B GIO DC V O TO
TRNG I HC THNG LONG

CN TRUNG KIấN

THựC TRạNG Và MộT Số YếU Tố LIÊN QUAN
ĐếN BệNH MáU áC TíNH TRẻ EM ĐƯợC ĐIềU
TRị
TạI VIệN HUYếT HọC - TRUYềN MáU TRUNG
ƯƠNG
GIAI ĐOạN 2015-2017

LUN VN THC S Y T CễNG CNG

H Ni - Nm 2017


B GIO DC V O TO
TRNG I HC THNG LONG

CN TRUNG KIấN

THựC TRạNG Và MộT Số YếU Tố LIÊN QUAN
ĐếN BệNH MáU áC TíNH TRẻ EM ĐƯợC ĐIềU
TRị
TạI VIệN HUYếT HọC - TRUYềN MáU TRUNG
ƯƠNG
GIAI ĐOạN 2015-2017

LUN VN THC S Y T CễNG CNG
CHUYấN NGHNH Y T CễNG CNG

Em xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2017

Cấn Trung Kiên


LỜI CAM ĐOAN

Em xin cam đoan đây là nghiên cứu do em thực hiện tại Khoa Bệnh máu trẻ em và
các khoa phòng, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương và đã được cho phép sử dụng
số liệu để làm luận văn.
Các số liệu trong luận văn là có thật, do em thu thập và thực hiện một cách khoa
học và chính xác.
Kết quả luận văn này chưa được đăng tải trên bất kỳ một tạp chí hay một công trình
khoa học nào.
Hà Nội, ngày 10 tháng 10 năm 2016
Tác giả

Cấn Trung Kiên


DANH MỤC VIẾT TẮT
AML

Acute myeloid leukemia (Lơ xê mi cấp dòng tủy)

ALL

Acute lymphoblastic leukemia (Lơ xê mi cấp dòng lympho)



RCMD

Refractory cytopenia with multilineage dysplastic (Giảm TB dai
dẳng có rối loạn nhiều dòng tế bào)

RCMD – RS

Refractory cytopenia with multilineage dysplastic and ringed
sideroblasts (Giảm tế bào dai dẳng có rối loạn nhiều dòng tế bào và
tăng nguyên HC sắt vòng )

RAEB -1

Refractory anemia with excess blasts-1 (TM dai dẳng có tăng quá
mức blasts -1 )

RAEB – 2

Refractory anemia with excess blasts 2 (TM dai dẳng có tăng quá
mức blasts – 2 )

TB

Tế bào

TM

Thiếu máu


10,9 đến 11,9%, bệnh máu chỉ đứng sau bệnh tim mạch và tiêu hóa [9]. Đặc biệt, bệnh máu ác
tính xuất hiện ở bệnh nhi với tỷ lệ ngày càng tăng cao [20]. Do vậy năm 2009, viện Huyết học
– Truyền máu Trung ương đã tổ chức và thành lập Khoa bệnh máu trẻ em, qua tám năm thành
lập, khoa đã tiếp nhận và điều trị hàng nghìn lượt bệnh nhi mỗi năm và đạt được những kết quả
rất đáng khích lệ.
Để nâng cao công tác khám, chữa bệnh đạt hiệu quả cao cho bệnh nhi, bên cạnh
việc sử dụng các phương tiện chẩn đoán hiện đại, cập nhật các phác đồ điều trị mới, việc
điều trị dự phòng, xây dựng một chiến lược lâu dài để trên cơ sở đó cho bệnh nhân được
chẩn đoán và điều trị sớm, đặc biệt nhóm bệnh nhi mắc các bệnh máu ác tính là một việc
làm hết sức cần thiết.
Nghiên cứu thực trạng và các yếu tố liên quan đến bệnh máu ác tính trẻ em có ý
nghĩa quan trọng trong việc hoạch định công tác quản lý bệnh nhân nhằm định hướng đúng
hơn nữa trong việc chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhi mắc bệnh máu ác tính. Hiểu rõ được
tầm quan trọng này nên đã có một số nghiên cứu về thực trạng bệnh máu ác tính ở người
lớn như nghiên cứu của tác giả Trần Thị Minh Hương năm 1999 [9], nghiên cứu của tác giả
Nguyễn Thế Hải năm 2007 [8]. Trước năm 2000, đã có một nghiên cứu về bệnh máu ác
tính trẻ em của tác giả Trần Văn Bé năm 1994 [4]; của Phi Nga năm 1999 [20]…. Để góp
phần tìm hiểu một số yếu tố nguy cơ và nâng cao chất lượng điều trị bệnh máu ác tính trẻ em
chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Thực trạng và một số yếu tố liên quan đến bệnh máu


