Header Page 1 of 126.

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN


NGUYỄN XUÂN HUY

XÁCĐỊNH SỰ KHUẾCH ĐẠI GEN MYCN
Ở BỆNH NHÂN U NGUYÊN BÀO THẦN KINH
BẰNG KỸ THUẬT LAI HUỲNH QUANG TẠI CHỖ

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS. TS. Nguyễn Thị Hồng Vân

Hà Nội– Năm 2016

Footer Page 1 of 126.


Header Page 2 of 126.

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN


NGUYỄN XUÂN HUY

XÁCĐỊNH SỰ KHUẾCH ĐẠI GEN MYCN
Ở BỆNH NHÂN U NGUYÊN BÀO THẦN KINH

đỡ, ủng hộ tôi trong suốt thời gian qua.
Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày …… tháng …… năm 2016

Học viên

Nguyễn Xuân Huy

Footer Page 3 of 126.


Header Page 4 of 126.

MỤC LỤC

DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ VIẾT TẮT......................................................................1
DANH MỤC BẢNG ...................................................................................................2
DANH MỤC HÌNH ....................................................................................................3
MỞ ĐẦU .....................................................................................................................4
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .....................................................................6
1.1

Lịch sử nghiên cứu ......................................................................................6

1.2

Bệnh u nguyên bào thần kinh ......................................................................6

1.2.1


1.5

Tính cấp thiết của đề tài ............................................................................20

CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................21
2.1

Đối tƣợng nghiên cứu................................................................................21

2.2

Hóa chất thiết bị ........................................................................................22

2.2.1

Hóa chất ................................................................................................22

2.2.2

Trang thiết bị .........................................................................................22

2.3

Phƣơng pháp nghiên cứu...........................................................................22

2.3.1

Nuôi cấy tế bào mẫu bệnh phẩm tủy xƣơng .........................................22



3.2.3

Tỷ lệ khuếch đại gen MYCN theo mô bệnh học ..................................34

KẾT LUẬN ...............................................................................................................39
KIẾN NGHỊ ..............................................................................................................40
TÀI LIỆU THAM KHẢO .........................................................................................41

Footer Page 5 of 126.


Header Page 6 of 126.

Chữ viết tắt

Nghĩa Tiếng Anh

Nghĩa Tiếng Việt

COG

Children’s Oncology Group

Tổ chức Ung thƣ Trẻ em

DAPI

4',6-diamidino-2-phenylindole


Pathology Committee
INRGSS

International

nguyên bào thần kinh Quốc tế

Neuroblastoma Hệ thống phân giai đoạn u

Risk Group Staging System

nguyên bào thần kinh theo
nhóm nguy cơ

INSS

International

Neuroblastoma Hệ thống phân giai đoạn u

Staging System

nguyên bào thần kinh

MBH

Mô bệnh học

MKI



Bảng 1.1. Các giai đoạn theo INSS ............................................................................... 9
Bảng 1.2. Các giai đoạn theo INRGSS........................................................................ 10
Bảng 1.3. Chỉ số MKI .................................................................................................. 13
Bảng 1.4. Bảng phân loại mô bệnh học ....................................................................... 14
Bảng 2.1. Thành phần môi trƣờng nuôi cấy tế bào ..................................................... 22
Bảng 3.1. Kết quả xác định gen MYCN trên bệnh nhân UNBTK ............................... 28
Bảng 3.2. Danh sách 11 bệnh nhân u NBTK có khuếch đại gen MYCN .................... 29
Bảng 3.3. Phân bố khuếch đại gen MYCN theo nhóm tuổi ......................................... 31
Bảng 3.4. Phân bố không khuếch đại gen MYCN theo nhóm tuổi .............................. 31
Bảng 3.5. Phân bố khuếch đại gen MYCN theo trạng thái biệt hóa tế bào u NBTK ... 34
Bảng 3.6. Phân bố không khuếch đại gen MYCN theo trạng thái biệt hóa
tế bào u NBTK ...................................................................................................... 35
Bảng 3.7. Phân bố khuếch đại gen MYCN theo phân loại mô bệnh học ..................... 36
Bảng 3.8. Phân bố khôngkhuếch đại gen MYCN theo phân loại mô bệnh học ........... 37

2
Footer Page 7 of 126.


Header Page 8 of 126.

