BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

HOÀNG NGỌC THỌ

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ LIÖU PH¸P INSULIN T¡NG C¦êNG
TR£N BÖNH NH¢N §¸I TH¸O §¦êNG TýP 2

Chuyên ngành: NỘI KHOA
Mã số: CK 62 72 20 40

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II

HUẾ - 2016
KÝ HIỆU VIẾT TẮT


Chữ viết tắt
AACE
ADA
AGS
BMI
ĐTĐ
eGFR
ESC-EASD
IDC
IDF

2.1. Đối tượng nghiên cứu...................................................................................
2.2. Phương pháp nghiên cứu..............................................................................
2.3. Đạo đức trong ngiên cứu..............................................................................
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...................................................................
3.1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu...............
3.2. Liệu pháp Insulin tăng cường.......................................................................
3.3. Kiểm soát đường huyết.................................................................................
3.4. Tương quan giữa tổng liều insulin/ngày với các biến số nghiên cứu..........
3.5. Hạ đường huyết.................................................................................................
Chương 4. BÀN LUẬN..........................................................................................
4.1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu..................
4.2.Kiểm soát glucose máuvà HbA1c.................................................................
4.3. Liệu pháp insulin tăng cường.......................................................................
4.4. Tương quan giữa tổng liều insulin/ngày với các biến số nghiên cứu..............
4.5. Hạ đường huyết.............................................................................................
KẾT LUẬN.............................................................................................................


KIẾN NGHỊ...........................................................................................................
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1: Phân bố tỷ lệ tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu................................48
Bảng 3.2: Thời gian phát hiện Đái tháo đường..........................................................49
Bảng 3.3: Chỉ số khối cơ thể......................................................................................49
Bảng 3.4: Trọng lượng trung bình lần thăm khám đầu tiên, sau 3 và 6 tháng..........50
Bảng 3.5: Huyết áp động mạch..................................................................................50
Bảng 3.6: Tỷ lệ tăng HA.............................................................................................50
Bảng 3.7: Bệnh kèm và biến chứng...........................................................................51
Bảng 3.8: Rối lọan Lipid máu....................................................................................51
Bảng 3.9: Mức lọc cầu thận ước tính (eGFR-MDRD)..............................................52



ĐẶT VẤN ĐỀ
Thế kỷ XXI là thế kỷ của các bệnh Nội tiết và Rối loạn chuyển hóa. Trong số
các bệnh Nội tiết và rối loạn chuyển hóa bệnh đái tháo đường, nhất là đái tháo đường
týp 2 đã và đang được xem là vấn đề cấp thiết của thời đại. Bệnh có tốc độ phát triển
rất nhanh, là một trong ba bệnh phát triển nhanh nhất trên thế giới (ung thư, tim
mạch, đái tháo đường). Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường chiếm khoảng 4% vào năm
1995, nghĩa là 135 triệu bệnh nhân vào năm 1995 [7], dự kiến sẽ đạt 300 triệu bệnh
nhân vào năm 2025, nhưng theo số liệu mới nhất của liên đoàn đái tháo đường quốc
tế (IDF) năm 2013 trên toàn thế giới đã có 382 triệu người mắc đái tháo đường, vượt
xa các dự đoán trước đó và vượt con số 552 triệu người vào năm 2030 [78]. Ở việt
Nam, dự đoán trên toàn quốc hiện nay khoảng 5,4% dân số, tức có khoảng 5 triệu
người mắc đái tháo đường. Theo Liên đoàn đái tháo đường quốc tế, đái tháo đường là
nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ tư hoặc thứ năm ở các nước phát triển. Hàng
năm nhân loại đã phải tiêu tốn hàng ngàn tỉ USD chi phí trực tiếp cho bệnh
Kiểm soát tốt đường huyết là một trong những mục tiêu điều trị chính của bệnh
Đái tháo đường (ĐTĐ) [51]. Phần lớn các phác đồ điều trị ĐTĐ týp 2 ngoài chế độ tiết
thực vận động thường phối hợp với các thuốc viên hạ đường huyết trong giai đoạn đầu.
Tuy nhiên chức năng tế bào β bắt đầu suy giảm từ 10-12 năm trước khi được chẩn
đoán ĐTĐ vào giai đoạn tiền đái tháo đường chính vì thế chỉ còn khoảng 50% tế bào
beta còn hoạt động ngay thời điểm phát hiện ĐTĐ và tiếp tục suy giảm sau đó thông
qua diễn tiến tự nhiên như do tuổi tác, kháng insulin kéo dài, không kiểm soát lipid
máu, kiểm soát đường máu kém dẫn đến phụ thuộc vào insulin để kiểm soát đường
huyết [21]. Nghiên cứu UKPDS cho thấy chức năng tế bào β tiếp tục giảm
cùng với sự gia tăng glucose máu cho dù có điều trị. Thất bại với đơn trị liệu sau 5
năm là 15% với Rosiglitazone, 21% với Metformin và 34% với SU hạ đường huyết.
Hiện tượng chết tế bào beta theo lập trình nguyên nhân do kháng insulin, tiếp đến hiện
tượng ngộ độc glucose và ngộ độc lipid như đã nói trên cần đến biện pháp can thiệp đó
là sử dụng insulin sớm ngay khi chẩn đoán ĐTĐ týp 2 [18].


Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. DỊCH TỂ HỌC VỀ ĐTĐ TÝP 2
1.1.1. Trên thế giới
Đái tháo đường ảnh hưởng khoảng 5% dân số trên thế giới, tỷ lệ mới mắc gia
tăng nhanh chóng đặc biệt ở người già. Có một sự khác nhau rất lớn về tỷ lệ mới
mắc giữa các dân tộc khác nhau và những quốc gia khác nhau. Khoảng 1% ở Papua
New Guinea, the Inuit, người Trung Quốc sống ở vùng núi, và tỷ lệ rất cao khoảng
20% ở người Thổ dân Australia, người Naruans của Micronesia và người Pima
Indians ở Arizone. Ngay cả trong một quốc gia tỷ lệ này cũng khác nhau. Ví dụ
người Mỹ bản xứ tỷ lệ cao hơn 5 lần người di cư [7].
Những nghiên cứu dịch tễ chứng minh “dịch đái tháo đường” vào những năm
1970. Tỷ lệ ĐTĐ týp 2 cao ở người Thổ dân Pima và ở người Naruans của
Micronesia ở vùng Thái Bình Dương cũng như một số dân số vùng đảo Châu Á. Từ
những năm 1970 nhiều nghiên cứu cho rằng ĐTĐ týp 2 có thể phát triển thành dịch
ở một số nước phát triển, thổ dân châu Úc, người Mỹ gốc Phi, và người Mỹ gốc
Mexico.
ĐTĐ týp 2 là bệnh lý chiếm tỷ lệ cao trong bệnh ĐTĐ, bệnh phát hiện tình cờ
trong 75% trường hợp và thường diễn tiến im lặng trung bình 12 năm cho đến khi phát
hiện bệnh (dựa vào tiêu chí glucose máu của WHO) [28], [30].
Chính vì vậy giai đoạn tiền lâm sàng chỉ phát hiện chủ yếu dựa trên cơ sở của
xét nghiệm cận lâm sàng, khi triệu chứng lâm sàng xuất hiện thì bệnh đã ở vào giai
đoạn muộn với nhiều biến chứng nhất là tim mạch.
Về phương diện nghiên cứu về dịch tễ học người ta đã sử dụng nghiệm pháp
tăng đường huyết để phát hiện số đối tượng nguy cơ cao có khả năng mắc bệnh trong


các quần thể cộng đồng. Vài thập niên gần đây Hội chứng Chuyển hoá được xem như

Sơ đồ 1.1. Dự báo tỷ lệ ĐTĐ trên thế giới giữa năm 2000 và 2030
Theo dự báo của Liên đoàn ĐTĐ quốc tế (IDF) khoảng 194 triệu người trên thế
giới hay 5,1% ĐTĐ từ tuổi 20 – 79 vào năn 2003. Có khoảng 366 triệu người
vào năm 2011, Con số này ước đoán đến năm 2030 là 552 triệu người [78]. Do
đó, sự gia tăng số người bệnh ĐTĐ gần gấp hai lần trong vòng 20 năm tới. Tỷ lệ
ĐTĐ cao nhất ở Bắc Mỹ vào năm 2003 và khoảng 10% dân số ĐTĐ ở vùng này
vào năm 2025.

Bảng 1.1. Ước tính tỷ lệ (%) Đái tháo đường và Rối loạn dung nạp glucose
tuổi từ 20 – 79 ở các vùng trên thế giới năm 2003 và 2025 [17].
2003

2025

(%)
Đ RL

(%)
Đ RL

T

DN

T

ND

Châu Phi


và

Trung

0

Đông
Châu Âu

7,

10.

