BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

KIỀU TIẾN THỊNH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
VANCOMYCIN Ở BỆNH VIỆN
BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI - 2013


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

KIỀU TIẾN THỊNH

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
VANCOMYCIN Ở BỆNH VIỆN
BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

những người bạn đã luôn sát cánh, ủng hộ về mặt tinh thần trong suốt quãng
đường học đại học. Lời cảm ơn đặc biệt và ý nghĩa nhất, tôi xin dành cho Mẹ người đã sinh thành và dưỡng dục tôi, để tôi có được những thành công của
ngày hôm nay.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà nôi, ngày 19 tháng 05 năm 2013
Sinh viên

Kiều Tiến Thịnh


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ………...………………………………………………………………….1
PHẦN 1. TỔNG QUAN…………………………………………………………3
1.1. ĐẠI CƢƠNG VỀ VANCOMYCIN ........................................................... 3
1.1.1. Lịch sử ra đời và cấu trúc hóa học ............................................................. 3
1.1.2. Đặc điểm dƣợc động học ........................................................................... 4
1.1.3. Đặc điểm dƣợc lực học .............................................................................. 6
1.1.4. Liên quan giữa dƣợc động học và dƣợc lực học (PK/PD) ...................... 10
1.2. CÁC KHUYẾN CÁO VỀ SỬ DỤNG VANCOMYCIN........................14
1.2.1.Chỉđịnh................................................................................................14
1.2.2. Chống chỉ định và thận trọng...............................................................15
1.2.3. Cách dùng............................................................................................16

4.2.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin ...................................................................... 55

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT……………………………………………… 59
I. Kết luận ......................................................................................................... 57
II. Đề xuất ......................................................................................................... 58


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ADR

Adverse drug reaction (Tác dụng bất lợi của thuốc)

AUC0-24

American Society of Health-System Pharmacists (Hội
dƣợc sĩ Mỹ)
Area under the curve 24h (Diện tích dƣới đƣờng cong
nồng độ - thời gian trong 24h)

Clcr

Clearance creatinine (Độ thanh thải creatinin)


PD

Pharmacodynamic (Dƣợc lực học)

PK

Pharmacokinetic (Dƣợc động học)

S.aureus

Staphylococcus aureus (Tụ cầu vàng)

SIDP

Society of Infectious Diseases Pharmacists (Hội dƣợc sĩ
các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ)

T1/2

Half – life (Thời gian bán thải)

TDKMM

Tác dụng không mong muốn

TDM

Therapeutic Drug Monitoring (Giám sát thuốc trong điều
trị)

trên 12 tuổi dựa trên chức năng thận theo Therapeutic guidelines
2010

4

Bảng 1.4

Liều dùng vancomycin đƣờng tiêm cho trẻ em dƣới 12 tuổi theo
Therapeutic guidelines 2010

5

Bảng 2.1

Phân loại nồng độ creatinin huyết thanh theo giới hạn in trên phiếu
xét nghiệm hóa sinh.

6

Bảng 3.1

Giá trị AUC0-24 của mẫu nghiên cứu

7

Bảng 3.2

Phân bố giá trị MIC của mẫu nghiên cứu

8

cáo và các giá trị MIC giả định.

13

Bảng 3.8

Một số đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

14

Bảng 3.9

Phân bố bệnh nhân theo nồng độ creatinin huyết thanh và hệ số
thanh thải creatinin

15

Bảng 3.10

Cơ cấu các bệnh nhiễm khuẩn trong mẫu nghiên cứu

16

Bảng 3.11

Tỉ lệ các bệnh mắc kèm

17

Bảng 3.12

Bảng 3.15

Chế độ liều dùng vancomycin đƣợc sử dụng trong mẫu nghiên cứu

21

Bảng 3.16

Chế độ liều dùng cho các bệnh nhân không xác định đƣợc CLCR

22

Bảng 3.17

Kết quả so sánh chế độ liều dùng của mẫu nghiên cứu với chế độ
liều dùng trong “Therapeutic guidelines”

23

Bảng 3.18

Phân bố bệnh nhân theo cách dùng vancomycin

24

Bảng 3.19

Phân bố bệnh nhân theo thời gian sử dụng vancomycin

25

Tên hình

1

Hình 1.1

Cấu trúc hóa học của vancomycin

2

Hình 1.2

Mô hình dƣợc động học của vancomycin

3

Hình 1.3

Cơ chế tác dụng của vancomycin

4

Hình 1.4

Cơ chế kháng vancomycin

5

Hình 1.5


12

Hình 3.5

13

Sơ đồ 2.1

Chỉ số PK/PD đặc trƣng cho các loại kháng sinh khác
nhau

Tƣơng quan giữa AUC0-24/MIC và Ctrough khi quần thể
có MIC=1µg/ml
Tƣơng quan giữa AUC0-24/MIC và Ctrough khi quần thể
có MIC=1,5µg/ml
Tƣơng quan giữa AUC0-24/MIC và Ctrough khi quần thể
có MIC=2µg/ml
Hệ số thanh thải creatinin của các bệnh nhân trong mỗi
chế độ liều dùng
Sơ đồ thiết kế nghiên cứu


