ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

NGUYỄN THỊ THANH HOA

KẾT QUẢ SỚM HÓA TRỊ BỔ TRỢ BỆNH NHÂN
SAU PHẪU THUẬT UNG THƯ VÚ TẠI BỆNH VIỆN
TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÁI NGUYÊN - NĂM 2018


ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

NGUYỄN THỊ THANH HOA

KẾT QUẢ SỚM HÓA TRỊ BỔ TRỢ BỆNH NHÂN
SAU PHẪU THUẬT UNG THƯ VÚ TẠI BỆNH
VIỆN TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN
Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 8720107

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Trần Bảo Ngọc
PGS.TS. Dương Hồng Thái


Với lòng kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn:
PGS.TS. Trần Bảo Ngọc; PGS.TS. Dương Hồng Thái, người đã trực
tiếp dìu dắt, hướng dẫn tôi hoàn thành đề cương này.Thầy không chỉ truyền
đạt cho tôi những kiến thức chuyên môn, phương pháp học tập, nghiên cứu
mà còn cả những kiến thức và những kinh nghiệm quý báu trong cuộc sống.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện, các đồng nghiệp
phòng Tổ chức cán bộ và trung tâm Ung bướu, phòng KHTH, Bệnh viện
Trung ương Thái Nguyên nơi tôi đang công tác đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho
tôi học tập và công tác.
Tôi vô cùng biết ơn cha, mẹ, chồng, các anh chị, bạn bè và những người
thân yêu, đã động viện, khích lệ, giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập
và hoàn thành luận văn. Tôi luôn nghi nhớ công lao đó.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Thái Nguyên, ngày 15 tháng 4 năm 2018


iii
iiii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AJCC
Mỹ) BRBI

: American Joint Commitee on Cancer (Hiệp hội Ung thư
: Body Image (hình ảnh cơ thể)

BRSEF

: Sexual function (chức năng tình dục)

BRSEE


EGFR

: Epidermal Growth Factor Receptor (yếu tố phát triển biểu

bì) ER

: Estrogen Recptor

Her 2

: Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 2

UTV

: Ung thư vú

UTBM

: Ung thư biểu mô

TTNT

: Thụ thể nội tiết

TNM

: Tumor, Node and Metastasis
(Hệ thống xếp giai đoạn theo khối u, hạch và di căn)



..........................................................................................................................................................................................

lục
iv Danh

mục bảng ..................................................................................................................................................................... vi Danh
mục biểu đồ ............................................................................................................................................................ vii ĐẶT
VẤN ĐỀ......................................................................................................................................................................... 1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
3

.......................................................................................................

1.1. Dịch tễ học ung thư vú ........................................................................................................................................ 3
1.2. Chẩn đoán các giai đoạn
5
1.3. Điều trị ung thư vú
8

...................................................................................................................................

..................................................................................................................................................

1.4. Các yếu tố liên quan kết quả điều trị hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật ................ 11
1.5. Các nghiên cứu về UTV ................................................................................................................................ 15
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 18
2.1. Đối tượng nghiên cứu ...................................................................................................................................... 18
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ....................................................................................................... 18
2.3. Phương pháp nghiên cứu

4.1.10. Thay đổi chỉ số PS, cân nặng và nồng độ CA 15.3 trong thời gian
điều trị ................................................................................................................................................................................. 57
4.1.11. Các độc tính cấp tính với hệ tạo huyết ........................................................................ 58
4.1.12. Độc tính cấp tính ngoài hệ tạo huyết............................................................................. 59
4.1.13. Chất lượng cuộc sống của bệnh nhân........................................................................... 60
4.2. Phân tích một số yếu tố liên quan với dung nạp thuốc và chất lượng cuộc
sống....... 61
4.2.1. Liên quan dung nạp hóa chất và chất lượng cuộc sống với nhóm tuổi
...61
4.2.2. Dung nạp hóa chất và chất lượng cuộc sống với kích thước u............. 63
4.2.3 Liên quan giữa dung nạp hóa chất, CLCS với tình trạng hạch vùng.......
64
4.2.4. Liên quan giữa dung nạp hóa chất, CLCS với bộc lộ Her2 ................... 65
4.2.5. Liên quan với phác đồ điều trị................................................................................................. 67
KẾT LUẬN ........................................................................................................................................................................... 69
KHUYẾN NGHỊ ............................................................................................................................................................. 71
TÀI LIỆU THAM KHẢO
MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
DANH SÁCH BỆNH NHÂN


vi

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Hệ thống xếp giai đoạn ung thư vú của UICC- 2009 ....................... 5
Bảng 1.2. Phân chia giai đoạn ung thư vú ........................................................ 7
Bảng 2.1. Phân độ chỉ số toàn trạng PS của ECOG [41] ............................... 26
Bảng 2.2. Độc tính cấp tính với hệ tạo huyết, cơ quan gan, trên thận [35] .... 26
Bảng 2.3. Đánh giá độc tính ngoài hệ tạo huyết [35] ..................................... 27
Bảng 3.1. Đặc điểm nhân khẩu học ................................................................ 32

