1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Kể từ khi các nhà khoa học phát hiện ra HIV, cho đến nay loài người đã
trải qua 3 thập kỷ đối phó với một đại dịch có quy mô lớn với những diễn
biến phức tạp. Đại dịch gây nên những hậu quả không những cho cá nhân và
gia đình người nhiễm HIV/AIDS mà còn ảnh hưởng nặng nề tới phát triển
kinh tế, xã hội và an ninh - chính trị của các quốc gia trên thế giới [1]. Đến
cuối năm 2010, trên toàn thế giới có khoảng 33,3 triệu người nhiễm HIV còn
sống và hơn 30 triệu người đã tử vong do AIDS. Cứ mỗi ngày lại có thêm
14.000 người mới bị nhiễm HIV, trong đó 90% số mới nhiễm xảy ra ở các
nước nghèo. Căn bệnh này đến nay vẫn chưa có thuốc chữa khỏi cũng như
chưa có vắc xin phòng bệnh đặc hiệu [2].
Hệ thống miễn dịch ở người bệnh HIV/AIDS suy giảm nên dễ bị mắc
các bệnh nhiễm trùng cơ hội. Một trong số đó là bệnh lý do cytomegalovirus
(CMV). Virus này gây bệnh ở nhiều cơ quan như viêm võng mạc, bệnh ở hệ
thần kinh, hệ tiêu hóa và hệ hô hấp. Tỷ lệ viêm võng mạc trong số các bệnh lý
do CMV lên tới 85% [3]. Tại Mỹ, trước khi có thuốc điều trị kháng virus HIV
toàn thân, người ta thấy có đến 30% người bệnh có lượng tế bào T CD4

1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ HIV/AIDS
1.1.1. Khái niệm HIV/AIDS
HIV được viết tắt từ cụm từ “Human Immunodeficiency Virus”, có
nghĩa là virus gây suy giảm miễn dịch ở người. AIDS được viết tắt từ cụm từ
“Acquired Immunodeficiency Syndrome”, có nghĩa là hội chứng suy giảm
miễn dịch mắc phải [4]. Đặc điểm sinh học của HIV là sau khi xâm nhập cơ
thể người, virus sẽ phát triển, nhân lên trong hệ miễn dịch và phá hủy các tế
bào miễn dịch. Khi các tế bào miễn dịch bị suy giảm, sẽ tạo thuận lợi cho sự
xuất hiện của các bệnh nhiễm trùng cơ hội và các khối u. Nguyên nhân chính
gây tử vong ở người bị nhiễm HIV chính là các bệnh nhiễm trùng cơ hội như
nhiễm trùng huyết, viêm phổi, viêm não, viêm màng não, lao phổi, nhiễm
nấm, nhiễm virus... Cho đến nay vẫn chưa có vắc xin dự phòng lây nhiễm
HIV cũng như chưa có thuốc điều trị khỏi AIDS nên HIV/AIDS vẫn là một
hiểm họa toàn cầu [2].
1.1.2. Tác nhân gây bệnh
Tác nhân gây bệnh bao gồm HIV1 do Montagnier và cộng sự phân lập
được năm 1983 tại viện Paster Paris và HIV2 do Barrin và và cộng sự phân lập
được tại Trung Phi năm 1986. Đây là các retrovirus thuộc họ lentivirus [2].
1.1.3. Tình hình nhiễm HIV/AIDS trên thế giới và tại Việt Nam
HIV được phát hiện lần đầu tiên ở Mỹ năm 1981 trên một nhóm thanh
niên có tiền sử quan hệ tình dục đồng giới bị viêm phổi mà không đáp ứng
với điều trị kháng sinh liều cao. Từ đó đến nay HIV/AIDS trở thành đại dịch
trên toàn cầu gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến mọi quốc gia [13].