9,

10,

Bắc Mỹ

8
7,

2
7,0

1
9,

9
7,9


6
3,

2
5,7

5
4,

5
6,9

Dương
Tất cả

1
5,

8,2

3
6,

9,0

1

3


Trần Đức Thọ và cộng sự (1999) ghi nhận tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ là 1 - 2 %, trong đó
ĐTĐ týp 2 khoảng 85 – 90%.
Tô Văn Hải và cộng sự (2000) trong điều tra dịch tễ học ở 2.017 người 16
tuổi trở lên tại 3 quận, huyện Hà Nội, lấy máu mao mạch 2 lần lúc đói trên 7
mmol/L ghi nhận tỷ lệ ĐTĐ là 3,62%.
Nguyễn Huy Cường và cộng sự (1999-2001) đã tiến hành điều tra 3.555 người
từ 15 tuổi trở lên với xét glucose mao mạch lúc 17 giờ có trị số trên 105 mg/dl rồi
tiếp tục làm nghiệm pháp dung nạp glucose ghi nhận tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ chung nội
và ngoại thành Hà nội là 2,42%. Trong đó 64% mới phát hiện, tỷ lệ nội thành là
4,31% và ngoại thành là 0,61% và RLDNG ở nội thành là 3,27% và ngoại thành là
1,56% [4].
Nguyễn Hải Thuỷ và cộng sự (2002-2004) trong nghiên cứu gần đây thực hiện
trên đối tượng tu sĩ có chế độ ăn trường chay tại Thành phố Huế. Qua khảo sát 328
tu sĩ (≥ 15 tuổi) có chế độ ăn trường chay theo chế độ thuần tuý tại Thành phố Huế
ghi nhận: Tỷ lệ tăng glucose máu (TGM) là 90/328 (27,44%), tỷ lệ RLDNG là
58/328 (17,68%) với 58/90 (64,44%) của nhóm TGM. Tỷ lệ ĐTĐ là 32/328
(9,75%) trong số đó mới phát hiện là 24/32 (75%). Tỷ lệ TGM của nam tu sĩ là 24
(25,2%) và nữ là 66 (28,33%) (p > 0,05). Tương tự tỷ lệ RLDNG của nam là 13
(13,68%) và của nữ là 45 (19,31%) và tỷ lệ ĐTĐ ở nữ là 21 (9,01%) và ở nam là 11
(11,58%). Tuổi của của nhóm không TGM là 39,3 ± 16,2, nhóm RLDNG là 55,5 ±
14,1 tuổi và của ĐTĐ là 60,2 ± 10,6 (p < 0,001). Tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ của tu sĩ dưới
40 tuổi cao gấp 1,75 lần so với độ tuổi người bình thường, tăng từ 2,1 lần ở độ tuổi 40
- 59 tuổi. Tăng lên 3,84 lần ở độ tuổi trên 60. Thời gian ăn chay của nhóm TGM là


35,78 ± 12,38 năm cao hơn nhóm không TGM 19,83 ± 14,25 năm (p < 0,001)
[11].
Năm 2001, tỷ lệ đái tháo đường ở các thành phố lớn là 4%. Tỷ lệ đái tháo
đường chung toàn quốc năm 2002 - 2003 là 2,7% trong đó các vùng đô thị chiếm
4,4% [1], [5].


huyện

Cầu

Ngang,

tỉnh

Trà

Vinh

(χ2 = 6.2, p < 0.05).
Dự án quốc gia phòng chống đái tháo đường được Bệnh viện nội tiết Trung
ương thực hiện từ năm 2012 đến nay, đã triển khai lập bản đồ dịch tễ học đái tháo
đường tại 6 vùng sinh thái trên toàn quốc nhằm xác định tỷ lệ mắc đái tháo đường và
một số nguy cơ liên quan đến bệnh đái tháo đường. Dự án đã điều tra hơn 11.000


người trong độ tuổi từ 30-69 tuổi. Kết quả cho thấy tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường
trên toàn quốc là 5,42%; trong đó tại miền núi phía Bắc 4,82%, đồng bằng sông Hồng
5,81%, duyên hải miền Trung 6,37%, Tây Nguyên 3,82%, Đông Nam Bộ 5,95% và
Tây Nam Bộ là 7,18%.
1.2. KHUYẾN CÁO MỤC TIÊU KIỂM SOÁT GLUCOSE MÁU TRÊN
BỆNH NHÂN ĐTĐ TÝP 2
Trong các khuyến cáo của Hội Nội Tiết - Đái Tháo Đường Việt Nam (VADE)
2014, IDF 2012, ADA 2015 và ADA/EASD 2015 (bảng 3) đều thống nhất mục tiêu
kiểm soát đường máu dựa vào 3 tiêu chí: (1) đường huyết lúc đói, (2) đường huyết
sau ăn 2 giờ hoặc cao nhất sau ăn và (3) HbA1c trong đó HbA1c là mục tiêu chính


