vai trò hoạt hóa dại thực bào. Chúng kích thích các dại thực bào sàn

nhưng cần loại trừ nguyên nhân chấn thương. Biến dạng khóp thường không đổi
xứng và gây ra biến dạng chi.
- Triệu chứng toàn thán: sút cân là triệu chứng phố biến gặp ờ trẻ mẳc
bệnh VKDTTN là do trẻ ốm mệt không ăn dược hoặc do trẻ bị tiêu chảy.

1
0


- Chậm phát triển: tré bị VKDTTN thường phát triển chậm hơn trẻ khác.
Đặc biệt ở chi có khớp viêm thì do quá trình viêm mạn tính hoặc do diều trị bằng
corticoid có sự rối loạn phát triển dẫn đến một tay hoặc một chân dài hoặc ngẳn
hơn bên đối diện.
- Các biển chimg: biến chứng mẳt thường gặp nhất, là hậu quả cùa viêm
màng bồ dào mạn tính âm thầm [51. Viêm màng bồ dào mạn tính thường không
triệu chứng, biểu hiện ờ cá hai mắt. Thường gặp ờ các trẻ gái viêm vài khớp có
kháng thế kháng nhân dương tính, và một số ít các trường hợp viêm nhiều khớp.
Thẻ hệ thống hiếm gặp viêm màng bồ đào. Viêm màng bồ dào trước cấp tính gặp
ở các trẻ trai (trước hoặc ờ tuổi trương thành), thường có kháng thể kháng nhân
âm tính. Ngoài ra, biến chứng do dùng thuốc cùng rất phổ biến. Thường gặp nhất
là biến chứng do dùng các thuốc chống viêm (không steroid và steroid) đổi với
quá trinh phát triển của trẻ [6].
1.1.3.2. Các đặc diêm xét nghiêm
- Các xét nghiệm biêu hiện phàn ứng viêm
+ Tốc độ máu lắng tăng.
+ Protein c phản ứng (CRP) tăng.
+ Điện di protein: albumin giảm, globulin tăng.
- Các xét nghiệm miễn dịch trong huyết thanh
+ Yếu tổ dạng thấp dương tính.
+ Kháng thê kháng nhân (ANA) dương tính.

đại của màng hoạt dịch.
- Cộng hưởng từ (MRỈ): có vai trò quan trọng đê phát hiện những tôn
thương ở giai đoạn sớm khi triệu chứng lâm sàng còn nghèo nàn, Xquang chưa
phát hiện dược tổn thương. Chụp cộng hường từ cho biết hình ảnh của sụn khớp,
hiện tượng phù tủy xương, sự phì đại của màng hoạt dịch, sự tưới máu của vỏ
xương, tùy xương, cấu trúc các xơ sụn đặc biệt có ý nghĩa phát hiện sớm sự bào
mòn nhò ờ khớp. Ngoài ra, các thông tin cung cấp bời cộng hướng từ khớp tổn
thưưng cho phép đánh giá dáp ứng diều trị tại chồ (dặc biệt với corticoid) và phát
hiện nhũng biến chứng [6], [34].

1
2


1.1.4.

Các thể bệnh trong VKDTTN

1.1.4.1. Thế hệ thống
Tuổi khởi phát thường gặp nhất là 2 tuổi, tý lệ trẻ trai và gái như nhau. Sốt
kéo dài ít nhất 2 tuần, trong đó có 3 ngày liên tục. Kèm theo có ban hình cánh
bướm, tôn thưong nội tạng (gan lách to, viêm màng ngoài tim hoặc viêm các
thanh mạc khác) và viêm khớp (một hoặc vài khớp) thành đợt, ít nhất tồn tại trong
2 tuần, sau đó thường biến mất. Xét nghiệm có hội chứng viêm (tốc dộ máu lẳng
cao, ferritin máu cao) và dáp ứng với diều trị. Yểu tố dạng thấp, kháng thể kháng
nhân thường âm tính. Một sổ trẻ có biều hiện hệ thống vài tháng tới vài năm, một
số khác luôn luôn biểu hiện hệ thống. Các thế biểu hiện vài khớp lành tính hom
biểu hiện nhiều khớp [10], [37].
1.1.4.2. Thê viêm nhiều khớp RF âm tính hoặc dương tính
- Loại RF dương tỉnh: (ít nhất hai lần xét nghiệm trong vòng 3 tháng cho