3

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Các vị trí xuất hiện khối u[26] ....................................................................... 7
Hình 1.2. Phân loại bệnh nhân theo nhóm nguy cơ [34] ............................................. 11
Hình 1.3. Cơ chế khuếch đại gen [27] ......................................................................... 16
Hình 1.4. Mô hình di truyền về sự phát triển của u nguyên bào thần kinh [10] ......... 19

tế bào khởi đầu là các tế bào tiền thân đang phát triển và chƣa biệt hóa xuất phát từ mô
mào thần kinh, chủ yếu xảy ra ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ (dƣới 6 tuổi), hiếm khi tìm thấy
trên trẻ hơn 10 tuổi. Bê ̣nh chiếm khoảng 7% số ca ung thƣ ở trẻ em trên toàn th ế giới
[43] . Tỷ lệ mắc mới tại bệnh viện Nhi Trung Ƣơng là khoảng 50 ca/năm. Con số này
ổn định trong nhiều năm gần đây. Độ tuổi chẩn đoán của bệnhtrung bình là 18 tháng.
Các biến đổi di truyền ở các tế bào ung thƣ rất phong phú, từ các bất thƣờng về
cấu trúc, số lƣợng nhiễm sắc thể đến các đột biến gen; dẫn đến làm thay đổi hoạt động
của tế bào. Tuy nhiên, có một vài chuyển đoạn hay đột biến gen là đặc trƣng của một
loại ung thƣ nhất định, ví dụ nhƣ 90% bệnh nhân mắ c u lympho thể Burkitt có chuyể n
đoa ̣n đă ̣c trƣ ng t(8;14) (đầu của nhiễm sắc thể 8 đã đƣợc chuyển đến phần cuối của
nhiễm sắc thể 14) hay 20-25% bệnh nhân u nguyên bào thần kinh có đột biến khuếch
đại gen MYCN[40].
Hiện nay các bất thƣờng di truyền này đƣợc sử dụng rộng rãi trên thế giới trong
việc tiên lƣợng và phân nhóm nguy cơ cho các b ệnh nhân u nguyên bào thần kinh.
Tuy vậy, ở Việt Nam, việc phát hiện các biến đổi di truyền này vẫn chƣa đƣợc thực
hiện, gây nhiều khó khăn cho các bác sĩ lâm sàng trong vi ệc tiên lƣợng bê ̣nh và lƣ̣a
chọn phác đồ đi ều trị cho bệnh nhân. Vì vậy, từ nhiều năm nay, việc cần thiết có các
xét nghiệm di truyền cho bệnh u nguyên bào thần kinh luôn đƣợc đặt ra.
Xuất phát từ yêu cầu lâm sàng thực tiễn nhƣ vậy, nghiên cứu đề tài “Xác định sự
khuếch đại gen MYCN ở bệnh nhân u nguyên bào thần kinh bằng kĩ thuật lai huỳnh
quang tại chỗ” đƣợc thực hiện với các mục tiêu sau:
4
Footer Page 9 of 126.


Header Page 10 of 126.