< 160

< 180

< 180

(mmol/l)
HbA1c (%)

(< 10)
< 7,0

(< 9,0)
< 7,0

(< 10)
< 7,0

(< 10)
< 7,0

Đường máu
Glucose máu đói
mg/dl (mmol/l)
Glucose sau ăn 2 giờ hoặc

VADE
2014
70-130

kéo dài, nhiều bệnh kèm nhất là bệnh tim mạch nặng, sử dụng

nhiều thuốc.
Nồng độ glucose máu lúc đói và sau ăn sẽ thay đổi ở ngưỡng trên hoặc dưới
của mục tiêu tùy thuộc vào các yếu tố nói trên. Đặc biệt nhằm hạn chế hạ đường
huyết ở đối tượng người cao tuổi xãy ra về đêm, bệnh nhân có biến chứng tim mạch
và suy giảm nhận thức. Hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ và Hội Lão Khoa Hoa Kỳ
năm 2015 đã đề xuất kiểm tra đường máu trước khi đi ngủ cho bệnh nhân như dưới
đây (bảng 5) [21],[51],[68].
Bảng 1.4. Đồng thuận kiểm soát đường máu cho bệnh nhân ĐTĐ người
cao tuổi (≥ 65 tuổi) của Hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ và Hội Lão Khoa Hoa Kỳ
năm 2015 [50], [53], [68]
Đặc điểm người bệnh ĐTĐ HbA1C
cao tuổi (≥ 65 tuổi)
cho phép
Không bệnh phối hợp , sống
7.5%
lâu, ít nguy cơ, minh mẫn
Có bệnh phối hợp và sa sút trí
8.0%
tuệ mức độ nhẹ
Nhiều bệnh phối hợp, bệnh
tim mạch nặng, nguy cơ hạ
8.5%
đường huyết cao, sa sút trí tuệ
nặng

Đường máu đói Đường máu
hoặc trước ăn trước khi đi
(mg/dL)

đồ

1.2.

Kiểm

soát

trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2

đường

huyết

kém

dần

theo

thời

gian


Nghiên cứu UKPDS ghi nhận trên bệnh nhân ĐTĐ chức năng tế bào β tiếp tục
giảm cùng với sự gia tăng glucose máu cho dù có điều trị. Thất bại với đơn trị liệu
sau 5 năm là 15% với Rosiglitazone, 21% với Metformin và 34% với SU hạ đường
huyết. Hiện tượng chết tế bào beta theo lập trình nguyên nhân do kháng insulin, tiếp
đến hiện tượng ngộ độc glucose (glucotoxicity) và ngộ độc lipid (lipotoxicity) như


Uống

0.5-2.0

Ức chế α-glucosidase

Uống

0.5-1.0

DPP-4 ức chế

Uống

0.5-0.7

GLP-1 agonists

Tiêm

0.8-1.5

Amylin analogs

Tiêm

0.6

Insulin

bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tại nhiều trung tâm trung bình 7-8 năm. Chính vì những lý
do trên các khuyến cáo của IDF 2012 và EASD và ADA 2015 cũng đã đề nghị
sử dụng insulin sớm cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2 ngay từ giai đoạn 2 của phác đồ
điều trị khi HbA1c không được kiểm soát tốt [40],[62],[65].


1.4. INSULIN
1.4.1. Sinh lý Insulin
1.4.1.1. Nguồn gốc
Tụy nằm trong khung tá tràng, sau dạ dày. Trọng lượng 70-80g. Dài 10-18cm,
cao 6cm, dày 1-3cm. Tụy nội tiết gồm những đảo Langerhans (gồm từ 1-2 triệu
đảo), là những tế bào tụ thành từng đám, chiếm 1g tổ chức tụy, thường ở gần mạch
máu, đổ vào tĩnh mạch cửa. Thần kinh tụy là một nhánh của dây X. Mỗi tiểu đảo
gồm gồm 4 loại tế bào, những tế bào này phân biệt bằng cấu tạo, hình thái và tính
chất bắt màu khi nhuộm. Tế bào alpha bài tiết glucagon gây tăng đường huyết
(20%). Tế bào beta bài tiết insulin gây hạ đường huyết (60-70%). Tế bào delta bài
tiết somatostatin điều hòa bài tiết insulin và glucagon (5%). Tế bào PP bài tiết một
hormon chưa rõ chức năng được gọi polypepxide tụy.
1.4.1.2. Cấu tạo hóa học
Insulin được cấu tạo bởi hai chuỗi polypepxide, nối với nhau bằng cầu nối
disulfua, có 51 acid amin, trọng lượng phân tử 5808. Khi hai chuỗi này tách ra thì
hoạt tính sẽ bị mất. Insulin được tổng hợp từ tế bào beta ở lưới nội bào tương qua 2
lần tiền chất: preproinsulin, đến proinsulin. Proinsulin tách thành insulin và pepxid C
ở lưới golgi. Cơ chế bài tiết insulin thông qua AMP vòng.
1.4.1.3. Vận chuyển
Trong máu insulin hoàn toàn ở dạng tự do, thời gian bán hủy là 6 phút và bài
xuất ra khỏi máu sau 10-15 phút. Ngoại trừ lượng insulin gắn với receptor ở tế bào
đích, lượng insulin còn lại bị insulinase phân hủy ở gan, thận, cơ và các mô khác.
1.4.1.4. Tác dụng
Chuyển hóa glucid: gây hạ đường huyết qua hai con đường:

yếu được kiểm soát bởi nồng độ glucose máu, gây tăng bài tiết insulin và ngược lại.
- Các hormone tiêu hóa như secretin, gastrin…kích thích tiết insulin.
- Ngoài ra dây X cũng có tác dụng kích thích tế bào beta bài tiết insulin.
1.4.1.7. Kháng insulin
- Hiện nay, kháng insulin được ghi nhận cả những trường hợp không dùng
insulin, nên kháng insulin đã được định nghĩa lại và mở rộng hơn cho người ĐTĐ
có điều trị insulin và không điều trị insulin, cả những người có bệnh lý khác không
phải ĐTĐ “Kháng insulin là sự gia tăng nồng độ insulin trong khi đường máu bình
thường hoặc tăng đường máu”
- Ngoài ra còn có định nghĩa áp dụng cho lâm sàng: Kháng insulin khi liều
insulin điều trị lớn hơn 120 đơn vị/ngày hay lớn hơn 2 đơn vị/kg trọng lượng cơ
thể/ngày.
- Nguyên nhân gây đề kháng insulin hiện chưa được biết rõ. Nó được xem một
phần do các yếu tố di truyền, bao gồm cả yếu tố chủng tộc, và một phần do lối sống.
Đa số bệnh nhân đề kháng insulin thường không có triệu chứng gì đặc hiệu. Trong


hầu hết các trường hợp cơ thể “chung sống hòa bình” với nhu cầu tăng sản xuất
insulin trong nhiều năm. Khi sản xuất insulin không còn đáp ứng được với yêu cầu,
tăng đường huyết sẽ xảy ra. Khi lượng đường huyết đạt đến một mức độ cao cần
thiết, đái tháo đường sẽ xuất hiện; lượng đường huyết cao sẽ gây tổn thương mạch
máu ở nhiều cơ quan bộ phận, bao gồm cả thận.
- Đề kháng insulin kết hợp với đường huyết cao là những yếu tố nguy cơ hình
thành ĐTĐ týp 2. Những thay đổi về lipid máu tạo ra các mãng xơ vữa trong động
mạch, dẫn đến nhồi máu cơ tim và đột quỵ.
1.5. PHÂN LOẠI INSULIN
Tại Việt Nam cho đến nay việc chọn từ cho các loại insulin vẫn chưa thống
nhất (bảng 6) Insulin người (insulin human) trước đây gọi insulin tác dụng nhanh
(rapid insulin) hoặc insulin thường (regular insulin) hoặc insulin tác dụng ngắn.
Insulin analog có nhiều tên gọi insulin tác dụng ngắn (short acting insulin) hay

3 – 5 giờ

Novo Rapid

Insulin gluslisine analog

10 – 15 phút

1- 2 giờ

3 – 5 giờ

Apidra

Insulin lispro analog

10 – 15 phút

1-2 giờ

3 – 5 giờ

Humalog

Insulin human (tác dụng nhanh)


4 – 8 giờ

Actrapid

Mixtard 30

70% protamine suspension
10 – 20 phút 1– 4 giờ
aspart; 30% aspart

10-16 giờ

NovoMix 30

75% lispro protamine; 25%
10 –15 phút 1– 3 giờ
lispro

10-16 giờ

Humalog75/25

Regular insulin

0.5 – 1 giờ

2-5 giờ

Insulin tác dụng trung bình (intermediate - acting)
NPH insulin

1 – 3 giờ

Insulin analog (tác dụng kéo dài)