xứng (đối với cả khớp nhỏ và khớp lớn). Đa số các trường hợp, với thời gian, sẽ tiến
triển thành tổn thương nhiều khớp. Viêm khớp vẩy nến nói chung hiếm gặp, tỷ lệ
nữ chiếm ưu thế. Yếu tố dạng thấp (RF) âm tính. Một số trường hợp có RF dương
tính, tôn thương nhiêu khớp có thế tương tự như viêm khớp dạng thấp ứ người lớn
(một số tác giả coi RF dương tính là tiêu chuẩn loại trừ viêm khớp vẩy nến). Một sổ
trường hợp có HLA- B27 tiến triển thành viêm cột sống dính khớp [10], [37].

1
4


1.1.5.

Chân đoán

Tiêu chuấn chẩn đoán cũa ILAR 1997 như sau:
1.1.5.1. Thê viêm ít khớp
- Thể khu trú: chi gảy ảnh hưởng từ 1- 4 khớp trong suốt quá trình của
bệnh.
- Thể lan tỏa: gây ảnh hường từ 1-4 khớp trong suốt 6 tháng đầu cùa bệnh
và sau thời gian đó sổ khớp bị anh hướng sẽ còn tăng hơn.
1.1.5.2. Thể viêm nhiều khớp, với xét nghiệm yếu tổ dạng thắp (-): gây ảnh
hường từ 5 khớp trở lên.
1.1.5.3. Thể viêm nhiều khớp, với xét nghiệm yểu tố dạng thắp (+): gây ảnh
hường từ 5 khớp trở lên, RF (+) ít nhất hai lần trong 3 tháng.
1.1.5.4. Thê viêm khớp hệ thống: viêm khớp kết hợp với sốt hoặc sốt từ trước đó
ít nhất 2 tuần, cùng với ít nhất một dấu hiệu như ban đo dề tan biến không đa
dạng, hạch to, gan- lách to và viêm thanh mạc.
1.1.5.5. Viêm diêm bám tận liên quan với viêm khớp: viêm khớp kêt hợp với
viêm điểm bám tận hoặc viêm khớp; hoặc viêm điểm bám tận dom dộc với ít nhất

trẻ khác. Tuy nhiên trong những đợt tiến triển nên cho trẻ nghỉ ngơi, chế dộ dinh
dưỡng tốt và đặc biệt có giấc ngú đầy đủ.
- Các biện pháp dùng thuốc bao gồm 3 nhóm thuốc chính: thuốc chống
viêm không steroid (NSA1D), thuốc chống viêm steroid (corticoid) vả các thuốc
chống thấp khớp tác dụng chậm (DMARD) [32].
- Các biện pháp điều trị ngoại khoa: như nội soi khớp, rửa khớp, cẳt bỏ
màng hoạt dịch được chi định trong những trường hợp viêm khớp kéo dài, không

16


đáp ứng với các phương pháp điều trị khác đặc biệt là nhừng khớp trung bình và
lớn như khớp gối, khớp vai [6], [37].
1.2. Thuốc điều trị VKDTTN
1.2.1.

Phác đồ điều trị VKDTTN

Sư dụng đơn độc hoặc kết hợp 3 nhóm thuốc điều trị: thuốc chống viêm
không steroid (NSAID), corticoid và thuốc chổng thấp khớp tác dụng chậm
(DMARD).
- Thuốc chổng viêm không steroid (NSAID): là thuốc được lựa chọn đầu
tiên, dùng trong giai đoạn khớp viêm ở mức độ vừa phải. Chi định ngay từ dầu
hoặc sau khi dùng corticoid. Có thể dùng kéo dài nhiều năm khi còn triệu chứng
viêm [6],
- Thuốc chống viêm corticoid: là loại thuốc chổng viêm hiệu quả nhất với
bệnh nhân VKDTTN nhimg tác dụng phụ của thuổc cũng rất đáng kể. Do dó chi
dùng corticoid toàn thân và tĩnh mạch trong các trường hợp bệnh nặng và không
đáp ứng với NSAID. Dùng liều tấn công, ngắn ngày dể tránh hủy khớp và phụ
thuộc thuốc. Đến khi đạt hiệu quà, giảm liều dần, thay thế bàng NSAID [6], [37].

