BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

MA THỊ MINH TRANG

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ PHÁC ĐỒ
mFOLFOX6 TRONG ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ
UNG THƯ ĐẠI TRÀNG GIAI ĐOẠN II-III

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

MA THỊ MINH TRANG

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ PHÁC ĐỒ
mFOLFOX6 TRONG ĐIỀU TRỊ BỔ TRỢ
UNG THƯ ĐẠI TRÀNG GIAI ĐOẠN II-III
Chuyên ngành: Ung thư
Mã số: 60720149
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Xét nghiệm tìm máu tiềm ẩn trong phân

ĐT

Đại tràng

ĐTP

Đại tràng phải

ĐTT

Đại tràng trái

ECOG

Nhóm hợp tác ung thư Phương Đông

Hb

Hemoglobin

MTĐTD

Mạc treo đại tràng dưới

MTĐTT

Mạc treo đại tràng trên


Ung thư đại tràng

UTĐTT

Ung thư đại trực tràng


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ......................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................................ 3
1.1. GIẢI PHẪU ĐẠI TRÀNG....................................................................................... 3
1.2. DỊCH TỄ VÀ SINH BỆNH HỌC UNG THƯ ĐẠI TRÀNG............................6
1.2.1. Dịch tễ học....................................................................................................... 6
1.2.2. Sinh bệnh học................................................................................................. 7
1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN UNG THƯ ĐẠI TRÀNG...............12
1.3.1. Chẩn đoán lâm sàng.................................................................................. 12
1.3.2. Chẩn đoán cận lâm sàng.........................................................................13
1.4. ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH UNG THƯ ĐẠI TRÀNG..........................17
1.4.1. Phân loại mô bệnh học............................................................................17
1.4.2. Mô bệnh học................................................................................................ 19
1.4.3. Xâm lấn của ung thư biểu mô đại tràng..........................................23
1.5. CÁC PHÂN LOẠI GIAI ĐOẠN SAU MỔ THEO MÔ BỆNH HỌC UNG
THƯ ĐẠI TRÀNG......................................................................................................... 25
1.5.1. Phân loại Dukes cổ điển.........................................................................25
1.5.2. Phân loại Dukes cải tiến.........................................................................25
1.5.3. Phân loại TNM trong ung thư đại tràng theo AJCC 2010..........26
1.6. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ.....................................................................27
1.6.1. Điều trị phẫu thuật triệt căn ung thư đại tràng...........................27
1.6.2. Điều trị hóa chất........................................................................................ 29


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn và tỷ lệ sống trên 5 năm..................................27
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới..................................................43
Bảng 3.2. Thời gian phát hiện bệnh........................................................................43
Bảng 3.3. Triệu chứng lâm sàng................................................................................ 44
Bảng 3.4. Chỉ số toàn trạng của bệnh nhân.........................................................44
Bảng 3.5. Đặc điểm nội soi.......................................................................................... 45
Bảng 3.6. Các tổn thương trên siêu âm ổ bụng và CT Scanner ổ bụng.....45
Bảng 3.7. Nồng độ CEA trước phẫu thuật............................................................45
Bảng 3.8. Phương pháp phẫu thuật........................................................................46
Bảng 3.9. Độc tính trên huyết học............................................................................47
Bảng 3.10. Độc tính trên gan, thận...........................................................................47
Bảng 3.11. Liệu trình điều trị..................................................................................... 48
Bảng 3.12. Liều dùng khởi đầu................................................................................. 48
Bảng 3.13. Thời gian sống thêm không bệnh......................................................48
Bảng 3.14. Thời gian sống thêm toàn bộ...............................................................49
Bảng 3.15. Sống thêm toàn bộ theo tuổi...............................................................49
Bảng 3.16. Sống thêm toàn bộ theo giới................................................................49
Bảng 3.17. Sống thêm toàn bộ theo mức độ xâm lấn u...................................50
Bảng 3.18. Sống thêm toàn bộ theo giai đoạn.....................................................50
Bảng 3.19. Sống thêm toàn bộ theo số hạch di vét...........................................50
Bảng 3.20. Sống thêm toàn bộ theo tình trạng hạch di căn ..........................51
Bảng 3.21. Sống thêm toàn bộ theo độ mô học..................................................51


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

bố của Tổ
chức
nghiên
cứuUNG
ung thư
CHẤT
TRONG
TRỊ
BỔ
TRỢ
THƯ
Quốc tế (Globocan 2008- IARC), mỗi năm có khoảng 7367 bệnh nhân

BIỂU Mễ TUYẾN ĐẠI TRỰC TRÀNG

mắc mới, 4131 bệnh nhân chết do căn bệnh ung thư đại trực tràng. Tỷ lệ
mắc và chết do UTĐTT đứng vị trí thứ 4 ở nam, đứng vị trí thứ 6 ở nữ.