11
ác tính trẻ em được điều trị tại viện Huyết học – Truyền máu TW giai đoạn 2015-2017” với
hai mục tiêu sau:
1. Mô tả thực trạng bệnh máu ác tính trẻ em dưới 15 tuổi điều trị tại Viện Huyết Học
Truyền Máu Trung Ương giai đoạn 1/2015- 6/2017
2. Xác định một số yếu tố liên quan đến bệnh máu ác tính hay gặp ở các đối tượng
nghiên cứu trên



giai đoạn sơ sinh và trẻ em là một giai đoạn chuyển tiếp quan trọng trong đời sống cá


13
thể, đồng thời cũng tạo ra những yếu tố cần thiết để cơ thể thích nghi được với ngoại
cảnh [21], [10].

Hình 1.1. Sinh máu thời kỳ phôi thai và sau đẻ

Nguồn: Nguyễn Công Khanh, (2004), “Huyết học lâm sàng nhi khoa”. Nhà xuất
bản y học, tr 8.
Ở thời kỳ sau đẻ, cùng với những thay đổi về vị trí sinh máu còn có các thay đổi
về hình thái và cấu trúc của tủy, tủy được phân chia thành hai phần rõ rệt:
- Tủy đỏ: Phần tạo máu, gồm nhiều trung tâm tạo máu có màu đỏ, vùng này có rất
nhiều tế bào nguồn tạo máu và tế bào máu đang biệt hóa hoặc tế bào máu đã
trưởng thành [10].
- Tủy vàng: Vùng chứa các tế bào mỡ, có màu vàng, trong các trường hợp bệnh lý
của tủy hoặc tuổi già, tế bào mỡ thường xâm lấn vùng tạo máu và hạn chế khả
năng sinh máu của tủy [10].
Sinh máu ở người lớn là giai đoạn sinh máu đã hoàn thiện, nơi sinh máu chủ yếu
là ở tủy xương. Tủy xương có chứa các loại tế bào sinh máu từ tế bào gốc vạn năng đến
các tế bào trưởng thành của mỗi dòng. Sinh máu tại các xương chi được giảm dần, cho
đến năm 20 tuổi, tạo máu được tập trung khu trú ở đầu xương dài và các xương dẹt
[10].
1.1.1.2. Sinh máu trong điều kiện bệnh lý
Khi tủy xương bị bệnh thì vị trí sinh máu có thể thay đổi:
 Có thể trở lại sinh máu thời kỳ bào thai (sinh máu tại gan, lách) trong bệnh lách to sinh tủy
[10];



dẫn đến rối loạn hoạt động sinh máu bình thường, gây tình trạng bệnh lý của hệ thống
sinh máu [21]