-

Phát hiện được sự khuếch đại gen MYCN ở bệnh nhân u nguyên bào thần

những năm 1940 [31]. Đồng thời, giá trị tiên lƣợng của tuổi chẩn đoán và di căn
xƣơng cũng đƣợc xác định. Hóa trị liệu bắt đầu đƣợc sử dụng vào năm 1951 bởi
Farber [17]và 1964 bởi Thurman[34] với một vài thành công bƣớc đầu.
1.2 Bệnh u nguyên bào thần kinh
U nguyên bào thần kinh là dạng khối u bào thai c ủa hệ thần kinh giao cảm .Ở đó
tế bào khởi đầu là các tế bào tiền thân đang phát triển và chƣa biệt hóa xuất phát từ mô
mào thần kinh. Chính vì thế, u NBTK thƣờng xảy ra ở trẻ nhỏ[10].
Tỷ lệ mắc mới của u NBTK là 10,2 ca trên một triệu trẻ em dƣới 15 tuổi; là một
trong những dạng ung thƣ phổ biến nhất đƣợc chẩn đoán trong năm đầu tiên của cuộc
đời [8, 10, 32].
1.2.1 Đặc điểm lâm sàng
Khối u bắ t nguồ n tƣ̀ các mô c ủa hệ thần kinh giao cảm, điển hình là tƣ̀ tủy tuyến
thƣợng thận và các hạch thầ n kinh dọc hai bên cột sống, và vì vậy u có thể xuấ t hiê ̣n ở
nhiề u vi ̣trí khác nhau nhƣ ở cổ, ngực, bụng và tiể u khung.
6
Footer Page 11 of 126.


Header Page 12 of 126.

Hình 1.1. Các vị trí xuất hiện khối u[26]
Các biểu hiện lâm sàng rấ t đa da ̣ng phu ̣ thuô ̣c vào vi ̣trí u tiên phát và các biể u
hiê ̣n di căn . Các triệu chứng nhƣ chƣớng bụng, đau bụng, nôn và kém ăn hay gặp
trƣờng hợp u ổ bụng. Các khối u ở lồng ngực thƣờng đƣợc chẩn đoán một cách tình cờ
khi bệnh nhân đƣợc chụp X quang tim phổi trong những trƣờng hợp chấn thƣơng hay
nhiễm trùng. Trong các trƣờng hợp khác, bệnh nhân có thể có các bệnh lý hô hấp kèm
theo nhƣ viêm phổi, tràn dịch màng phổi. Các khối u nằm cao trong lồng ngực hay ở
cổ có thể có triệu chứng sụp mi mắt một bên, co đồng tử, giảm tiết mồ hôi (Hội chứng
Horner). Những khối u rất to ở cạnh lồng ngực có thể gây chèn ép cơ giới các cơ quan
xung quanh[1].

đƣa

ra

HệthốngphânloaiuNBTKquốctếdựatrêncácbiếnđổihìnhtháiphốihợpvớiquátrìnhbiệthoá
cũngnhƣcácyếutốtiênlƣợngMBH,phânloạiuNBTKthành4nhómnhƣsau[31]
UNBTK(neuroblastoma)là các u mà thành phần mô đệm Schwann chiếm dƣới
50% toàn bộ khối u. Dựa trên thành phần nguyên bào thần kinh, các u nguyên bào
thần kinh đƣợc chia thành chƣa biệt hóa, ít biệt hóa và đang biệt hóa:


U nguyên bào thần kinh chƣa biệt hóa (undifferentiatedneuroblastoma) chiếm
khoảng 2-3% tổng số u nguyên bào thần kinh.



U nguyên bào thần kinh ít biệt hóa (poorly differentiatedneuroblastoma),
chiếm tới 65-75% các u nguyên bào thần kinh



U nguyên bào thần kinh đang biệt hóa (differentiatingneuroblastoma) chiếm
khoảng 5% các u nguyên bào thần kinh
UhạchNBTK,hỗnhợp(ganglioneuroblastoma, intermixed) là các khối u giàu mô

đệm Schwann, quá trình biệt hóa chƣa hoàn thành, chiếm 2-3% các u nguyên bào thần
kinh
UhạchTK(ganglioneuroma) bao gồm u hạch thần kinh đang biệt hóa và u hạch
thần kinh biệt hóa. U hạch thần kinh đang biệt hóa là các u mà thành phần mô đệm
Schwann chiếm ƣu thế chủ yếu kèm theo các tế bào đang biệt hóa (nguyên bào thần

thể ở mức độ vi thể.