NGHIÊN
CỨU[1,44,48]
Điều trị phẫu thuật trongĐỀ
ungCƯƠNG
thư đại tràng
vẫn là phương
pháp chính để lấy bỏ khối u nguyên phát và nạo vét hạch vùng, tuy nhiên
phẫu thuật là biện pháp điều trị tại chỗ, tại vùng, để ngăn chặn sự tái phát
lan tràn, di căn xa, cần phải có phương pháp điều trị toàn thân, và hoá trị
liệu đã giúp giải quyết được vấn đề này. Điều trị hóa chất bổ trợ ngày càng
trở lên quan trọng làm giảm tỷ lệ tái phát di căn xa, tăng thời gian sống
thêm cho người bệnh.

2. Đánh giá kết quả và 1 số tác dụng không mong muốn của phác đồ
mFOLFOX6 trong điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn II-III từ
1/2014 đến 9/ 2016.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. GIẢI PHẪU ĐẠI TRÀNG

Hình 1.1: Giải phẫu hình thể trong, ngoài và mạch máu đại tràng [14].


4

Hình thể ngoài: Đại tràng có hình chữ u quay ngược ôm lấy tiểu
tràng nên gọi là khung đại tràng và được chia làm 2 phần: đại tràng phải
và đại tràng trái.
Đại tràng phải bao gồm: manh tràng, đại tràng lên, đại tràng góc
gan và phần phải của đại tràng ngang [14]
Đại tràng trái bao gồm: phần trái đại tràng ngang, đại tràng góc
lách, đại tràng xuống, đại tràng sigma và phần nối của đại tràng sigma
vào trực tràng [14].
Đại tràng gồm có đoạn di động và đoạn cố định: đại tràng lên và đại
tràng xuống là phần cố định vào thành sau ổ bụng, đại tràng ngang và đại
tràng sigma là phần di động, đây là yếu tố thuận lợi để các phẫu thuật
viên thường chọn để làm hậu môn nhân tạo [14].
Đại tràng có chiều dài khoảng 1.4 – 1.8 m thay đổi theo tuổi, cá

Mạch bạch huyết: Hệ thống bạch huyết được bố trí giống nhau
trong suốt chiều dài của đại tràng và được chia thành 4 chặng hạch như
sau.
Chặng hạch trong thành đại tràng: các đám rối bạch huyết dưới niêm
mạc và dưới thanh mạc trong thành của đại tràng kết hợp với nhau thông
qua lớp cơ và đổ vào các hạch bạch huyết nằm ngay trên thành đại tràng
dưới thanh mạc, đặc biệt các hạch thuộc chặng này xuất hiện nhiều ở đại
tràng sigma [14].
Chặng hạch cạnh đại tràng: hạch trong thành đại tràng đổ vào chặng
hạch cạnh đại tràng, đây là chặng hạch nằm dọc theo thành của đại tràng
lên, đại tràng xuống và đại tràng sigma, nằm bờ trên của đại tràng ngang
và dọc theo mạc treo của đại tràng sigma [14].
Chặng hạch trung gian: bạch huyết từ chặng hạch cạnh đại tràng đổ
vào hạch trung gian, đó là các hạch nằm dọc theo các nhánh của động
mạch mạc treo tràng cung cấp máu cho phần đại tràng tương ứng [14].


6

Chặng hạch chính: từ các hạch trung gian, bạch huyết từ đại tràng
phải đổ vào hạch chính nằm ở quanh gốc của động mạch mạc treo tràng
trên, bạch huyết từ đại tràng trái đổ vào các hạch quanh gốc của động
mạch mạc treo tràng dưới, rồi tất cả đều tập trung đổ vào ống ngực [14].
Mô học:
Đại tràng được cấu tạo bởi 4 lớp từ ngoài vào trong gồm:
Thanh mạc: là lá tạng của phúc mạc bao bọc quanh đại tràng, dính
với lớp cơ bởi một tổ chức liên kết dưới thanh mạc.
Lớp cơ:
Sợi dọc: gồm 3 dải dọc chạy theo chiều dài của đại tràng.
Sợi vòng: bao quanh đại tràng như ở ruột non nhưng mỏng hơn.