15
Tóm tắt quá trình sinh sản và biệt hóa của các tế bào máu:

Hình 1.2. Sơ đồ sinh sản và biệt hóa tế bào máu

Nguồn: Đỗ Trung Phấn (2003), “cơ sở tế bào của tạo máu”, Bệnh lý tế bào nguồn tạo
máu, Nhà xuất bản y học,11-44.
1.1.3. Đặc điểm sinh máu ở trẻ em
Cùng với sự trưởng thành của thai nhi, hệ thống tạo máu được hình thành rất sớm
từ những ngày đầu của thai kỳ và phát triển rất nhanh chóng trong thời kỳ thai nhi.
Trong thời kỳ bào thai, thai nhi phát triển rất nhanh, cần tăng một số lượng lớn hồng
cầu nên cần có sự tạo hồng cầu đặc biệt. Ngoài ra tình trạng áp lực oxy thấp, mà
chuyển hóa ở các mô thai nhi lớn, nên nó đòi hỏi một hệ thống cung cấp oxy khác
người lớn. Về phương diện phát triển tạo bạch cầu hạt, do đặc điểm môi trường vô
khuẩn ở trong màng ối, nên chỉ cần một lượng nhỏ bạch cầu trung tính và hạn chế dự
trữ một số lượng lớn bạch cầu trung tính ở phôi thai và thai nhi [11].

Sự tạo máu ở trẻ sau si nh, ngoài đặc điểm tạo máu rất mạnh, còn rất dễ
bị ảnh hưởng của nhiều yếu tố như nhiễm khuẩn, nhiễm độc [11].


16

Khi tủy xương bị bệnh, sự tạo máu ở trẻ em chuyển sang tạo máu ngoài tủy,
giống thời kỳ bào thai như tạo máu ở gan, lách, có thể dẫn tới tình trạng loạn
sản, tạo máu ngoài tủy, gặp trong bệnh tăng sinh tủy [11].

Còn nhiều nguyên nhân khác có thể gây nên các bệnh lý về máu. Các tác nhân
này có thể tác động vào quá trình sinh máu gây rối loạn quá trình tăng sinh và biệt hóa,
hoặc tác động vào tế bào máu ngoại vi gây nên các bệnh lý về máu đa dạng và phức tạp
[21].
1.3. Xếp loại bệnh máu ác tính
Theo phân loại WHO 2008, Các bệnh ác tính cơ quan tạo máu được chia thành 2
nhóm: bệnh ác tính cơ quan tạo máu tại tủy và ngoài tủy.
 Bệnh ác tính cơ quan tạo máu tại tuỷ:
Hội chứng rối loạn sinh tủy: bao gồm một nhóm bệnh lý có đặc điểm là tủy
xương vẫn hoạt động nhưng hoạt động kém hiệu quả; có bất thường về chức năng, hình
thái và/ hay giảm toàn bộ các tế bào máu. Tỷ lệ mắc rối loạn sinh tủy ước tính vào
khoảng từ 3 đến 7% trong số các bệnh lý huyết học ác tính ở trẻ em [5]. Theo xếp loại
của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), có 6 thể: RARS, RCUD, RCMD, RAEB-1, RAEB2, MDS-U, MDS-Del (5q) được trình bày theo bảng sau:


18
Bảng 1.1. Xếp loại hội chứng rối loạn sinh tuỷ theo WHO 2008

Nhóm

1

Thể bệnh
Thiếu máu khó chữa loạn sản đơn

Các yếu tố về tủy xương
≥ 10% tế bào một dòng bị

dòng bao gồm: thiếu máu dai dẳng,



tế
with

bào

(Refractory
multilineage

dysplastic: RCMD)

sắt vòng (RS)
< 5% blast
≥ 15% RS
≥ 10% tế bào bất thường ở
≥ 2 dòng tế bào
< 5% blast
Không kèm hoặc kèm
tăng RS

Hội chứng rối loạn sinh tủy có kết hợp
mất nhánh dài nhiễm sắc thể số 5(del
4

5q)
(MDS

associated

with

Nguồn: Anber A.D, Vardiman J.W et al. (2008). WHO classification of tumors of
haematopoietic and lymphoid tisues, 4, 101-125.
 Nhóm bệnh diễn biến chậm (mạn tính):
-

Hội chứng tăng sinh tủy mạn [10]:


19
+ Đa hồng cầu nguyên phát: tăng khối hồng cầu tuần hoàn trên giới hạn 30ml/kg
cơ thể (trừ khi có cô đặc máu do mất nước). Ở trẻ em ngoài tuổi sơ sinh, gọi là
tăng hồng cầu khi hemoglobin trên 17g/dl hay hematocrit trên 50% [5];
+ Tăng tế bào xơ non (xơ tủy), lách to sinh tủy;
+ Tăng tiểu cầu nguyên phát;
+ Lơ xê mi mạn dòng tủy (CML);
+ Lơ xê mi mạn dòng bạch cầu hạt (CGL).
-

Hội chứng tăng sinh lympho mạn [10]:
+ Lơ xê mi mạn dòng lympho (CLL);
+ Lơ xê mi tế bào tóc (HCL);
+ Đa u tủy xương.

 Nhóm bệnh diễn biến cấp tính:
-

Lơ xê mi cấp dòng tủy;

-


Xếp loại LXM cấp dòng tủy (AML) của WHO 2008 [26]
- Lơ xê mi cấp dòng tuỷ có những bất thường vật chất di truyền tái diễn:
+ Lơ xê mi cấp dòng tủy với t(8;21)(q22;q22): Gen AML1/ETO;
+ Lơ xê mi cấp dòng tủy với inv(16)(p13.1q22): Gen CBFβ/MYH11;
+ Lơ xê mi cấp tiền tủy bào với t(15;17)(q22;q12): Gen PML/RARα;
+ Lơ xê mi cấp dòng tủy với t(9;11)(p22;q23): Gen MLLT3/MLL;
+ Lơ xê mi cấp dòng tủy với t(6;9)(p23;q34): Gen DEK/NUP214;
+ Lơ xê mi cấp dòng tủy với inv(3)(q21;q26.2): Gen RPN1/EVI1;
+ Lơ xê mi cấp dòng tủy (dòng mẫu tiểu cầu) với t(1;22)(p13;q13): Gen RBM15MKL1;
+ Lơ xê mi cấp dòng tủy có biến đổi gen NPM1;
+ Lơ xê mi cấp dòng tủy có biến đổi gen CEBPA.
- Lơ xê mi cấp dòng tuỷ có liên quan với hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS hoặc
MPD/MDS);
- Lơ xê mi cấp dòng tuỷ có liên quan đến điều trị;
- Lơ xê mi cấp dòng tuỷ không xếp loại được theo các cách khác (xếp loại tương
đồng FAB):
+ Lơ xê mi cấp dòng tủy có sự biệt hóa tối thiểu;
+ Lơ xê mi cấp dòng tủy không có sự trưởng thành;
+ Lơ xê mi cấp dòng tủy có sự trưởng thành;
+ Lơ xê mi cấp dòng tủy mono;
+ Lơ xê mi cấp dòng mono/nguyên bào mono;
+ Lơ xê mi cấp dòng hồng cầu;
+ Lơ xê mi cấp dòng mẫu tiểu cầu;
+ Lơ xê mi cấp dòng bạch cầu hạt ưa base;
+ Tăng tế bào tủy cấp kèm theo xơ tủy.


21
- Sarcoma tủy;
- Tăng sinh dòng tủy có liên quan đến hội chứng Down;

Xơ phát triển chia cắt nhu mô hạch thành nhiều nốt,

Xơ nốt

có nhiều tế bào Reed-Sternberg và biến thể dạng tế
bào khuyết.

Dạng nốt, ưu thế

Gặp chủ yếu biến thể dạng lympho-histocytic trên

lymphocyte

nền mô bào và lymphocyte nhỏ.


23
Bảng 1.3. Xếp loại u lympho không Hodgkin và lơ xê mi dòng lympho theo WHO 2008
Nguồn: Anber A.D, Vardiman J.W et al. (2008). WHO classification of tumors of
haematopoietic and lymphoid tisues, 4, 101-125.

