BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÝ THỊ THU HIỀN

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ Bæ TRî
PH¸C §å 4AC - 4Taxane TR£N BÖNH NH¢N UNG
TH¦ Vó
Cã Bé BA ¢M TÝNH T¹I BÖNH VIÖN K

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÝ THỊ THU HIỀN

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ §IÒU TRÞ Bæ TRî
PH¸C §å 4AC - 4Taxane TR£N BÖNH NH¢N UNG
TH¦ Vó
Cã Bé BA ¢M TÝNH T¹I BÖNH VIÖN K
Chuyên ngành: Ung thư

Chồng và gia đình, những người thân yêu nhất đã ủng hộ, động viên tôi học
tập, phấn đấu, những người đã luôn bên tôi, là chỗ dựa vững chắc nhất để tôi
có được ngày hôm nay.
Hà Nội, tháng 09 năm 2018
Lý Thị Thu Hiền


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Lý Thị Thu Hiền, học viên Cao học khóa 25 - chuyên ngành Ung
thư - Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng
dẫn của TS. Lê Hồng Quang và TS. Phùng Thị Huyền
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này.
Hà Nội, tháng 09 năm 2018
Học viên

Lý Thị Thu Hiền


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

AJCC

American Joint Committee On Cancer


Triple-negative breast cancer

TTNT
UTV

(Ung thư vú bộ ba âm tính- ER, PR và HER2 âm tính)
Thụ thể nội tiết
Ung thư vú

UTBM

Ung thư viểu mô


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN...........................................................................3
1.1. Một số kiến thức chung về UTV............................................................3
1.1.1. Lâm sàng và chẩn đoán.....................................................................3
1.1.2. Phân nhóm phân tử của UTV.............................................................7
1.1.3. Các phương pháp điều trị ung thư vú................................................11
1.2. Điều trị hóa chất bổ trợ trong ung thư vú.............................................13
1.3. Bệnh học và điều trị UTV có “bộ ba âm tính”.....................................15
1.3.1. Đặc điểm bệnh học..........................................................................15
1.3.2. Điều trị ung thư vú giai đoạn I-IIIA (T3N1M0) có “bộ ba âm tính”...20
1.4. Thuốc sử dụng trong nghiên cứu..........................................................23
1.4.1. Docetaxel........................................................................................23
1.4.2. Doxorubicin....................................................................................24
1.4.3. Cyclophosphamide..........................................................................25
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............27

4.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết................................................................72
4.3.2. Độc tính ngoài hệ tạo huyết..............................................................73
KẾT LUẬN....................................................................................................75
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1:

Phân loại BIRADS trên siêu âm, X-quang tuyến vú ..................4

Bảng 1.1:

Phân loại ung thư vú theo St.Gallen 2013.................................10

Bảng 3.1:

Lí do vào viện............................................................................38

Bảng 3.2:

Thời gian từ khi có triệu chứng đến khi vào viện......................38

Bảng 3.3:

Đặc điểm u trên lâm sàng..........................................................39

Bảng 3.4:


Bảng 3.12:

Đặc điểm tái phát, di căn...........................................................46

Bảng 3.13:

Sống thêm theo nhóm tuổi.........................................................47

Bảng3.14:

Sống thêm theo kích thước khối u.............................................48

Bảng 3.15:

Sống thêm theo tình trạng di căn hạch......................................49

Bảng 3.16:

Sống thêm theo giai đoạn bệnh..................................................50

Bảng 3.17:

Sống thêm theo thể mô bệnh học...............................................51

Bảng 3.18:

Sống thêm theo độ mô học nhóm UTBM ống xâm nhập..........52

Bảng 3.19:



Sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ........................45

Biều đồ 3.5:

Sống thêm theo nhóm tuổi.....................................................47

Biểu đồ 3.6:

Sống thêm theo kích thước khối u.........................................48

Biểu đồ 3.7:

Sống thêm theo tình trạng di căn hạch...................................49

Biểu đồ 3.8:

Sống thêm theo giai đoạn bệnh..............................................50

Biểu đồ 3.9:

Sống thêm theo thể mô bệnh học...........................................51

Biểu đồ 3.10: Sống thêm theo độ mô học nhóm UTBM ống xâm nhập......52
Biểu đồ 3.11: Sống thêm theo chỉ số Ki67...................................................53