Biểu đồ 3.5. Thay đổi chất lượng cuộc sống từng khía cạnh ............................................ 43


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là bệnh phổ biến ở phụ nữ trên toàn thế giới. Theo
thống kê của Globocan 2012 có khoảng 1,7 triệu trường hợp UTV được chẩn
đoán mới vào năm 2012, chiếm 25% các trường hợp ung thư ở nữ giới [1], [2].
Bên cạnh đó, UTV cũng là một trong các nguyên nhân gây tử vong do ung thư
hàng đầu ở nữ giới toàn cầu [2]. Tỷ lệ mắc bệnh có xu hướng gia tăng trong vài
thập kỷ qua, đặc biệt tại một số nước châu Á có lối sống tây hóa như Nhật Bản,
Singapore… Nhìn chung UTV có tỷ lệ mắc cao ở các nước phát triển (trừ Nhật
bản) và thấp hơn ở hầu hết các nước đang phát triển, tuy nhiên tỷ lệ tử vong do
ung thư vú ở các nước kém phát triển chiếm tỷ lệ cao hơn [1], [3].
Tại Việt Nam, UTV cũng là ung thư đứng hàng đầu ở nữ giới với tỷ lệ mắc
chuẩn hóa theo tuổi (ASR) là 21,0/100.000 dân vào năm 2012, tăng so với năm
2000 là 17,4/100.000 dân [4]. Theo nguồn thông tin từ Quỹ hỗ trợ bệnh nhân
ung thư của Bệnh viện K, trung bình 48 phút có một người mới được chẩn đoán
UTV và cứ 2 giờ có 1 người tử vong vì căn bệnh này, với độ tuổi trung bình mắc
bệnh từ 40-50 tuổi [5].
Những năm gần đây, kết quả điều trị ung thư vú đang ngày càng được cải
thiện nhờ sự tiến bộ trong sàng lọc phát hiện sớm và hoàn thiện hệ thống điều
trị. Điều trị ung thư vú là sự kết hợp chặt chẽ giữa phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, nội
tiết, sinh học và điều trị đích. Trong đó hóa trị bổ trợ (là việc sử dụng hóa trị sau
khi đã được phẫu thuật triệt căn) đã được chứng minh là làm giảm đáng kể nguy
cơ tái phát/di căn xa và tử vong của bệnh, tuy nhiên các thuốc hóa trị bổ trợ
ngoài tác dụng tiêu diệt tế bào ung thư (UT) cũng gây ra những ảnh hưởng nhất
định tới các tế bào lành, đặc biệt các tế bào biệt hóa nhanh như tủy xương, niêm
mạc đường tiêu hóa, lông tóc móng làm ảnh hưởng trực tiếp đến sức khỏe và