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
1



2

số AUC/MIC vẫn chƣa đƣợc đánh giá một cách cụ thể. Ngoài ra, quy trình theo dõi
sử dụng vancomycin có liên quan mật thiết đến các tiêu chí nhƣ chỉ định, liều dùng,
cách dùng, thời gian sử dụng, độc tính…Với thực trạng đó, chúng tôi tiến hành thực
hiện đề tài “Khảo sát tình hình sử dụng vancomycin ở bệnh viện Bạch Mai” với
3 mục tiêu cụ thể nhƣ sau:
1. Khảo sát khả năng đạt mục tiêu AUC0-24/MIC của các bệnh nhân đang
đƣợc sử dụng vancomycin ở bệnh viện Bạch Mai.
2. Đánh giá tƣơng quan giữa chỉ số Ctrough và AUC0-24/MIC, từ đó đánh giá
khả năng sử dụng chỉ số Ctrough để dự đoán AUC0-24/MIC
3. Khảo sát tình hình sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai trên các
tiêu chí: chỉ định, liều dùng, cách dùng, phối hợp kháng sinh, thời gian
sử dụng, tƣơng tác thuốc, theo dõi tác dụng không mong muốn và hiệu
quả điều trị.
Từ đó đề xuất những biện pháp nhằm nâng cao tính hiệu quả, an toàn của việc sử
dụng vancomycin, đƣa ra đƣợc những gợi ý cho việc xây dựng quy trình theo dõi
điều trị đối với thuốc.


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
3

1.1.2. Đặc điểm dƣợc động học
a.Hấp thu
Vancomycin ít đƣợc hấp thu qua đƣờng tiêu hoá (sinh khả dụng đƣờng uống
-

Pha beta đƣợc gọi là pha thải trừ với thời gian bán thải từ 6-12 giờ. Ở pha
này nồng độ thuốc trong máu và các mô đã đạt trạng thái cân bằng. Quá
trình này thay đổi rất nhiều phụ thuộc vào chức năng thận của bệnh nhân

Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin huyết thanh tuân theo mô hình
dƣợc động học 3 ngăn, có một pha phân bố trung gian đƣợc nhận thấy giữa pha
alpha và pha beta, có nửa đời từ 30-60 phút [8], [28]
Mô hình dƣợc động học này rất khó áp dụng trên thực tế do tính phức tạp về
toán học, vì vậy mô hình dƣợc động học 1 ngăn đƣợc sử dụng rộng rãi và cho phép
tính liều chính xác khi nồng độ đỉnh đƣợc đo sau khi pha phân bố kết thúc [8].
Là một kháng sinh phụ thuộc thời gian, vancomycin có đặc điểm dƣợc động học
khá lý tƣởng. Thuốc có thể tích phân bố lớn, tỉ lệ liên kết protetin huyết tƣơng thấp,
thời gian bán thải dài, hơn nữa vancomycin ít chuyển hoá qua gan nên hạn chế đƣợc
tƣơng tác với các thuốc khác. Vì vậy vancomycin rất có hiệu quả trong điều trị
nhiễm trùng tại hầu hết các bộ phận trên cơ thể [28].
1.1.3. Đặc điểm dƣợc lực học
1.1.3.1. Đặc tính diệt khuẩn
a. Cơ chế diệt khuẩn của vancomycin
Vancomycin có nhiều cơ chế diệt khuẩn: ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào của
vi khuẩn, thay đổi tính thấm của màng tế bào và ức chế chọn lọc quá trình tổng hợp
ARN của vi khuẩn. Vancomycin ngăn cản quá trình trùng hợp của phức hợp
phosphodisaccharid – pentapeptid - lipid của vách tế bào tại D-alanyl-D-alanin tận
cùng của chuỗi peptidoglycan trong giai đoạn sau của sinh tổng hợp
[1],[3],[4],[11],[28]. Cơ chế này khiến cho vancomycin có tác dụng ở giai đoạn sớm
hơn so với các kháng sinh nhóm beta lactam [4]. Các ion magie, mangan, calci và
sắt có thể làm ảnh hƣởng đến khả năng bám của vancomycin lên vách tế bào, tuy