Bắc âu

1.8

33.1
30.5

Bắc mỹ

30.1

9 .1

Nam mỹ

7 .1

Đông á

8

Đông nam á

1 2.6
18

9

Việt nam
Nam phi

30

35

40

45

Biểu đồ 1.1: Tình hình mắc và chết ung thư đại tràng trên thế giới [44,50]
Ở Việt Nam, theo số liệu công bố của Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc
tế (Globocan 2008- IARC), mỗi năm có khoảng 7367 bệnh nhân mắc mới,
4131 bệnh nhân chết do căn bệnh ung thư đại trực tràng. Tỷ lệ mắc và chết do
UTĐTT đứng vị trí thứ 4 ở nam, sau ung thư gan, phế quản, và dạ dày; đứng
vị trí thứ 6 ở nữ sau ung thư gan, phế quản, vú, dạ dày, ung thư cổ tử cung. Tỷ
lệ mắc chuẩn theo tuổi:
+ Ở nam: 8.7/100.000 dân
+ Ở nữ: 9.6/100.000 dân
Tỷ lệ mắc nam/nữ 0.9/1, tỷ lệ mắc bắt đầu tăng nhanh sau tuổi 35, đạt
cao nhất ở tuổi 65 và giảm dần sau tuổi 75 ở cả 2 giới, tỷ lệ mắc ung thư đại
trực tràng có xu hướng tăng cao ở nữ [4,44,50].
1.2.2. Sinh bệnh học
Cho đến nay, người ta thấy có 3 vấn đề: Dinh dưỡng, các thương
tổn tiền ung th và yếu tố di truyền có liên quan đến sinh bệnh học ung
thư đại tràng.
1.2.2.1. Yếu tố dinh dưỡng
Ung thư đại trực tràng liên quan chặt với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ


8



thư cao [`44]
1.2.2.3. Yếu tố di truyền
Yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh ung thư
đại trực tràng, với gen sinh ung thư và các hội chứng di truyền bao gồm:
Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình (Familial adenomatous Polypsis:
FAP) và hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền không có polyp
(Hereditary nonplyposis colorectal carcinome: HNPCC) [44].
Các hội chứng di truyền trong ung thư đại trực tràng.
* Hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền không polyp: (hội chứng
Lynch): Về tiền sử gia đình có nhiều thế hệ mắc ung thư đại trực tràng. Có thể
phối hợp những ung thư khác như ung thư dạ dày, ruột non, thận, buồng trứng
[44].
* Bệnh đa polyp đại trực tràng mang tính gia đình gồm hàng trăm,
hàng ngàn polyp, các polyp thường nhỏ đường kính khoảng 1cm, có
cuống, gặp ở lứa tuổi trước 30, tỷ lệ ung thư hoá cao, nhất là sau tuổi 35
[44].
* Hội chứng Peutz Jeghers: bệnh di truyền gen trội nhiễm sắc thể
thường. Bệnh nhân có rất nhiều polyp trong toàn bộ ống tiêu hoá, đặc
biệt là ruột non kèm theo các vết sắc tố ở da, niêm mạc miệng [44].
* Juvenile polyposis: như Hội chứng Peutz Jeghers, nhưng xảy ra ở
thanh thiếu niên, polyp chủ yếu ở đại tràng, nguy cơ cao chuyển thành ung
thư [43].
* Cowden syndrome: nhiều polyp ở toàn bộ đường tiêu hóa, nhưng
không có nguy cơ chuyển thành ung thư [43].
* Hội chứng Gardner: gồm đa polyp kèm theo các u bó sợi (desmoid
tumor).
* Hội chứng Turcot: Gồm các đa polyp ở đại trực tràng và u n·o.
Bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường [43].


Gen ức chế sinh ung thư (suppressor):