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

học, Ki67, tính chất xâm nhập mạch máu, bạch huyết [4].
Đối với TNBC, các phương pháp điều trị bao gồm phẫu thuật, hóa chất,
xạ trị. Về điều trị bổ trợ, các nghiên cứu đã phân tích và so sánh nhiều phác đồ
hóa chất, trong đó cho thấy vai trò của phác đồ có chứa anthracycline và taxane
cải thiện sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ. Nhiều nghiên cứu cũng
bổ sung các nhóm hóa chất khác vào phác đồ có anthracycline và taxane nhưng
đều chưa đem lại kết quả như mong đợi. Theo nghiên cứu phase III E1199 cho
thấy tỷ lệ sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ 5 năm của UTV giai đoạn
II-III có bộ ba âm tính được điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ 4AC-4Docetaxel lần
lượt đạt 62,3% và 68,7% [5]. Mặt khác, thể bệnh này có tỷ lệ tái phát cao,
thường di căn căn tạng và tiên lượng rất xấu, chính vì vậy điều trị ban đầu đóng
vai trò vô cùng quan trọng [6].
Tại Việt Nam đã có rất nhiều công trình nghiên cứu về điều trị bổ trợ
trong UTV giai đoạn sớm với các phác đồ như CMF, AC, 4AC-4Paclitaxel
chu kỳ 3 tuần, TAC, 3FEC-3Docetaxel… tuy nhiên còn hạn chế các nghiên
cứu về phân tích vai trò điều trị bổ trợ với phác đồ 4AC-4Taxane trên đối
tượng UTV có bộ ba âm tính. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đánh
giá hiệu quả điều trị bổ trợ phác đồ 4AC-4Taxane trên bệnh nhân ung thư
vú có bộ ba âm tính tại bệnh viện K” với hai mục tiêu:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học trên bệnh nhân
ung thư vú giai đoạn I-IIIA có “bộ ba âm tính”.
2. Đánh giá kết quả sống thêm và tác dụng không mong muốn của phác
đồ bổ trợ 4AC - 4Taxane trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn I-IIIA
có “bộ ba âm tính”.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN

1.1.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng
* Chụp X-quang (mammography) và siêu âm tuyến vú
Mammography giúp phát hiện các tổn thương nghi ngờ hoặc ác tính. Hình
ảnh điển hình của tổn thương ác tính là hình ảnh co kéo tổ chức xung quanh,
bờ không đều, tổn thương hình sao, có lắng đọng hoặc vi lắng đọng canxi.
Siêu âm có giá trị trong phân biệt các tổn thương ở dạng đặc hay nang.
Một số ít trường hợp phát hiện được các vi vôi hóa có vai trò gợi ý tổn thương
ác tính. Ngoài ra, siêu âm còn có vai trò trong hướng dẫn sinh thiết hoặc làm
tế bào các tổn thương nhỏ khó sờ thấy trên lâm sàng.
Chỉ số BIRADS có giá trị ước lượng tỉ lệ nguy cơ ung thư ở bệnh nhân
khi siêu âm hoặc chụp X-quang tuyến vú dựa trên một số đặc điểm: hình
dáng, ranh giới, vi lắng đọng canxi, mật độ,…
Bảng 1.1. Phân loại BIRADS trên siêu âm, X-quang tuyến vú [14]

0
1
2
3

Phân loại
Cần thêm các phương
pháp chẩn đoán hình
ảnh khác hoặc thông tin
khám trước đó
Âm tính
Lành tính
Nhiều khả năng lành
tính