cáo của ASTS 1997, 2,8% các chủng S. aureus, 4,5% các chủng S. epidermidis,


8

14,9% các chủng S. viridans và 17,5% các liên cầu nhóm D đã kháng vancomycin.
100% các chủng S.pyogenes còn nhạy cảm với vancomycin[4].
Trên thế giới, tỉ lệ kháng vancomycin của các chủng vi khuẩn ngày các gia
tăng, đặc biệt là các chủng Enterococcus. Trƣờng hợp cầu khuẩn kháng vancomycin
(VRE) đầu tiên đƣợc phát hiện vào những năm 1980 ở châu Âu. Sự kháng thuốc
này đƣợc cho là kết quả của việc lạm dụng vancomycin trong điều trị viêm ruột do
Clostridium difficile , cũng nhƣ việc đƣa kháng sinh glycopeptid vào thức ăn gia súc
tại châu Âu. Cơ sở di truyền cho sự kháng vancomycin của cầu khuẩn rất phức tạp
và đặc trƣng bởi nhiều kiểu hình khác nhau. Các gen kháng mã hoá một nhóm các
enzyme cho phép VRE có thể tổng hợp vách tế bào có chuỗi peptidoglycan kết thúc
bằng D-alanyl-D-lactat thay vì D-alanyl-D-alanin, điều này làm giảm 1000 lần khả
năng gắn của vancomycin lên chuỗi peptidoglycan [28].

Hình 1.4. Cơ chế kháng vancomycin (theo www.mpimfheidelberg.mpg.de/groups/cytochrome/glykopeptide)
1.1.3.2. Tác dụng không mong muốn
Độc tính trên tai và trên thận là những tác dụng không mong muốn nghiêm trọng
nhất của liệu pháp sử dụng vancomycin đƣờng tiêm truyền. Hai tác dụng không
mong muốn này thƣờng xảy ra ở các bệnh nhân suy giảm chức năng thận, những


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien

sát nồng độ cần thiết hơn khi các loại thuốc có độc tính trên tai khác đƣợc dùng kèm
(ví dụ nhƣ aminosid)[33].


10

c.Các tác dụng không mong muốn khác: hay gặp nhất là viêm tĩnh mạch và phản
ứng giống dị ứng khi dùng đƣờng tĩnh mạch (sốt phát ban, ngứa, chóng mặt, hạ
huyết áp…) do giải phóng nhiều histamin. Hai tác dụng không mong muốn này liên
quan đến tốc độ tiêm truyền. Việc truyền thuốc chậm và pha loãng đúng cách sẽ hạn
chế đáng kể các tác dụng không mong muốn này [4],[21].
1.1.4. Liên quan giữa dƣợc động học và dƣợc lực học (PK/PD)
Chỉ số dƣợc động học/dƣợc lực học (PK/PD) dùng để chỉ mối liên hệ giữa các
thông số dƣợc động học: diện tích dƣới đƣờng cong AUC, nồng độ đỉnh Cpeak, thời
gian bán thải T1/2 của thuốc với thông số dƣợc lực học là nồng độ ức chế tối thiểu
của kháng sinh đối với vi khuẩn. Chỉ số PK/PD đƣợc sử dụng nhằm đánh giá hiệu
quả sử dụng kháng sinh, hạn chế độc tính, hạn chế nguy cơ kháng thuốc của vi
khuẩn và thiết kế chế độ liều phù hợp cho bệnh nhân [31].
1.1.4.1. Các chỉ số PK/PD được dùng để đánh giá hiệu quả sử dụng kháng sinh
Ba chỉ số PK/PD cơ bản đƣợc sử dụng là:
-

T≥MIC: thời gian nồng độ thuốc đƣợc duy trì ở mức lớn hơn nồng độ
ức chế tối thiểu (MIC)

-

Cpeak/MIC: tỉ lệ giữa nồng độ đỉnh của thuốc với MIC

-

 Phƣơng pháp ƣớc tính dựa trên liều và độ thanh thải creatinin
AUC0-24 (mg.h/L) có thể đƣợc ƣớc tính theo công thức [17], [27]:

Trong đó D là liều dùng (mg) của vancomycin trong vong 24 giờ và CLCR
(ml/phút) là độ thanh thải creatinin của bệnh nhân đƣợc ƣớc tính theo công
thức của Cock-croft Gault [2]:
CLCR nam = [(140-T) x W] / [0.814 x SCR]
CLCR nữ = 0.85 x [(140-T) x W] / [0.814 x SCR]
Trong đó: CLCR : Hệ số thanh thải creatinin (ml/phút)
SCR : Nồng độ creatinin huyết thanh (µmol/l)
T

: Tuổi (năm)

W

: Khối lƣợng cơ thể (kg)

Công thức này không áp dụng đƣợc cho các trƣờng hợp bệnh nhân béo phì,
thiếu cân hoặc có độ thanh thải creatinin biến đổi.