11

Gen APC (Adenomatous poliposis coli).
Đây là gen đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển sớm của ung
thư đại trực tràng. Người ta tìm thấy có đột biến 80% gen APC ở các
khối ung thư đại trực tràng. Gen apc là một gen kháng ung thư nằm trên
cánh tay dài của nhiễm sắc thể số 5 (5q21). Gen apc mã hoá một loại
protein có chức năng làm kết dính giữa các tế bào, đột biến gen apc, gặp
trong bệnh đa polip đại trực tràng tính chất gia đình, trong các u tuyến và
ung thư đại trực tràng không di truyền [45].
Gen P53.
Gen P53 là gen kháng ung thư nằm ở cánh tay ngắn của nhiễm sắc
thể 17. Khi gen P53 hoạt động bình thường nó giữ sự phát triển tế bào
trong giới hạn bao gồm hãm chu kỳ tế bào, tạo điều kiện cho việc sửa
chữa DNA, chết theo chương trình, sự già của tế bào, sự biệt hóa tế
bào…do vậy người ta coi gen P53 như một bảo vệ cho bộ gen phát triển
bình thường. Các nghiên cứu cho thấy hầu hết ung thư đại trực tràng giai
đoạn di căn có đột biến gen P53, tỷ lệ đột biến gen P 53 chiếm 70-75%.
Sự bất hoạt của gen P53 là một yếu tố tiên lượng xấu của bệnh [35].
Gen DCC (Deleted in colorectal cancer).
Gen DCC là một loại gen kháng ung thư nằm ở cánh tay dài của
nhiễm sắc thể 18, gặp phổ biến ở 73% ung thư đại trực tràng, 47% các u
tuyến lớn ung thư hóa. Một số nghiên cứu cho thấy ung thư đại trực
tràng có tổn thương đột biến gen DCC có liên quan bệnh ở giai đoạn
muộn, tiến triển, di căn xa tiên lượng xấu. Một nghiên cứu khác chỉ ra
gen DCC có vai trò tiên lượng, các ung thư đại tràng giai đoạn sớm giai
đoạn II, nếu có mất gen DCC thì sẽ có hiệu quả nếu bệnh nhân được điều


các nguy cơ có thể gây ung thư. Tổ chức y tế thế giới khuyến cáo:
Giảm tỷ lệ calo chất béo xuống 25-30%, đưa hoa quả và ngũ cốc
nguyên hạt vào bữa ăn hàng ngày, hạn chế sử dụng thức ăn muối, lên
men, hun khói, hạn chế sử dụng các gia vị như phẩm nhuộm, dầu thơm,
các loại bia rượu.
1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN UNG THƯ ĐẠI TRÀNG.
1.3.1. Chẩn đoán lâm sàng.
1.3.1.1. Triệu chứng cơ năng: Những triệu chứng thay đổi về bài tiết phân.
+ Hội chứng lỵ: đau quặn, mót rặn đại tiện phân có nhày máu mũi
hay gặp ở UTĐT trái [18,50].
+ Hội chứng đại tiện lỏng, nhày mũi, bán tắc ruột kiểu Koenig gặp
ở UTĐT phải [18,50].
+ Hội chứng táo bón và tắc ruột dần dần đi đến tắc ruột hoàn toàn
hay gặp ở UTĐT trái [18,50].
+ Đại tiện phân có máu: xuất hiện với tỷ lệ 40%, đi ngoài ra máu là
triệu chứng hay gặp nhất của ung thư đại tràng. Đây là triệu chứng quan
trọng báo hiệu ung thư đại tràng. Bệnh nhân có thể đi ngoài ra máu đỏ
tươi hoặc lờ lờ máu cá khi ở đại tràng trái, phân đen, màu bã cà phê khi ở
đại tràng phải, có mùi rất khẳn từng đợt hoặc kéo dài. Dấu hiệu đi ngoài
ra máu có thể lầm sang bệnh lỵ hoặc viêm đại tràng, trĩ... [18,50].
+ Rối loạn lưu thông ruột: xuất hiện với tỷ lệ 43%, đây là dấu hiệu
sớm, báo động ung thư nhưng hay bị bỏ qua. Thường xảy ra đối với ung
thư đại tràng trái, sớm nhất có thể chỉ là những thay đổi thói quen đại
tiện, thay đổi giờ giấc đi ngoài, số lần đi ngoài từ vài lần đến vài chục
lần trong ngày. Bệnh nhân có khi bị táo bón, bị ỉa chảy, hoặc xen kẽ cả
táo và ỉa lỏng [18,50].


14

tiêu hóa bệnh nhân không đại tiện, không đánh hơi [30,11].
-

Viêm phúc mạc: biến chứng do thủng ruột khi khối u vỡ

[30,11].
-

Phát hiện hạch ngoại vi: thường là hạch thượng đòn [12].

-

Vàng da: do khối di căn gan, hạch ổ bụng chèn ép gây tắc mật

[11,43]
-

Ho khó thở: do di căn phổi [50].

Tuy nhiên đây là những triệu chứng của bệnh ở giai đoạn muộn gặp
khoảng 20% khi bệnh nhân đến khám [41].
1.3.2. Chẩn đoán cận lâm sàng.