4

Theo báo cáo của Liên hợp quốc về HIV/AIDS, tính đến cuối năm
2011, số người nhiễm HIV/AIDS hiện đang còn sống trên thế giới là 34 triệu
(dao động từ 31,4 - 35,9 triệu). Tính riêng năm 2011, toàn thế giới có thêm

bại điều trị của thuốc kháng HIV.
Người bình thường số lượng tế bào T CD4 trong máu là > 500 tế bào/mm3.
Đối với người nhiễm HIV, số lượng tế bào T CD4 giảm dần theo thời gian.
Khi số lượng tế bào T CD4 giảm xuống < 200 tế bào/mm3 thì chuyển sang
giai đoạn AIDS.
Tế bào T CD4 khởi nguồn từ tế bào gốc sinh máu ở tủy xương. Tế bào
gốc sinh máu tạo ra tế bào gốc định hướng dòng lympho và tế bào gốc định
hướng dòng tủy. Từ tế bào gốc định hướng dòng lympho phân chia thành 2
nhóm chính là tế bào B và tế bào T. Những tế bào này tiếp tục biệt hóa ở
tuyến ức để trở thành các tế bào lympho trưởng thành như: lympho B, tương
bào, lympho T CD4, lympho T CD8 để thực hiện các chức năng riêng biệt.
Trong đó tế bào T CD4 đóng vai trò quyết định, chi phối toàn bộ hoạt động của
các tế bào miễn dịch. Chức năng chính của nó là nhận biết kháng nguyên lạ và
điều hòa hệ thống miễn dịch của cơ thể [14].
Chức năng nhận biết kháng nguyên
Khi các kháng nguyên ngoại sinh xâm nhập cơ thể, hầu hết bị đại thực
bào bắt giữ, cắt thành những mảnh peptid thẳng và hiện lên bề mặt tế bào nhờ
các phân tử phức hợp hòa hợp mô chủ yếu loại II. Phân tử này được gắn kết
đặc hiệu với thụ thể CD4 trên bề mặt tế bào T CD4 nên các thụ thể của T CD4
mới có điều kiện nhận diện kháng nguyên (mảnh peptid) do phức hợp hòa
hợp mô chủ yếu loại II trình ra bề mặt đại thực bào. Khi có sự nhận diện
kháng nguyên ngoại lai sẽ tạo khuếch đại tương tác hai chiều giữa đại thực
bào và tế bào T CD4. Đại thực bào tiết ra IL-1 để hoạt hóa T CD4. Tế bào T
CD4 đã được hoạt hóa sẽ tiết IFN-γ kích thích ngược lại làm cho đại thực bào
trở thành các tế bào trình diện kháng nguyên tốt hơn.


6

Hình 1.1: Cơ chế nhận biết kháng nguyên của tế bào T CD4

Khi lượng kháng thể đủ cao, lượng TNF đủ lớn... sẽ có hiện tượng ức chế
ngược kìm hãm tăng tiết quá mức. Như vậy, tế bào T CD4 đóng vai trò trung
tâm trong đáp ứng miễn dịch của cơ thể [14].

Hình 1.2: Vai trò của tế bào T CD4 trong điều hòa miễn dịch
(Nguồn: Nguyễn Thanh Long. 2012 [14])


8

Đáp ứng miễn dịch trong nhiễm HIV/AIDS
Do ái tính đặc hiệu của gp120 HIV đối với thụ thể CD4 có nhiều trên
các tế bào T CD4. HIV làm phân giải các tế bào T CD4 hoặc bất hoạt chức
năng của tế bào này dẫn đến hệ thống miễn dịch của cơ thể suy giảm khả năng
nhận diện kháng nguyên lạ hoặc có nhận diện được kháng nguyên lạ nhưng T
CD4 không phát huy được vai trò hỗ trợ các tế bào có thẩm quyền miễn dịch
khác thực hiện vai trò bảo vệ hữu hiệu.
Đại thực bào, tế bào lympho B, tế bào tua gai... cũng bị HIV tấn công
và hủy diệt bởi các tế bào này cũng có các thụ thể CD4. Tế bào T CD4 không
được hoạt hoá, không nhận diện được kháng nguyên và vì thế không sản xuất
được các cytokin để hoạt hóa các tế bào miễn dịch khác. Trong nhiễm
HIV/AIDS, bệnh nhân chết không phải do HIV mà do vi rút này hủy hoại hệ
thống miễn dịch gây suy giảm miễn dịch nên bệnh nhân sẽ chết do nhiễm
trùng cơ hội và ung thư. Trong số các tế bào có thụ thể CD4, sự biến động T
CD4 có liên quan mật thiết tới khả năng bảo vệ của hệ thống miễn dịch. Do
vậy, việc theo dõi số lượng tế bào T CD4 có giá trị tiên lượng tình trạng miễn
dịch của cơ thể [14].
1.1.5. Giai đoạn lâm sàng HIV/AIDS
Để thuận lợi cho việc chỉ định điều trị sớm bằng các thuốc kháng
retrovirus (ARV), tổ chức y tế thế giới (WHO) đã phân loại giai đoạn lâm