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học ung thư vú
1.1.1. Tỷ lệ mắc và tử vong
UTV là loại bệnh ung thư phổ biến và gây tử vong cao nhất ở phụ nữ,
chiếm 25% tỷ lệ do UT ở các nước phát triển. Nhìn chung trên thế giới UTV có
tỷ lệ mắc cao nhất ở Châu Âu. Các nước Châu Phi và Châu Á có tỷ lệ mắc thấp
nhất [2]. Tại Việt Nam UTV cũng là loại ung thư đứng đầu trong các ung thư ở
nữ. Tại Hà Nội, theo ghi nhận ung thư giai đoạn 2004 - 2006, UTV có tỷ lệ mắc
chuẩn theo tuổi là 33,7/100.000 dân. Tại thành phố Hồ Chí Minh, theo ghi nhận
năm 2003, tỷ lệ này là 19,4/100.000 dân. Năm 2004 tỷ lệ mắc UTV tại các tỉnh,
thành phố như Hải Phòng, Thái Nguyên, Huế, Cần Thơ tương ứng là
10,5/100.000 dân; 19,6/100.000 dân; 19,3/100.000 dân và 19,4/100.000 dân.
Gần đây, tại Hội thảo quốc gia phòng chống ung thư lần thứ 15, theo Nguyễn Bá
Đức tỷ lệ UTV năm 2010 là 28,1/100.000 dân, số ca mới mắc 12.533, tăng gấp
đôi năm 2000 [2], [10], [11], [12].
UTV có xu hướng gia tăng một cách nhanh chóng theo tuổi. Hiếm gặp ở lứa
tuổi < 30, nhưng sau độ 40 tuổi tỷ lệ mắc tăng nhanh đạt đỉnh cao ở lứa tuổi
trước và sau mãn kinh rồi có xu hướng giảm nhẹ. Theo Hiệp hội quốc gia phòng
chống UT Hoa Kỳ tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi tăng nhanh chiếm 25/100.000 dân ở
độ tuổi
35- 40 lên đến 200/100.000 dân ở độ tuổi 45 – 49 [13]. Tại Trung tâm Ung bướu
tỉnh Thái Nguyên trong 5 năm 2012-2016 số bệnh nhân nữ, trong độ tuổi 40- 59
chiếm tỷ lệ cao, đến điều trị nội trú ung thư là 19.903 lượt trong đó ung thư vú
chiếm tỷ lệ cao nhất 12% [14]. Mặc dù tỷ lệ bệnh gia tăng nhưng tỷ lệ tử vong
vẫn giữ ở mức ổn định do những tiến bộ sàng lọc phát hiện sớm và những thành
tựu đạt được trong điều trị toàn diện.

Không đánh giá được có u nguyên phát hay không.

T0

Không có u nguyên phát.

Tis

UTBM tại chỗ, UTBM nội ống, UTBM thuỳ tại chỗ, bệnh Paget

núm vú không có u.
T1

U có đường kính lớn nhất ≤ 2cm.

T1mic

Vi xâm nhập đường kính lớn nhất ≤ 0,1cm.

T1a

U có đường kính lớn nhất > 0,1cm và ≤

0,5cm. T1b

U có đường kính lớn nhất > 0,5cm và

≤ 1cm. T1c

U có đường kính lớn nhất > 1cm và ≤

N : Hạch vùng


6

Nx

Không đánh giá được di căn hạch vùng (đã lấy bỏ trước đó).

N0

Không di căn hạch vùng.

N1

Di căn hạch nách cùng bên di động.

N2

Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau hoặc di căn

hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách.
N2a

Di căn hạch nách cùng bên cố định hoặc dính nhau.

N2b

Di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không di căn hạch nách.


Có di căn xa.

*. Xếp giai đoạn lâm sàng
Từ cách xếp giai đoạn TNM nói trên, các giai đoạn của UTV được nhóm
lại như trình bày trong Bảng 1.2. Cách phân loại mới xếp thêm giai đoạn IIIC
được tách ra từ một nhóm của IIIB cũ.


7

Bảng 1.2. Phân chia giai đoạn ung thư vú
Giai đoạn

TNM tương ứng

0

TisN0 M0

I

T1N0 M0

IIA

T0N1 M0
T1 N1 M0 T2N0 M0

IIB


* Xâm nhập:
- Ung thư biểu mô ống xâm nhập.
- Ung thư biểu mô ống xâm nhập với thành phần nội ống trội.
- Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập.


8

- Ung thư biểu mô thể nhày.
- Ung thư biểu mô thể tủy.
- Ung thư biểu mô thể nhú.
- Ung thư biểu mô thể ống nhỏ.
- Ung thư biểu mô dạng tuyến nang.
- Ung thư biểu mô chế tiết.
- Ung thư biểu mô bán hủy.
- Ung thư biểu mô dị sản.
+ Dị sản vẩy.
+ Dị sản tế bào hình thoi.
+ Dị sản xương và sụn.
+ Loại hỗn hợp.
* Các loại khác:
+ Ung thư biểu mô vi ống xâm nhập.
+ Các loại đặc biệt khác.
Thể mô bệnh học hay gặp nhất là UTBM thể ống xâm lấn chiếm >80%.
1.3. Điều trị ung thư vú
Điều trị UTV là sự phối hợp điển hình giũa các phương pháp điều trị tại chỗ
(phẫu thuật, xạ trị) và phương pháp điều trị toàn thân (hóa trị, nội tiết, miễn dịch).
1.3.1. Phẫu thuật
Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính trong UTV, đặc biệt là ở giai đoạn
chưa di căn. Có nhiều cách thức phẫu thuật được áp dụng tùy theo từng giai

(Doxorubicin,

Cyclophosphamide,

5

-Flourouracil),

CMF(Cyclophosphamide, Methotrexate, 5 - Flourouracil); phác đồ dùng
Taxanes đơn thuần, dùng Taxanes phối hợp với Doxorubicine, Phác
đồ