COX-2: xúc tác tông hợp các prostaglandin cùa quá trình viêm.
Các NSAID không chọn lọc (các NSAID cũ) ức chế đồng thời cả enzym
COX- 1 và COX- 2: khi ức chế COX- 2 thuốc có tác dụng kiểm soát được các
trường hợp viêm và đau, khi ức chê COX- 1 thuôc sẽ gây ra các tác dụng phụ trên
thận và đường tiêu hóa.
Các NSAID ức chế COX- 2 chọn lọc có tác dụng ức chế sự hình thành các
protaglandin và thromboxan A2 được tạo ra do các phản ứng viêm, đồng thời
cũng ức chế các chất trung gian gây viêm khác như Superoxid, các yếu tố hoạt hóa
tiểu cầu, histamin,...Các thuốc này ít ức chế COX- 1, do đó làm giảm thiểu các tác
dụng phụ trên thận và đường tiêu hóa.
+ Làm bền vừng màng lysosom của dại thực bào, giảm giải phóng các
enzym tiêu thể và các ion superoxvd, là các ion rất độc đối với tổ chức, như vậy
làm giảm quá trình viêm.
+ Ngoài ra còn có một số cơ chế khác như thuốc còn ức chế sự di chuyến
bạch cầu, ức chế sự kết hợp kháng nguyên kháng thể, đối kháng với các chất trung
gian hóa học cùa viêm do tranh chấp với cơ chất của enzym [10], [18], [28].

18


- Tác dụng hạ sốt
Các NSA1D chi làm hạ nhiệt trên những người sốt do bất cứ nguyên nhân
gì ờ liều điều trị, không có tác dụng trên người có thân nhiệt bình thường. Khi vi
khuẩn, nấm, độc tổ,...(gọi chung là các chất gây sổt ngoại lai) xâm nhập vào cơ
thể, sẽ kích thích bạch cầu sàn xuất các chất gây sốt nội tại. Các chất này hoạt hóa
prostaglandin synthetase, làm tăng tổng hợp PG (đặc biệt PGE1, PGE2) từ acid
aracidonic cùa vùng dưới đồi, gây sốt do làm tăng quá trình tạo nhiệt (rung cơ,
tăng hô hấp. tăng chuyển hóa) và làm giám quá trình mất nhiệt (co mạch da). Các
NSAID sẽ ức chế cox, làm giam tổng hợp PG nên có tác dụng hạ sốt do làm táng
quá trình thai nhiệt (làm giàn mạch ngoại biên, ra mồ hôi), lập lại thăng bằng cho

NSA1D có thẻ gây nôi mẩn, ban đỏ, phan ứng mề đay ở ngoài da, ngứa rát
giác mạc. Những triệu chứng này xuất hiện có thể là do dị ứng thuốc.
r-Ị-1 A

I « I

giảm hoạt tính diệt khuấn, gây độc té bào và nhận dạng kháng nguyên của đại
thực bào [2], [7], [10], [12].
- Tác dụng chống dị ứng
Corticoid có tác dụng chổng dị ứng mạnh. Bang cách ức chế phospholipase