2A

Khối u khu trú không có khả năng cắt bỏ hoàn toàn, biểu hiện qua
không có di căn hạch bạch huyết ở xa khối u 1 bên cơ thể ở mức độ
vi thể.

2B

Khối u khu trú có hoặc không có khả năng cắt bỏ hoàn toàn; có di
căn hạch bạch huyết ở xa khối u 1 bên cơ thể. Hạch bạch huyết mở
rộng đối bên phải không có tế bào u di căn ở mức độ vi thể

3

Khối u 1 bên không thể cắt bỏ đã vƣợt qua đƣờng giữa cơ thể, có
hoặc không có di căn hạch bạch huyết lân cận

4

Bất kỳ khối u tiên phát nào đã di căn các hạch bạch huyết ở xa, tủy,
tủy xƣơng, gan, và/hoặc các nội tạng khác

4S

Khối u tiên phát khu trú, đã di căn có giới hạn đến da, gan và/hoặc
tủy xƣơng (tỷ lệ di căn ít hơn 10%), giới hạn với trẻ nhỏ hơn 12
tháng.
9

và/hoặc tủy xƣơng.

Tuy nhiên, với INRGSS, giai đoạn MS còn phải xem xét đến 2 yếu tố là tuổi
chẩn đoán (từ 12 đến 18 tháng) và khối u tiên phát lớn không thể cắt bỏ đƣợc. Bên
cạnh đó, nghiên cứu một số lƣợng lớn bệnh nhân đã cho thấy việc sử dụng 18 tháng
làm mốc chia nhóm tuổi chẩn đoán có nhiều ý nghĩa với lâm sàng hơn so với việc sử
dụng 12 tháng tuổi nhƣ trƣớc đó.Hiện nay, việc sử dụng hệ thống phân giai đoạn INSS
hay INRGSS tùy thuộc vào cơ sở vật chất và bác sĩ. INSS đƣợc lựa chọn ở những nơi
có cơ sở vật chất hay bác sĩ chẩn đoán hình ảnh có nhiều hạn chế. Do đó, việc xác
định giai đoạn sẽ dựa vào phẫu thuật và điều trị sẽ dựa theo phân loại đó. Còn ở những
nơi có cơ sở vật chất và tay nghề bác sĩ tốt hơn, các nhà lâm sàng lại sử dụng hệ thống
INRGSS. Vì khi đó, nhiều bệnh nhân không cần có sự can thiệp về y tế mà vẫn có thể
khỏi bệnh, đặc biệt là các khối u khu trú ở trẻ ít hơn 1 tuổi.
1.2.4 Một số yếu tố tiên lượng của u NBTK
1.2.4.1 Sự khuếch đại gen MYCN
Nhiều biến đổi di truyền đã đƣợc xác định ở u NBTK có ý nghĩa tiên lƣợng
bệnh, dựa trên đó có thể xác định đƣợc các bệnh nhân có nguy cơ tái phát hoặc có xu
hƣớng tiến triển nặng. Trong đó việc xác định khuếch đại gen MYCN có giá trị tiên
lƣợng cao đƣợc sử dụng để phân nhóm nguy cơ [11].
10
Footer Page 15 of 126.


Header Page 16 of 126.

Sự khuếch đại MYCN thƣờng xảy ra ở các u nguyên bào thần kinh tiên phát trên
các bệnh nhân chƣa đƣợc điều trị. Sự khuếch đại này thƣờng gặp ở các giai đoạn
muộn của bệnh với kết quả điều trị thấ p, nhƣng cũng có thể đƣợc tìm thấy ở các u tiến
triển nhanh và có tiên lƣợng xấu, hoă ̣c th ậm chí ở trẻ sơ sinh hay bệnh nhân ở giai
đoạn khu trú. Tỷ lệ khuếch đại MYCN ở các bệnh nhân u nguyên bào thần kinh là 20 –


gen MYCN

Không mất đoạn 1p
Giai đoạn 2
Tuổi < 2

Nguy cơ trung bình

Mất đoạn 1p

Giai đoạn 3
Tuổi 2

Nguy cơ cao

Nguy cơ thấp

Nguy cơ trung bình

25% [6, 11, 20].