Zona.
Loét miệng tái diễn.

-

-

-

Giai đoạn 4
(triệu chứng nặng)

-

Sút cân nặng không rõ nguyên nhân (>10% trọng lượng cơ thể)
Tiêu chảy kéo dài không rõ nguyên nhân kéo dài >1 tháng.
Sốt không rõ nguyên nhân từng đợt hoặc liên tục kéo dài >1 tháng.
Nhiễm nấm candida miệng tái đi tái lại.
Lao phổi.
Nhiễm trùng nặng do vi khuẩn: viêm phổi, viêm mủ màng phổi,
viêm đa cơ mủ, nhiễm khuẩn xương khớp, viêm màng não, nhiễm
khuẩn huyết.
Thiếu máu (Hb
- Người nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng 3 với T CD4 < 350 tế bào/mm3
- Người nhiễm HIV giai đoạn lâm sàng 1, 2 với T CD4 < 250 tế bào/mm3
Nếu không làm được xét nghiệm T CD4, chỉ định điều trị ARV khi người
nhiễm HIV ở giai đoạn lâm sàng 3, 4.
Hội chứng viêm phục hồi miễn dịch khi điều trị ARV
Hội chứng viêm phục hồi miễn dịch ở bệnh nhân HIV/AIDS là do sự
phục hồi nhanh chóng phản ứng viêm đối với các tác nhân nhiễm khuẩn khi
bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ARV. Một số bệnh nhân khi được điều trị
ARV có biểu hiện lâm sàng xấu đi do phản ứng viêm mạnh mẽ đối với các tác
nhân nhiễm khuẩn. Hội chứng này thường xảy ra sau khi điều trị ARV từ 2 12 tuần. Có 2 dạng hội chứng viêm phục hồi miễn dịch: một dạng là xuất hiện


11

một nhiễm trùng cơ hội mà trước khi điều trị ARV chưa có biểu hiện trên lâm
sàng, dạng còn lại là sự xấu đi của bệnh nhiễm trùng cơ hội đang được điều
trị. Các yếu tố nguy cơ gây hội chứng viêm phục hồi miễn dịch bao gồm: số
lượng tế bào T CD4 thấp (dưới 50/mm3 máu), nhanh chóng giảm tải lượng
virus HIV với điều trị ARV, gánh mầm bệnh cao khi điều trị ARV (Bắt đầu
điều trị ARV trong khi có nhiễm trùng cơ hội hoạt động), số lượng các nhiễm
trùng cơ hội trước đó cao…
Để tránh hoặc giảm nhẹ hội chứng viêm phục hồi miễn dịch, một số tác
giả chủ trương trì hoãn điều trị ARV cho đến khi khống chế được nhiễm trùng
cơ hội. Tuy nhiên điều này làm gia tăng nguy cơ các bệnh phối hợp với HIV,
làm suy giảm miễn dịch tiến triển, tăng nguy cơ tử vong… Do đó hầu hết các
trường hợp có hội chứng viêm phục hồi miễn dịch đều điều trị ARV song
song với điều trị bệnh nhiễm trùng cơ hội trước đó, phối hợp thêm các thuốc
chống viêm. Trường hợp nặng cân nhắc sử dụng corticoid, nếu hội chứng
viêm phục hồi miễn dịch đe dọa tính mạng sẽ ngừng tạm thời ARV [16].
1.2. CÁC BỆNH LÝ MẮT LIÊN QUAN ĐẾN HIV/AIDS

T CD4 < 100 tế bào/mm

Các bệnh lý
-

Khô mắt.
Sarcom Kaposi.
U lymphom.
Viêm hắc võng mạc do lao.