Xử trí

4a:2-10%
4b:10-50%
4c:50-95%
>95%


5

* Chẩn đoán tế học: Hiện nay ở nước ta chọc hút tế bào bằng kim nhỏ (FNA)
vẫn đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán các tổn thương ở vú. Với những
u sờ thấy trên lâm sàng, FNA có độ nhạy cao 72%-99%, với các u không sờ
thấy độ nhạy khoảng 82%-100% [15].
* Sinh thiết kim: Sinh thiết kim giúp lấy được bệnh phẩm để làm mô bệnh
học, chẩn đoán xác định được loại mô bệnh học, xâm lấn hay không xâm lấn,
cũng như đánh giá tình trạng thụ thể nội tiết và bộc lộ HER2.
* Sinh thiết mở: Là phương pháp chẩn đoán đơn giản, hiệu quả và vẫn được
coi là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán UTV tuy nhiên phương pháp này có
tính can thiệp cao hơn các phương pháp khác.
* Sinh thiết tức thì: Là phương pháp có độ nhậy cao đồng thời giúp bệnh
nhân không mất thêm một lần mổ. Sinh thiết tức thì hạch cửa giúp phẫu thuật
viên quyết định có vét hạch nách tiếp hay không trong phẫu thuật UTV.
* Chụp cộng hưởng từ: Được áp dụng cho các khối u vú không rõ trên lâm
sàng, trường hợp cần xác định số lượng u trong phẫu thuật bảo tồn hoặc sàng
lọc cho một số đối tượng nguy cơ cao. Ngoài ra, cộng hưởng từ tuyến vú còn
giúp phát hiện các tổn thương đối bên. Gần như tất cả các UTV xâm nhập đều
tăng hấp thu Gadolinium trên cộng hưởng từ. Độ nhạy của cộng hưởng từ
tuyến vú đối với UTV thay đổi trong khoảng từ 88% đến 100% tùy từng
nghiên cứu tuy nhiên độ đặc hiệu không cao do các tổn thương lành tính cũng
tăng hấp thu Gadolinium. Một phân tích gộp 44 nghiên cứu cho thấy độ đặc
hiệu của phương pháp này trong chẩn đoán UTV là 77% [16].

phần phụ lục).
* Độ mô học
Tất cả các trường hợp UTV ống xâm nhập nên được phân loại độ mô học.
Hiện nay, độ mô học được phân loại theo hệ thống Scarff - Bloom - Richardson
hoặc Elston - Ellis gồm các chỉ tiêu như: cấu trúc ống, kiểu hình nhân và tình
trạng phân bào. Mỗi chỉ tiêu sẽ được cho điểm từ 1 đến 3, cộng tổng 3 điểm, độ
1 từ 3-5 điểm, độ 2 từ 6 đến 7 điểm và độ 3 đạt 8-9 điểm [19],[20].
Gx: Không đánh giá được
G1: Độ mô học thấp
G2: Độ mô học trung bình
G3: Độ mô học cao
* Hóa mô miễn dịch
Nhuộm hóa mô miễn dịch hiện nay là một xét nghiệm thường quy nhằm
đánh giá các thụ thể nội tiết ER, PR, ngoài ra còn giúp đánh giá một số các
yếu tố khác như thụ thể HER2, p53 và Ki67. Các yếu tố này không chỉ ảnh


7

hưởng đến phân nhóm bệnh nhân, lựa chọn phương pháp điều trị mà còn liên
quan đến tiên lượng cũng như dự báo đáp ứng điều trị [21].
1.1.2. Phân nhóm phân tử của UTV


Phân loại ung thư vú theo yếu tố sinh học:
Năm 2000, Perou đã nghiên cứu các kiểu bộc lộ gen của các tế bào

UTBM tuyến vú. Bằng việc sử dụng phương pháp phân cụm theo thứ bậc, có
thể phân biệt các tín hiệu gen trong ung thư vú tương tự các gen phát hiện ở tế
bào lympho và tế bào biểu mô, tế bào mỡ và tế bào đệm [22]. Perou đã chứng

loại biệt hóa cao nhất, chiếm 30,7 - 55% tất cả các ung thư vú, gồm các ung
thư vú typ ống và typ tiểu thùy gồm cả hai biến thể kinh điển và đa hình. Mặc
dù, phần lớn typ lòng ống A là typ ống xâm nhập loại không đặc biệt, song
nhóm này cũng có nhiều typ MBH đặc biệt với tiên lượng tốt, như typ ống
nhỏ, nhầy, mắt sàng.
- Typ lòng ống B (tương ứng với loại phân tử lòng ống B, luminal B)
chiếm 16 - 20,4% ung thư. Chúng bao gồm cả typ ống, typ tiểu thùy và
thường biệt hóa vừa. Các u tiểu thùy cũng có cả hai typ kinh điển và đa hình.
Typ lòng ống bộc lộ thụ thể nội tiết và các dấu ấn biểu mô lòng ống của tuyến
vú. Typ lòng ống A bộc lộ gen ER cao hơn và bộc lộ gen liên quan tới sự tăng
sinh tế bào thấp hơn so với typ lòng ống B [22],[24].
* Typ HER2
Các u HER2 (tương tự phân loại phân tử ERBB2) chiếm 4 - 16% các
khối u vú [24]. Về mô bệnh học, các khối u này thường không hình thành ống
và nhân đa hình, độ mô học cao. Các khối u này cũng có một số đặc điểm
hình thái (hoại tử, xâm nhập bạch mạch) thường thấy ở u bộ ba âm tính. Các
u HER2 được đặc trưng bởi sự bộc lộ quá mức các gen khác như GRB7 trong
giải trình tự [22]. Giống như typ dạng đáy, typ HER2 có tỷ lệ đột biến p53
cao (40-80%) [25].
* Ung thư có bộ ba thụ thể âm tính và typ dạng đáy