Hình 1.2. Phân loại bệnh nhân theo nhóm nguy cơ [34]
Nhóm bệnh nhân nguy cơ cao:
- Bệnh nhân u NBTK ở giai đoạn 1,2,3 hoặc 4S có khuếch đại gen MYCN
- Bệnh nhân u NBTK ở giai đoạn đoạn 4 và tuổi chẩn đoán ≥12 tháng
- Bệnh nhân u NBTK giai đoạn 4, tuối chẩn đoán ≤ 12 tháng, và có khuếch đại
gen MYCN.
Nhóm bệnh nhân nguy cơ trung bình:
- Bệnh nhân u NBTK không có khuếch đại gen MYCN, giai đoạn 2 hoặc 3,có

Có 3 nhóm nguy cơ đƣợc xác định tỷ lệ sống sót trong vòng 5 năm dựa trên độ
tuổi, giai đoạn và trạng thái của gen MYCN nhƣ sau:
 Các bệnh nhân ở giai đoạn 1, 2, hay 4S ở tất cả các độ tuổi mà không có
khuếch đại MYCN thì tỷ lệ đó là 95% [23].
 Các bệnh nhân ở giai đoạn 3 cũng nhƣ các bệnh nhân sơ sinh ở giai đoạn
4, không có khuếch đại MYCN thì tỷ lệ đó khoảng 75% [10].
 Các bệnh nhân lớn hơn 1 tuổi ở giai đoạn 4, ở giai đoạn 2 hay 3 mà có
12
Footer Page 17 of 126.


Header Page 18 of 126.

khuếch đại MYCN cũng nhƣ các bệnh nhân sơ sinh đã di căn, có khuếch đại
MYCN thì tỷ lệ đó chỉ là 30% [16].
U NBTK ở trẻ lớn (> 13 tuổi) và ngƣời lớn có một số đặc điểm cận lâm sàng,
lâm sàng, tiến triển và tiên lƣợng bệnh khác với u NBTK ở trẻ em [15].
1.2.4.3 Yếu tố mô bệnh học
Chỉ số MKI
MKI (mitotic – karyorrhectic index) là tỷ lệ giữa số lƣợng tế bào ở kỳ nguyên
phân và kỳ phân hủy nhân. Hình ảnh nguyên phân đặc trƣng bởi các khối đặc chất
nhiễm sắc hình tròn, có mấu nhọn và không có màng nhân. Tế bào phân hủy có hình
ảnh các khối đặc từng đoạn kèm theo bào tƣơng đặc bắt kiềm.
Chỉ số MKI đƣợc chia thành 3 loại (Bảng 1.3):
Bảng 1.3. Chỉ số MKI
Tỷ lệ phần trăm

Số lƣợng tế bào

MKI thấp



Header Page 19 of 126.