12

 Phƣơng pháp tính dựa trên đƣờng cong thực nghiệm

Hình 1.6. Cách tính AUC0-24 theo phương pháp thực nghiệm
Phƣơng pháp này cắt đƣờng cong thực nghiệm thành nhiều phần nhỏ và tính AUC
từ tổng diện tích các hình thu đƣợc [2]. Tuy nhiên trên thực tế, phƣơng pháp này ít
có ứng dụng thực tế do trong điều kiện lâm sàng rất khó có thể thu thập nhiều mẫu


 C1  C2  x
2

 t2  t1  +

(Ctrough  C peak )
=

2

(C2  C3 ) x (t3  t2 )
C
ln( 2 )
C3

x(t2  t1 ) 

AUC0-24 = 2 x AUC0-12

(C peak  Ctrough ) x(t3  t2 )
C
ln( peak )
Ctrough


14

 Đối với trƣờng hợp dùng 1 liều vancomycin trong 24h:
AUC0-24 = lin trap + log trap =

vancomycin đƣợc sử dụng để thay thế cho AUC0-24/MIC và đƣợc khuyến cáo là
phƣơng pháp chính xác và có ý nghĩa thực hành nhất trong giám sát điều trị
vancomycin [17], [33]. Theo sự đồng thuận của nhiều tác giả, nồng độ đáy nhỏ
nhất cần đạt đƣợc là 10µg/ml và phải nằm trong khoàng 15-20µg/ml đối với các
trƣờng hợp nhiễm khuẩn nặng để tránh đề kháng thuốc và đảm bảo hiệu quả điều trị
[24]. Tuy nhiên trên thực tế lâm sàng ở Việt Nam, quần thể bệnh nhân cũng nhƣ
quần thể vi khuẩn có những đặc trƣng khác biệt so với các quần thể đƣợc nghiên
cứu trên thế giới. Vì vậy việc đánh giá khả năng dùng Ctrough để thay thế cho chỉ số
AUC0-24/MIC là rất cần thiết.
1.2 CÁC KHUYẾN CÁO SỬ DỤNG VANCOMYCIN
1.2.1. Chỉ định
a. Điều trị đƣờng uống:
Mặc dù vancomycin đƣờng uống không có tác dụng với điều trị nhiễm
khuẩn toàn thân nhƣng vẫn đƣợc chỉ định điều trị các trƣờng hợp viêm kết tràng giả


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
15

mạc cho Clostridium difficile ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng hoặc không
dung nạp hay đáp ứng với metronidazol, những bệnh nhân tái phát sau khi điều trị
bằng metronidazol [21],[25]
b. Điều trị dự phòng nhiễm khuẩn:
Vancomycin tiêm tĩnh mạch đƣợc chỉ định để dự phòng cho một số

-

Cần đo chức năng thính giác nhiều lần phòng nguy cơ độc đối với thính
giác khi dùng vancomycin.


16

-

Theo dõi số lƣợng bạch cầu các ngƣời bệnh dùng thuốc kéo dài hoặc
dùng phối hợp thuốc vì vancomycin có thể gây giảm bạch cầu trung
tính có hồi phục

-

Vancomycin gây kích ứng mô, nên bắt buộc phải tiêm tĩnh mạch. Ðau,
ấn đau và hoại tử xảy ra nếu tiêm bắp hoặc tiêm ra ngoài mạch.

-

Viêm tắc tĩnh mạch có thể xảy ra. Truyền tốc độ chậm dung dịch thuốc
pha loãng (2,5 đến 5 mg/ml) và thay đổi vị trí tiêm giúp hạn chế tần
suất và mức độ nặng của tác dụng phụ này

1.2.3. Cách dùng
Vancomycin đƣợc truyền tĩnh mạch chậm để điều trị nhiễm khuẩn toàn thân. Thuốc
rất kích ứng với mô nên không đƣợc tiêm bắp. Thuốc tiêm vào trong ống sống, não
thất hoặc màng bụng chƣa xác định đƣợc độ an toàn và tính hiệu quả. Vancomycin
uống không hiệu quả đối với nhiễm khuẩn toàn thân [4].