9

Ung thư có bộ ba âm tính (typ dạng đáy, basal like carcinoma) chiếm xấp
xỉ 16 - 22% các ung thư vú. Về hình thái, hay gặp 3 typ mô bệnh học: dạng
đám (50%), ống không đặc biệt (40%), hoặc UTBM bán hủy (10%). Các khối
u này cũng có thể biểu hiện các đặc điểm dị sản tế bào hình thoi. Thể dạng đám
là thể hình thái kinh điển đối với các u dạng đáy. Ki67 bộc lộ cao ở các u dạng
đám (71,3%), bộc lộ thấp hơn ở typ ống không đặc biệt (58,5%) và thấp nhất ở

ER ( +)
Và ít nhất có một trong các tiêu chuẩn
Ki67 cao ≥ 20%

HER2 âm tính
Nhóm Luminal B

PR ( -) hoặc (+) dưới 20%
Yếu tố nguy cơ cao dựa trên xét
nghiệm bộc lô gen
ER (+)

HER2 dương tính Ki67 bất kỳ
Nhóm HER2 dương tính
Nhóm Basal- like (dạng đáy)

PR bất kỳ
HER2 dương tính
ER và PR đều (-)
ER và PR đều (-)
HER2 âm tính, CK 5/6 và/hoặc
EGFR dương tính.

Phát hiện biểu hiện gen của các phân nhóm trong ung thư vú là một phát
hiện quan trọng, là cơ sở cho phương pháp phân loại bệnh mới. TNBC là một
loại bệnh thiếu ba thụ thể phổ biến nhất: thụ thể estrogen (ER), thụ thể
progesterone (PR), thụ thể HER2. Người ta gọi nhóm dạng đáy (basal-like) do
có một vài tương đồng về biểu hiện gen với các tế bào biểu mô lớp đáy của mô
vú bình thường. U đặc trưng bởi sự biểu hiện các nhóm gen HER2 và dạng lòng
ống ở mức độ yếu. Chính vì lí do này mà những u có ER âm tính điển hình

Người bệnh sau phẫu thuật cắt rộng u có diện cắt dương tính [29],[30].
Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi (phẫu thuật Patey)
Trước đây, phẫu thuật Halsted bao gồm cắt tuyến vú với vạt da rộng kèm
theo cắt cơ ngực lớn, cơ ngực bé và vét hạch nách cùng bên được áp dụng
rộng rãi tuy nhiên ngày nay nhiều tác giả ủng hộ cho phẫu thuật cắt tuyến vú
triệt căn biến đổi. Đặc điểm của phẫu thuật này là lấy bỏ toàn bộ tuyến vú bao
gồm cả vùng da, núm vú và quầng vú kết hợp với vét hạch nách có bảo tồn cơ
ngực lớn, cơ ngực bé và các thần kinh ngực. Tỷ lệ sống thêm của hai nhóm
bệnh nhân được điều trị bằng hai phương pháp này là như nhau trong khi
phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn biến đổi có ưu điểm vượt trội về thẩm mỹ.


12

* Xạ trị
Xạ trị trong ung thư vú là biện pháp mang tính tại chỗ, tại vùng nhằm
kiểm soát tái phát. Xạ trị được coi là bắt buộc đối với bệnh nhân được phẫu
thuật bảo tồn và có hạch di căn. Nghiên cứu EBCTCG năm 2011 trên 10801
phụ nữ UTV cho thấy xạ trị sau phẫu thuật bảo tồn làm giảm gần 50% nguy
cơ tái phát trong 10 năm so với nhóm không được xạ trị, làm giảm nguy cơ tử
vong 15 năm từ 25% xuống 21% [31]. Nghiên cứu EBCTCG 2005 cho thấy
đối với các bệnh nhân có hạch nách dương tính, xạ trị bổ trợ làm giảm tỷ lệ tử
vong 15 năm từ 60% ở nhóm không được xạ trị xuống còn 55% ở nhóm được
xạ trị. Đối với người bệnh có từ 4 hạch nách trở lên, xạ trị làm giảm ti lệ tái
phát tại chỗ từ 26% xuống 12% [32].
* Hóa trị:
Hóa chất bổ trợ, điều trị nội tiết, điều trị đích trở thành những vũ khí chính
dùng trong lâm sàng nhằm giảm tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân ung thư vú đã
phẫu thuật. Việc điều trị hóa chất bổ trợ với mục đích tiêu diệt các tế bào ung thư
ở các ổ vi di căn này để kéo dài thời gian sống thêm cho người bệnh [15],[34].