AC (Doxorubicin, Cyclophosphamide). Hiện nay, phác đồ có Taxan được

đánh giá mang lại hiệu quả điều trị cao cho bệnh nhân UTV, Paclitaxel và
Docetaxel là thuốc thuộc nhóm taxane, được chiết xuất từ vỏ cây thông đỏ Thái
Bình Dương, với cơ chế tác dụng khác hẳn các loại thuốc chống ung thư thế hệ
trước, taxan thúc đẩy tạo thành các vi quản bền vững, làm cho tế bào ung thư
không phân chia được và chết theo chương trình. Khi dùng taxan đơn chất trong
UTV di căn, tỷ lệ đáp ứng đạt tới 56%-62%. Đã có một số tài liệu đánh giá vai
trò của taxan trong kiểm soát ung thư vú giai đoạn sớm song vẫn có nhiều câu
hỏi về việc sử


10

dụng taxan trong điều trị bổ trợ, một số các nghiên cứu dùng đơn hóa chất trước
hoặc sau một phác đồ chuẩn, có nghiên cứu lại phối hợp taxan với các thuốc
khác, thêm vào đó thời gian và liều điều trị cũng rất khác nhau giữa các nghiên
cứu. vì vậy hiện nay đang có nhiều nghiên cứu tiếp tục được thực hiện để đánh

estrogen, loại bỏ estrogen nội sinh bằng cắt buồng trứng, hoặc chặn các estrogen
bằng LH-RH sẽ làm giảm sự tiến triển của ung thư [12].
Một số cơ chế khác của các tác nhân kháng estrogen bao gồm ngăn sự phát
triển của yếu tố biểu mô, yếu tố chuyển dạng phát triển ỏ (TGF- β) và kích thích
yếu tố chặn biểu mô β (TGF - β) Điều trị nội tiết được chỉ định cho các bệnh
nhân có thụ thể estrogen và/ hoặc progesteron dương tính.
1.3.5. Điều trị Đích
Cùng với sự phát triển của kháng thể kháng Her-2/neu người (như Herceptin,
Transtuzumab) và các vacxin peptide Her-2neu, điều trị sinh học trong UTV đã
trở thành hiện thực.
Hiện nay Trastuzumab đã được đưa vào điều trị thường quy trong UTV có
Her-2/neu (+) cho cả tái phát, di căn và bổ trợ do tính hiệu quả của nó trong cải
thiện thời gian sống thêm và chất lượng cho bệnh nhân qua nhiều nghiên cứu [7].
Hóa trị, nội tiết và miễn dịch sinh học là ba phương pháp được áp dụng
điều trị toàn thân cho BN UTV. Tùy từng giai đoạn khác nhau mà mục tiêu điều
trị của ba phương pháp là khác nhau: điều trị bổ trợ toàn thân nhằm mục đích
loại bỏ vi di căn và phòng tái phát đối với UTV giai đoạn sớm. Ở giai đoạn
muộn mục tiêu điều trị là hạn chế sự lan tràn của tế bào ung thư, giảm nhẹ các
triệu chứng của bệnh, tăng cường chất lượng sống và cải thiện thời gian sống
thêm cho bệnh nhân.
1.4. Các yếu tố liên quan kết quả điều trị hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật
- Kích thước, vị trí u nguyên phát: Kích thước u nguyên phát có mối liên
quan với thời gian sống thêm của bệnh nhân và tình trạng di căn hạch vùng. Ở


12

nhóm bệnh nhân UTV chưa có di căn hạch nách, tỷ lệ sống thêm trên 5 năm
giảm từ 98% đối với các trường hợp kích thước u dưới 1cm xuống còn 95% đối
với u có kích thước từ 1-1,9cm và 82% đối với u có kích thước lớn hơn 5cm. Vị

Her-2(+).
Ki67 bất kỳ.


13

+ Nomal breast like
Her-2(+):

Her-2(+) không thuộc Luminal.
ER(-), PR(-).
Her-2 (+).