-

Zona; herpes bán phần trước.
Nhiễm toxoplasma.
Nhiễm nấm.
Giang mai.

- Viêm võng mạc do CMV.
- Bệnh lý vi mạch võng mạc.
- Viêm võng mạc do herpes simplex,
varicella zoster virus.
- Cryptococcosis

(Nguồn: Garg và Cs. 2006. [20])


13

1.3. VIÊM VÕNG MẠC DO CMV
1.3.1. Cytomegalovirus


nhiều bệnh nhân không có triệu chứng. Nghiên cứu của Colby và Cs (2013)
khi khảo sát 201 bệnh nhân HIV/AIDS có số lượng tế bào T CD4 < 100/mm3
cho thấy 64% bệnh nhân viêm võng mạc do CMV không có triệu chứng [6].
Kết quả nghiên cứu của tác giả Arantes và Cs (2010) là 22,7%, của
Ausayakhun và Cs (2012) là 9,2% số mắt không có triệu chứng [7],[26]. Đa
số các tác giả đều cho rằng, nếu viêm võng mạc ở vị trí ngoại vi chưa tổn
thương đến vùng võng mạc trung tâm thì hầu như bệnh nhân không có triệu
chứng rõ ràng nào ở mắt.
Đối với những bệnh nhân có triệu chứng thì nhìn mờ là triệu chứng
nổi bật nhất. Số mắt có triệu chứng nhìn mờ trong nghiên cứu của Arantes
và Cs (2010) là 65,9%, của Ausayakhun và Cs (2012) là 84,2%. Nhìn mờ
là lý do chính để bệnh nhân đi khám bệnh. Khi tổn thương võng mạc lan
rộng hoặc những mắt có tổn thương võng mạc ở vùng đĩa thị, hoàng điểm
thị lực sẽ giảm sút nhiều. Ngoài ra nếu bệnh nhân có đục thể thủy tinh,
viêm màng bồ đào do phục hồi miễn dịch, xuất huyết dịch kính, bong
võng mạc cũng làm cho bệnh nhân mất thị lực.
Một số bệnh nhân có triệu chứng thu hẹp thị trường, tương ứng với vị
trí võng mạc bị mất chức năng. Hoại tử võng mạc toàn bộ chiều dày có tính
chất không hồi phục dù có điều trị. Những mắt tổn thương võng mạc ở xa trục
thị giác, diện tích võng mạc tổn thương nhỏ không gây ra thu hẹp thị trường.
Bệnh nhân có thể có triệu chứng ruồi bay ở nhiều mức độ khác nhau.
Ausayakhun và Cs (2012) cho rằng triệu chứng ruồi bay là do đục dịch kính
gây ra. Khi có viêm màng bồ đào sau, lớp màng Bruch bị tổn thương làm cho
những tế bào viêm từ hắc mạc xâm nhập vào buồng dịch kính [7]. Triệu
chứng ruồi bay thường tồn tại rất lâu, rõ rệt ở những mắt còn thị lực > 20/40.


15



B

Hình 1.5: Viêm võng mạc do CMV hình thái thành mạch
A. Hình chụp màu võng mạc.
B. Hình chụp mạch huỳnh quang.
(Nguồn: Mai Quốc Tùng, Phòng khám mắt - Bệnh viện Lão khoa quốc gia)
- Vị trí tổn thương đáy mắt:
Để thuận lợi cho việc chẩn đoán, điều trị và theo dõi bệnh viêm võng
mạc do CMV. Các tác giả thường sử dụng cách phân chia võng mạc của
Holland (1989) để đánh giá vị trí tổn thương đáy mắt. Võng mạc được phân
chia làm 3 vùng:
+ Vùng 1 (còn gọi là vùng hoàng điểm - gai thị): Có bán kính 3000 µm
tính từ trung tâm hoàng điểm và 1500 µm tính từ gai thị. Tổn thương võng
mạc vùng 1 thường gây giảm thị thị trầm trọng.
+ Vùng 2: Bắt đầu từ vị trí tiếp giáp vùng 1 (vòng cung mạch thái dương
trên và dưới) đến xích đạo nhãn cầu.
+ Vùng 3: Từ xích đạo nhãn cầu đến ora - serrata [13],[19],[30].
- Diện tích tổn thương võng mạc:
Trong quá trình khám bệnh nhân viêm võng mạc do CMV. Đánh giá
diện tích tổn thương võng mạc rất quan trọng để theo dõi hiệu quả điều trị,
tiên lượng mức độ trầm trọng của bệnh cũng như dự báo các di chứng.