nước ta hiện nay, các xét nghiệm phân tích gen chưa được đưa vào thực hành
do vậy có thể áp dụng theo sự đồng thuận St.Gallen.
Năm 1968 thử nghiệm điều trị hóa chất bổ trợ đầu tiên trên bệnh nhân UTV
được tiến hành mang tên NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project) (Tri B-01). Kết quả cho thấy có sự cải thiện sống thêm không bệnh (DFS)
và toàn bộ (OS) trên bệnh nhân tiền mãn kinh, có > 4 hạch nách dương tính.
Năm 1972 -1973 phác đồ CMF bắt đầu được dùng cho bệnh nhân UTV
do chương trình quốc gia Hoa Kỳ về điều trị bổ trợ các bệnh vú và đường tiêu
hóa (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project NSABP). Đến
những năm đầu của thập kỷ 90, trên thế giới đã công bố kết quả của công
trình nghiên cứu trên cho thấy tỷ lệ sống thêm không bệnh (DFS) và sống
thêm toàn bộ (OS) sau 15 năm là 42% và 50% ở nhóm được hóa trị liệu bổ trợ


14

so với 28% và 35% ở nhóm chứng, và độc tính của phác đồ ở mức chấp nhận
được, CMF nhanh chóng trở thành phác đồ thông dụng trong điều trị bổ trợ
UVT ở nhiều nước [104].
Trong năm 1998, Hutchins L nghiên cứu các trường hợp UTV giai đoạn
II-III đã có di căn hạch nách cho thấy phác đồ AC (adriamicin và
cyclophosphamid) và CAF (adriamicin, cyclophosphamid và 5-FU) giảm được
12% tỷ lệ tái phát và 11% tỷ lệ tử vong so với phác đồ CMF. Phác đồ AC do
chỉ phải truyền hóa chất trong 1 ngày nên mau chóng trở thành phác đồ thông
dụng nhất trong điều trị bổ trợ [11].
Từ năm 2000 cho đến nay vai trò của Taxane trong điều trị bổ trợ đã
cải thiện cả sống thêm không bệnh (OS) và sống thêm toàn bộ (DFS).
Trong một thử nghiệm có tên CALGB 9344 (Cancer and Leukemia Group
B) (bắt đầu từ tháng 5 năm 1994). Kết quả cho thấy sau 30 tháng sử dụng
phác đồ 4AC- 4 Taxane (paclitaxel) so với phác đồ AC đơn thuần cho kết

LAR nhạy cảm với bicalutamide (một chất đối kháng AR). Những dữ liệu này
có thể hữu ích trong việc lựa chọn dấu ấn sinh học, lựa chọn thuốc, và bệnh nhân
TNBC có thể được điều trị với các liệu pháp nhắm mục tiêu thích hợp [36].
* Các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của ung thư vú có bộ ba âm tính
và các nghiên cứu
U bộ ba âm tính (typ dạng đáy) chiếm xấp xỉ 16 - 22% các ung thư vú.
Bằng phương pháp vi dãy, xác định 80-90% các u bộ ba âm tính là typ dạng đáy.
Theo Carey và CS, typ u này chiếm tỷ lệ 20% và nó thường gặp ở phụ nữ MỹPhi tiền mãn kinh (39%) hơn so với các phụ nữ Mỹ - Phi sau mãn kinh (14%)
hoặc phụ nữ ở mọi lứa tuổi không phải người Mỹ - Phi (16%, p=0,0001) [25]
- Bệnh nhân TNBC có độ tuổi mắc trung bình thấp hơn so với các UTV
khác. Theo Dent, độ tuổi của BN TNBC là 53, còn của UTV khác là 57,7
(p