+ Basal-like: Triple negative. ER(-), PR(-). Her-2 (-).
- Độ mô học: Có nhiều hệ thống chia độ nhưng cho đến nay, hệ thống chia
độ mô học của Scaff - Bloom - Richardson tỏ ra có hiệu quả trong tiên lượng
bệnh. Cách phân độ này chỉ áp dụng cho UT biểu mô thể ống xâm nhập. Với
những loại UT vú thể đặc biệt thì hầu hết có độ ác tính thấp.
Cách phân chia độ mô học dựa vào ba yếu tố: mức độ biệt hóa của các ống
tuyến, mức độ đa dạng của nhân và hình ảnh nhân chia. Mỗi yếu tố đều được
cho điểm từ 1 đến 3 tương ứng với mức độ nhẹ, trung bình, nặng. Tổng số điểm
thay đổi từ 3 đến 9.
Từ 3-5 điểm: Độ mô học I.
Từ 6-7 điểm: Độ mô học II.
Từ 8-9 điểm: Độ mô học III.
- Giai đoạn: là yếu tố tiên lượng quan trọng liên quan đến phương pháp
điều trị và kết quả điều trị, nó ảnh hưởng lớn tới thời gian sống thêm, di căn,
tái phát của bệnh nhân. Bệnh nhân càng được phát hiện sớm thì tỷ lệ tái phát
càng giảm, thời gian sống thêm càng cao [26].
- Tình trạng thụ thể nội tiết: UTV là một trong số các ung thư có liên quan

hợp DNA (pha S) có tiên lượng tốt hơn so với bệnh nhân có tỷ lệ cao tế bào
tham gia tổng hợp acid nhân này. Ngoài ra, người ta còn thấy một số yếu tố khác
có giá trị tiên lượng trong UTV gồm: Catheprin D, C-myc và gen P53. Bên cạnh
đó tuổi cũng là một trong các yếu tố tiên lượng, nhiều nghiên cứu đã chứng
minh được tuổi càng trẻ tiên lượng càng xấu.


15

1.5. Các nghiên cứu trên thế giới về ung thư vú
Nguyễn Bá Đức, Richard R Love và CS nghiên cứu trên 696 phụ nữ Việt
Nam, Trung Quốc tiền mãn kinh bị UTV giai đoạn mổ được và được điều trị bổ
trợ bằng cắt buồng trứng và uống Tamoxifen. Kết quả cho thấy tình trạng hạch
nách và kích thước u không thay đổi theo tuổi, bệnh nhân < 35 tuổi có độ mô
học III nhiều hơn (p=0,06), tỷ lệ TTNT(+) thấp hơn và tỷ lệ Her-2/neu (+) cao
hơn. Theo phân tích đa biến thì cho thấy tuổi là một yếu tố tiên lượng xấu độc
lập ảnh hưởng tới thời gian sống thêm [13].
Davision và CS (1999) nghiên cứu điều trị bổ trợ cho BN UTV ở giai đoạn
mổ được cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ sau 5 năm là 67% ở nhóm được điều
trị bổ trợ hóa chất đơn thuần phác đồ AC, khi kết hợp với cắt buồng trứng thì tỷ
lệ này nâng lên là 70% và khi kết hợp với cả cắt buồng trứng và dùng tamoxifen
thì tỷ lệ này là 78%.
Một nghiên cứu pha III trên 1.246 bệnh nhân ung thư vú, được điều trị bổ
trợ bằng phác đồ FEC * 6 chu kỳ hoặc FEC * 4 chu kỳ sau đó Paclitaxel hàng
tuần * 9 tuần, cho thấy tỷ lệ độc tính chung độ 3,4 chiếm > 40% tổng số bệnh
nhân trong đó phác đồ FEC chiếm 25% cao hơn so với phác đồ FEC-P chỉ có
19,1%. Tỷ lệ hạ bạch cầu có sốt 9,5% cho phác đồ FEC và 5,1% cho phác đồ
FEC - P, trong nghiên cứu này bệnh nhân không được dùng thuốc tăng bạch cầu
dự phòng [83]. Nghiên cứu của Jesus Anampa, Della Makower và Joseph A.
Sparano (2015) về lịch sử phát triển hóa trị đã minh chứng việc hóa trị bổ trợ

67,8%, trong đó hạ độ 3,4 là 22,1%, tỷ lệ hạ bạch cầu hạt là 67,4%, trong đó hạ
độ 3,4 là 20,9%, tỷ lệ hạ huyết sắc tố là 87,1%, trong đó hạ độ 3,4 là 18,5%, tỷ
lệ hạ tiểu cầu là 30,2%, trong đó tỷ lệ hạ độ 3,4 là 6,3%. Tỷ lệ tăng men gan là
54,3%, trong đó tăng độ 3,4 là 12,3%. Độc tính trên tim chiếm tỷ lệ 0,08%.
Rụng tóc chiếm 100%, suy nhược cơ thể là 30%, Viêm dạ dày là 54%, vô kinh