17

Thông thường các tác giả chia làm 3 mức độ khi đánh giá diện tích tổn
thương võng mạc: diện tích tổn thương < 25%, từ 25 - 49% và ≥ 50% diện
tích toàn võng mạc.
Viêm màng bồ đào do phục hồi miễn dịch

nhân viêm võng mạc do CMV. Viêm màng bồ đào để lại nhiều di chứng như
đục thể thủy tinh, dính bít đồng tử, màng xơ diện đồng tử, màng trước võng
mạc, bong võng mạc.
Một số tác giả chủ trương trì hoãn liệu pháp ARV để hạn chế phản ứng
viêm màng bồ đào. Sau khi hoàn thành điều trị kháng CMV giai đoạn tấn công,
chuyển sang giai đoạn duy trì mới bắt đầu tiến trình điều trị ARV [27],[32].
1.3.4. Xét nghiệm
- Xét nghiệm số lượng tế bào T CD4.
Viêm võng mạc do CMV xuất hiện ở bệnh nhân HIV/AIDS giai đoạn 4,
khi hệ miễn dịch đã suy giảm nặng nề. Các nghiên cứu đều cho thấy đa số
bệnh nhân có kết quả xét nghiệm số lượng tế bào T CD4 100/mm3 chỉ là cá biệt.
- Huyết thanh chẩn đoán CMV IgG và IgM trong máu.
Các xét nghiệm tìm kháng thể kháng CMV trong máu ít có giá trị chẩn
đoán do độ đặc hiệu thấp. Trước đây chỉ được sử dụng tham khảo để chẩn đoán
các bệnh lý do CMV ở các cơ quan nội tạng sâu như hệ tiêu hóa, thần kinh... Đối
với viêm võng mạc do CMV, việc chẩn đoán dễ dàng hơn nhiều do quan sát trực
tiếp được vị trí bị bệnh và hình ảnh tổn thương đặc hiệu.
- Xét nghiệm phát hiện DNA của virus (CMV - PCR).
Đây là xét nghiệm có độ nhạy và đặc hiệu cao. Phương pháp này còn có
thể định lượng được số lượng virus. Vì thế nên ngoài chẩn đoán, xét nghiệm
còn có ích trong việc tiên lượng, theo dõi hiệu quả điều trị [35], [ 36], [37].
- Xét nghiệm tải lượng virus HIV.


19


triển (PORN – Progressive Outer Retinal Necrosis). Hình ảnh điển hình là những
đám tổn thương bạc màu của võng mạc có dạng hình tròn, thường ở ngoại vi võng
mạc và lan rộng nhanh về phía hậu cực. Bờ tổn thương không có những đốm
trắng dạng hạt như viêm võng mạc do CMV. Dịch kính và tiền phòng không có
hoặc có rất ít tế bào viêm [8],[29]. Có thể dựa vào xét nghiệm PCR thủy dịch để
tìm sự có mặt của kháng nguyên là tác nhân gây bệnh.

Hình 1.7: Hoại tử lớp ngoài võng mạc tiến triển trên 2 bệnh nhân AIDS
A. Do herpes simplex virus type 2
B. Do varicella zoster virus
(Nguồn: Wong và Cunningham. 2013 [40])
1.3.6.3. Viêm hắc võng mạc do Toxoplasma
Võng mạc có ổ viêm màu trắng vàng, dịch kính đục khu trú phía
trước tổn thương võng mạc tạo thành hình ảnh “đèn pha trong sương mù”.
Có thể có viêm mạch máu khu trú ở vị trí tổn thương. Dấu hiệu kèm theo
thường là viêm màng bồ đào. Khi viêm thành sẹo, võng mạc hết phù có
hiện tượng tăng sinh lẫn mất sắc tố võng mạc ở vị trí ổ viêm. Do ký sinh
trùng có thể tồn tại dưới dạng kén nên dễ tái phát. Khi tái phát thì tổn
thương thường ở bờ của sẹo cũ [28].