Bảng 1.4. Bảng phân loại mô bệnh học
Mô bệnh học

MKI

Tuổi chẩn đoán

Nhóm mô bệnh học thuận lợi
U NBTK ít biệt hóa

MKI trung bình

Ít hơn 1,5 tuổi

U NBTK ít biệt hóa

MKI thấp

Ít hơn 1,5 tuổi

U NBTK đang biệt hóa

MKI trung bình

Ít hơn 1,5 tuổi



U NBTK ít biệt hóa

Mọi MKI

Mọi độ tuổi

U NBTK ít biệt hóa

MKI trung bình

Trên 1,5 tuổi

U NBTK ít biệt hóa

MKI thấp

Trên 1,5 tuổi

U NBTK đang biệt hóa

MKI cao

Mọi độ tuổi

U NBTK đang biệt hóa

MKI trung bình

Trên 1,5 tuổi

mức của genMYCN có thể biến đổi các tế bào nguyên bào sợi từ giai đoạn bào thai
sang giai đoạn lão hóa. Đồng thời, sự có mặt với số lƣợng lớn của protein MYCN
trong các dòng tế bào nguyên bào thần kinh có có thể làm chậm sự phát triển hoặc
giảm quá trình biệt hóa [25].
Mặc dù sự khuếch đại genMYCN đã đƣợc khẳng định trong bệnh u nguyên bào
thần kinh với tiên lƣợng xấu, protein MYCN có vai trò khuếch đại trong khối u hay
không vẫn còn gây nhiều tranh cãi. Một số các dòng tế bào u nguyên bào thần kinh có
biểu hiện mức độ cao với protein MYCN mà không có khuếch đại gen.Điều này có thể
do sự thay đổi trong chu trình suy thoái protein hơn là trong quá trình tự điều hòa dịch
mã gene MYCN.
Ở giai đoạn đầu, sự biểu hiện của protein MYCN có thể đƣợc tìm thấy ở tất cả
các giai đoạn của bệnh. Điều này đƣợc cho rằng sự biểu hiện của MYCN không liên
quan đến kiểu hình lâm sàng. Tuy nhiên, trong nhóm các khối u không có sự khuếch
đại genMYCN, một số nghiên cứu cho thấy sự biểu hiện protein MYCN có liên quan
tới khả năng sống sót; trong khi đó, một số nghiên cứu khác lại không thấy sự liên
quan nào. Trong tƣơng lai, với các nghiên cứu lớn hơn về việc điều trị bệnh nhân với
các phƣơng pháp tiêu chuẩn là cần thiết để tìm hiểu về mức độ biểu hiện protein
MYCN có liên quan đến tiên lƣợng tiến triển các khổi u khi thiếu sự khuếch đại
genMYCN[25]
Các nghiên cứu đầu tiên về u nguyên bào thần kinh cho thấy các tế bào u nguyên
bào thần kinh đều có các mảnh nhỏ chất nhiễm sắc kép (double-minute chromatin
bodies (DM)) cũng nhƣ các vùng bắt màu đồng nhất (homogeneously staining regions
(HSR)) trên các nhiễm sắc thể lớn. Về sau, những bất thƣờng nhiễm sắc thể này đều
đƣợc khẳng định là biểu hiện về mặt di truyền tế bào của một sự khuếch đại, gen
MYCN. Tuy nhiên, sự khuếch đại MYCN thƣờng đƣợc tìm thấy ở ngoài vị trí này:
hoặc trong vùng HSR của nhiễm sắc thể khác, hoặc trong DM ngoài nhiễm sắc thể,
hoặc cả hai.

15
Footer Page 20 of 126.

Vùng khuếch đại trên NST số 2 có kích thƣớc thay đổi từ 350-2000kb nhƣng
luôn có một cùng khuếch đại bảo thủ dài 130kb. Theo Westermann F. (2008)trong
một công bố của mình đã giả thiết rằng khuếch đại gen MYCN là một tính chất sinh
học xuất hiện ngay từ đầu ở nhóm U NBTK ác tính cao và các khối u không có
khuếch đại gen tại thời điểm chẩn đoán hiếm khi có đặc điểm sinh học này. Khuếch
đại gen MYCN hiện nay đƣợc chấp nhận rộng rãi có liên quan đến tiên lƣợng bệnh và
trong phần lớn các phác đồ điều trị hiện nay đều cần có kết quả trạng thái gen MYCN
trƣớc khi bắt đầu điều trị cho bệnh nhân [38].
1.3.2 Các bất thường nhiễm sắc thể
1.3.2.1 Bất thường số lượng nhiễm sắc thể
Phần lớn các khối u đều có nhiễm sắc đồ thể lƣỡng bội. Các khối u ở giai đoạn
sớm của bệnh thƣờng ở thể đa bội hay gần tam bội. Nhiễm sắc đồ của các tế bào u có
thể có giá trị tiên lƣợng, nhƣng phân tích nhiễm sắc thể khá khó khăn . Trạng thái bội
thể này có ý nghiã tiên lƣơ ̣ng vào vi