c, corticoid phong tòa sự giải phóng các chất trung gian hóa học cùa phản ứng dị
ứng như histamin, serotonin, leucotrien,... [2], [7], [10].
1.2.3.2. Các tác dụng không mong muốn
- Tiêu hóa: dau thượng vị, loét, cháy máu, thủng dạ dày- tá tràng, viêm
tụy.
- Mất: dục thùy tinh thể sau dưới bao, tăng nhãn áp.
- Da: trứng cá, teo da, tụ máu, dó mặt, chậm liền sẹo, vết rạn da.
- Nội tiết: hội chứng Cuhsing do thuốc (béo mặt và thân...), chậm phát
triển ơ trỏ em.
- Chuyền hóa: tăng dường máu, tiểu đường và các biến chứng (nhiềm toan
ceton, hôn mê tăng áp lực thẩm thấu...), giừ nước, mất kali. Đặc biệt các rối loạn
chuyển hóa đường rất dề xuất hiện ở người lớn tuôi khi dùng corticoid.
- Tim mạch: tăng huyết áp, suy tim mất bù.
- Thần kinh- tâm thần: kích thích hoặc trầm cám.
- Nhiềm khuẩn và giảm miền dịch: tăng nguy cơ nhiễm khuẩn, khới phát
nhiễm khuẩn tiềm tàng.
- Cơ quan vận động: loãng xương, hoại tử đầu xương, bệnh lý về cơ (yếu
cơ, nhược cơ).
- Tai biến do dùng thuốc: cơn suy thượng thận cấp, tái phát đợt tiến triền
cùa bệnh khớp do giảm liều hoặc ngừng thuốc không đúng cách [4], [10], [14],
[20], [29],

22


immunoglobulin (Ig) và yếu tố dạng thấp [6].
- Chỉ định: là lựa chọn ban đẩu trong những trường hợp viêm khớp có
HLA B27 dương tính (VKDTTN thể viêm nhiều điểm bám tận hay thổ vicm cột
sống dính khớp) [6].

23


- Tác dụng không mong muốn: rối loạn tiêu hóa, chán ăn, đau thượng vị,
bọng nước, loét miệng, prolein niệu, hội chứng thận hư, viêm tuyến giáp trạng,
giảm tiểu cầu, bạch càu, huyết tán, hội chứng dạng lupus [6J, [14].
1.2.4.3. Chloroquỉn
- Cơ chế: có xu hướng tác dộng lên các acid nhân, ổn dịnh màng các
lysosome và tác động lên các gốc tự do [6],
- Chi định: viêm khớp dạng thấp, lupus ban đó hệ thống, xơ cứng bì toàn
thế [6], [14].
- Tác dụng không mong muốn: roi loạn tiêu hóa; xạm da, khô da; suy tủy
xương; viêm tổ chức lưới ớ vòng mạc không hồi phục, gây mù. Tuy nhicn với liều
thấp thì tỷ lệ tai biến này không dáng kể, song cần kiểm tra thị lực, soi đáy mẳt
mồi 6 tháng. Nhiễm độc thần kinh trung ương: đau đầu, thay dối cảm xúc, tâm
thần. Điều trị kéo dài có thế gây bệnh thần kinh cơ: giảm trương lực cơ và phản xạ
cơ từng đợt [ 10], [ 14],
1.2.4.4. Một sổ thuốc khác
Một số thuốc khác hiện ít dược sừ dụng như D- penicillamine, muối vàng,
cyclophosphainid, cyclosporin A... Ngày nay, một số thuốc mới được đưa vào sừ
dụng và cho những hiệu quá tổt như etanercept, intliximab: đây là những thuốc tác
nhân sinh học có tác dụng chẹn các cơ quan thụ cảm cùa yếu tố hoại tử U
(TNFa) không cho chúng tương tác với các TNF trên tế bào bề mặt từ đó cắt đứt
quá trình viêm. Thuốc còn được gọi là các DMARD sinh học dể phân biệt với các
DMARD truyền thống (methotrexat, sulfasalazin, chloroquin, ...). Thuốc đã được


Thiết kể nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu trên hồ sơ bệnh án cùa các bệnh nhân VKDTTN được
chẩn đoán theo tiêu chuấn chân đoán cùa Hội Thấp khớp học quốc tế (ILAR) năm
1997, điều trị nội trú tại khoa Nhi bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2005 dến tháng
4/2010, loại trừ di nhưng bệnh nhân chuyến viện, bệnh nhân bỏ diều trị hoặc bệnh
nhân viêm khớp do các nguyên nhân khác.

25