Tế bào B
U lympho/LXM tiền B, không xếp loại.

Tế bào T
U lympho/LXM lymphoblast tiền

U lympho/LXM tiền B với bất thường di

T.

LXM/u lympho tại lách, không xếp loại.

bệnh lý đường ruột.

U lympho tế bào áo nang.

U lympho tế bào T thể gan lách.

U lympho thể nang.

U

U lympho dạng lymphoplasmatic.

panniculitis dưới da.

U lympho trung tâm nang ở da tiên phát.

U lympho tế bào T gamma/delta

U lympho tế bào B lớn lan tỏa

ở da tiên phát.

(DLBCL), không đặc hiệu.

U lympho tế bào T độc hướng

U lympho tế bào B lớn giàu tế bào T/mô


T

dạng

U lympho lympho T nguyên bào

U lympho tế bào B lớn ở trung thất tiên

miễn dịch mạch.

phát.

U lympho tế bào lớn kém biệt

U lympho tế bào B lớn nội mạch.

hóa, ALK-

U lympho tế bào B lớn ALK+.

U lympho tế bào lớn kém biệt


24

Tế bào B
U lympho tế bào B lớn tăng sinh trong

Tế bào T
hóa, ALK+.


[49].
1.4.1.2. Các chất hoá học
Việc sử dụng thường xuyên các chất hóa học như benzen, thorotrast,.. thuốc trừ
sâu, thuốc điều trị ung thư., làm cho nguy cơ xuất hiện lơ xê mi cấp tăng cao. Nhiều
nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh lơ xê mi cấp của công nhân các ngành như cao su,
thuộc da thường xuyên tiếp xúc với benzen cao hơn hẳn so với công nhân các ngành
khác. Trong các thuốc điều trị ung thư thì các thuốc thuộc nhóm ankylan, nitrosourea,


25
procarbazin là những thuốc có khả năng gây lơ xê mi cấp thứ phát cao. Việc kết hợp
điều trị hoá chất với điều trị tia xạ làm cho nguy cơ mắc bệnh lơ xê mi cấp tăng cao
một cách rõ rệt. Trong điều trị bệnh Hodgkin, nguy cơ tích lũy mắc bệnh lơ xê mi cấp
tính từ lúc bắt đầu điều trị hoá chất tăng lên một cách đều đặn hàng năm và đạt đến tỷ
lệ 13% vào năm thứ 7 [49]. Hiện nay, lơ xê mi cấp liên quan đến điều trị hoá chất
chiếm 10-15% tổng số lơ xê mi cấp. Bệnh lơ xê mi cấp thứ phát liên quan đến điều trị
HC thường đi sau một tình trạng rối loạn sinh tủy và có những biểu hiện lâm sàng cũng
như tiên lượng khác với lơ xê mi cấp nguyên phát [49].
1.4.2. Virus
Cho đến nay thì các nhà huyết học trên thế giới chưa tìm ra được một bằng chứng
nào xác nhận mối liên quan trực tiếp giữa bệnh lơ xê mi cấp và virus. Một số công trình
nghiên cứu thực nghiệm đã có thể gây ra bệnh lơ xê mi cấp trên động vật là do virus.
Tuy nhiên hiện nay cũng đã có những bằng chứng xác nhận mối liên quan gián tiếp
giữa lơ xê mi cấp và virus: giữa HTLVl (human T cell leukemia virus 1) và bệnh lơ-xêmi/u lympho tế bào T, giữa virus Epstein- Barr và lơ xê mi cấp thể L3 hoặc u lympho
Burkitt [49]
Cuối cùng là những bệnh lơ xê mi cấp xuất hiện sau bệnh máu ác tính khác như
hội chứng tăng sinh tủy ác tính, đa u tủy xương và Waldenstrom, suy tủy xương vô căn
[49]
1.4.3. Yếu tố di truyền