15

1.3.2.1. Nội soi:
Cho tới nay nội soi đóng một vai trò quan trọng trong sàng lọc cũng
như chẩn đoán ung thư đại trực tràng, góp phần làm giảm tỷ lệ mắc, tỷ lệ
chết trong ung thư đại trực tràng. Những tiến bộ về máy soi, bộ phận phụ

Đây là phương pháp thu nhận hình ảnh từ video camera nhỏ gắn
vào 2 đầu của viên thuốc, được bệnh nhân nuốt vào, khi viên thuốc di
chuyển theo nhu động ruột, nó sẽ cho ta hình ảnh của niêm mạc đại tràng
[48].
Siêu âm nội soi (Endoscopic ultrasound). Đây là phương pháp
chẩn đoán rất có giá trị trong ung thư trực tràng, tuy nhiên trong ung thư
đại tràng nó ít được ứng dụng. Nó có vai trò khi đánh giá các khối u dưới
niêm mạc như carcinoid, lymphoma, sarcoma, đặc biệt nó được ứng
dụng trong sinh thiết kim dưới hướng dẫn của siêu âm, cho các khối u
dưới niêm mạc, hoặc ngoài đại tràng.
1.3.2.2. Chẩn đoán hình ảnh Xquang:
Chụp X quang bụng không chuẩn bị. Được chỉ định trong cấp
cứu để chẩn đoán tắc ruột hoặc thủng u. Hình ảnh tắc ruột sẽ thể hiện qua
các hình mức nước, mức hơi, hoặc khi có thủng ruột thì trên film sẽ mờ
toàn bộ ổ bụng.
Chụp khung đại tràng đối quang kép (Double-contrast barium
enema).
Chụp khung đại tràng đối quang kép là một trong những phương
pháp quan trọng để chẩn đoán ung thư đại tràng. Ngày nay do ung thư
đại tràng được chẩn đoán chủ yếu bằng lâm sàng và nội soi nên phương
pháp chụp X quang ít được ứng dụng, chỉ được thực hiện trong một số
trường hợp ung thư thể thâm nhiễm gây chít hẹp, phương pháp chẩn
đoán nội soi thất bại [36,39].
Chụp cắt lớp vi tính Computer Tomography (CT). Các bệnh


17

nhân khi được chẩn đoán ung thư đại trực tràng, phải được đánh giá
trước mổ bằng chụp cắt lớp vi tính bụng và tiểu khung. Đây là những

phôi, một trong những chất chỉ điểm khối u chính của ung thư đại trực
tràng [16,23].
CEA có nồng độ 5 ng/ml là giới hạn cao nhất ở người bình thường.
CEA thường cao ở ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn, nhưng nó thấp
ở giai đoạn sớm, và tăng không đặc hiệu ở một số bệnh lành tính, cho
nên hiệp hội ung thư Mỹ khuyến cáo, xét nghiệm CEA huyết thanh
không được ứng dụng cho sàng lọc ung thư đại trực tràng. CEA lại rất có
giá trị để theo dõi tái phát, đánh giá kết quả điều trị, tiên lương bệnh
[16,45]. Nồng độ CEA cao trước mổ hoặc sau mổ được xem là một yếu
tố tiên lượng xấu, cho thấy tình trạng phẫu thuật chưa triệt căn, cần phải
được điều trị bổ trợ.
Xét nghiệm tìm máu tiềm ẩn trong phân (Test FOBFaecal occult blood).
Một trong những đặc tính cơ bản của ung thư và Polip đại trực tràng
là gây chảy máu. Xét nghiệm tìm máu tiềm ẩn trong phân đã trở thành
một Test sàng lọc có giá trị lớn trong sàng lọc phát hiện sớm ung thư đại
trực tràng. Nguyên lý của xét nghiệm là phân tích xem trong phân người
bệnh có chứa Hemoglobin [26].
Test thử giấy thấm bão hoà Gaiac–gFOBT.
Hiện nay, một số nước đã ứng dụng rộng rãi Test giấy thấm
Hemocult để sàng lọc ung thư đại tràng tại cộng đồng. Tại Mỹ nhiều
nghiên cứu đã chứng minh được phương pháp sàng lọc gFOBT góp phần
làm giảm tỷ lệ chết trong ung thư đại trực tràng [26].
Phương pháp hóa mô miễn dịch- Fecal immunochemical tests
(FIT or iFOBT)


19

Đây là phương pháp tìm Hemoglobin trong phân bằng các kháng
thể kháng Hemoglobin. Kỹ thuật này có độ đặc hiệu cao hơn guaiac