21

Hình 1.8: Viêm hắc võng mạc do Toxoplasma
(Nguồn: Ahuaja và Cs. 2008 [29])
1.3.6.4. Viêm hắc mạc võng mạc do lao
Thường có nhiều tổn thương riêng rẽ màu vàng gọi là củ lao nhô lên
trên bề mặt võng mạc, kích thước từ 1/4 đến 2 lần đường kính gai thị. Số
lượng từ 1 đến vài củ, vị trí thường ở cực sau và hay có kèm theo dấu
hiệu sao hoàng điểm. Cũng có khi viêm hắc võng mạc do lao dưới dạng

nh nhi
nhiễm trùng cơ hội, trong đó có viêm võng
õng mạc
m do CMV.
Chỉ khi số lượng tế bào T CD4 trong máu > 100/mm3 thì cơ thể mới kiểm soát
được CMV.
Có nhiều phác đồ
ồ điều trị nhưng bất cứ phác đồ nào cũng
ũng ph
phải kết hợp
ít nhất 3 loại thuốcc khác nhau thuộc
thu các nhóm: ức chế men sao chép ngư
ngược
nucleosid và nucleotid, ức chế men sao chép ngược không phảii nucleosid, ức
chế men protease. Bệnh
nh nhân HIV/AIDS phải
ph điều trị ARV suốtt đđời [2].
1.3.7.2. Điều trị thuốcc kháng CMV
Song song với
ới điều trị ARV, bệnh nhân viêm võng mạc
ạc do CMV cần
được điều
ều trị kháng CMV bằng các thuốc sau:
Ganciclovir

Hình 1.
1.10: Cấu trúc phân tử ganciclovir
(Ngu
(Nguồn: Gentry và cs, 2014 [41])




24

- Thời gian tác dụng kéo dài.
- Tránh được tác dụng phụ toàn thân do thuốc như: suy thận, suy tủy...
Nhược điểm của phương pháp tiêm nội nhãn:
- Không dự phòng được viêm võng mạc do CMV ở mắt còn lại.
- Không có tác dụng với bệnh lý do CMV ở cơ quan khác trong cơ thể.
Ngày nay hầu hết các chuyên gia đều khuyên khi điều trị bằng phương
pháp tiêm nội nhãn vẫn nên dùng song song một thuốc đường toàn thân bằng
đường tĩnh mạch hoặc tốt nhất là valganciclovir đường uống.
Từ năm 1996, ganciclovir dạng phóng thích chậm cấy trong nội
nhãn được giới thiệu. Một viên nang ganciclovir 4,5mg được cấy vào dịch
kính qua pars plana với một sợi chỉ cố định củng mạc. Cứ mỗi giờ viên
nang phóng thích ra 1µg ganciclovir và có tác dụng trong 9 tháng. Trong
1 - 2 tuần đầu có thể gây giảm thị lực tạm thời [23].
Foscarnet
Foscarnet (foscavir) được chấp thuận sử dụng điều trị bệnh lý do
CMV từ năm 1991 [23]. Đây cũng là dạng thuốc tiêm tĩnh mạch, giai đoạn
tấn công được dùng với liều 180mg/kg cân nặng/ngày chia làm 2 lần. Giai
đoạn duy trì giảm xuống 90mg/kg cân nặng/ngày. Thời gian sử dụng nhiều
tuần tới nhiều tháng.
Foscarnet có độc tính cao với thận. Khi sử dụng bệnh nhân cần uống
nhiều nước và phải theo dõi chức năng thận qua chỉ số creatinin thường xuyên.
Foscarnet tiêm dịch kính được dùng với liều 2400µg mỗi 3 ngày x 6
mũi. Giai đoạn duy trì mỗi tuần tiêm 1 mũi. Một nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tái
phát sau điều trị foscarnet khá cao, tới 33,3% trong khoảng 20 tuần [23].