ệc dự báo kết quả điều trị ở các bệnh nhân u

nguyên bào thần kinh dƣới 1 tuổ i nhƣng không có ý nghĩa tiên lƣ ợng đối với các bệnh
nhân lớn. Điều này có thể là do ở các bệnh nhân dƣới 1 tuổ i thể đa bội hay gần tam
bội có thêm cả nhiễm sắc thể mà không có các biến đổi cấu trúc, trong khi với các
bệnh nhân lớn hơn, các biến đổi này đi kèm với sự thay đổi cấu trúc nhiễm sắc thể
[36].

17
Footer Page 22 of 126.


Header Page 23 of 126.

1.3.2.2 Các biến đổi liên quan đến cấu trúc nhiễm sắc thể

1.4 Mô hình di truyền trong u NBTK
Dựa trên tất cả các biến đổi di truyền nói trên, một mô hình di truyền về sự phát
triển của u nguyên bào thần kinh đã đƣợc đề xuất nhƣHình 1.4.

Hình 1.4. Mô hình di truyền về sự phát triển của u nguyên bào thần kinh [10]
Theo đó, từ các tế bào ban đầu, phụ thuộc vào các dạng đột biến xảy ra, u
nguyên bào thần kinh sẽ đi theo một trong hai nhánh lớn:
Nhánh thứ nhất đƣợc xác định bởi sự hoạt động giảm phân không bình thƣờng,
dẫn đến thể đa bội hay gần tam bội (3N) với sự tăng số lƣợng các nhiễm sắc thể, có rất
ít sự thay đổi về cấu trúc. Các khối u này thiên về hƣớng biệt hóa tiếp hay chết theo
chƣơng trình (apoptosist), tùy thuộc vào sự có mặt hay không nhân tố phát triển thần
kinh trong môi trƣờng nội bào. Các bệnh nhân thuộc nhánh này thƣờng dƣới 1 tuổi,
khối u khu trú ở giai đoạn 1, 2 hoặc 4S và có tiên lƣợng tốt (tỷ lệ sống trong 5 năm là
95%).
Nhánh thứ hai thƣờng có thể lƣỡng bội (2N) hay tứ bội (4N), nhƣng đƣợc xác
định chủ yếu nhờ các bất thƣờng nhiễm sắc thể lớn, trong đó nhiều nhất là thêm đoạn
17q. Tại đây có hai nhóm nhỏ hơn đƣợc xác định phân biệt nhau. Một nhóm có sự mất
đoạn 11q và/hoặc có mất đoạn 14q. Các bệnh nhân ở nhóm này thƣờng lớn hơn 1 tuổi,
19
Footer Page 24 of 126.


Header Page 25 of 126.

khối u ở giai đoạn 3 hoặc 4 với sự tiến triển chậm, và hay tử vong (tỷ lệ sống trong 5
năm là 40 – 50%). Nhóm còn lại với sự xuất hiện của mất đoạn dị hợp tử 1p và
khuếch đại MYCN. Đây là nhóm có tính chất ác tính nhất, có sự tiến triển của bệnh rất
nhanh. Các bệnh nhân thuộc nhóm này thƣờng từ 1 – 5 tuổi, ở giai đoạn 3 hoặc 4 và
hầu hết là tử vong (tỷ lệ sống trong 5 năm là 25%).
Về sự di truyền của u nguyên bào thần kinh trong gia đình, cho đến thời điểm