B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

TRNG TH THY LNG

ĐáNH GIá RốI LOạN CHứC NĂNG TìNH DụC
Và MộT Số YếU Tố LIÊN QUAN TRÊN BệNH NH
ÂN
UNG THƯ Cổ Tử CUNG SAU Xạ TRị TạI BệNH
VIệN K

Chuyờn ngnh

: iu dng

Mó s

: 60720501

CNG LUN VN THC S Y HC
NGI HNG DN KHOA HC:
PGS.TS. Lấ VN QUNG


HÀ NỘI – 2019


MỤC LỤC

2.5.4. Thời gian.......................................................................................27


2.5.5. Phương pháp điều trị.....................................................................27
2.5.6. Chỉ số BMI....................................................................................27
2.5.7. Tiêu chuẩn quy định mức thu nhập cá nhân 2016- 2020...............27
2.6. Bộ công cụ............................................................................................27
2.6.1. Phần A.............................................................................................27
2.6.2. Phần B...........................................................................................27
2.7. Phương pháp thu thập số liệu...............................................................28
2.8. Tính giá trị và độ tin cậy của bộ công cụ.............................................28
2.8.1. Tính giá trị của các bộ công cụ......................................................28
2.8.2. Độ tin cậy của bộ công cụ.............................................................29
2.9. Phương pháp phân tích số liệu.............................................................29
2.10. Vấn đề đạo đức của nghiên cứu.........................................................29
2.11. Hạn chế của nghiên cứu, sai số và biện pháp khắc phục sai số..........30
Chương 3: DỰ KIẾNKẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.......................................31
3.1. Đặc điểm chung của đối tượng NC......................................................31
3.1.1. Đặc điểm nhân khẩu học của mẫu nghiên cứu..............................31
3.1.2. Đặc điểm tiền sử sản phụ khoa của mẫu nghiêncứu.....................32
3.1.3. Đặc điểm tiền sử bệnh lý ung thư của mẫu nghiên cứu................33
3.2. Đặc điểm RLTD của đối tượng nghiêncứu...........................................34
3.2.1. Tỷ lệ các hình thái RLTD chuyên biệt của mẫu nghiên cứu.........34
3.2.2. Khảo sát liên quan giữa các hình tháiRLTD..................................35
3.3. Các yếu tố liên quan với rối loạn tình dục nữ......................................36
3.3.1. Liên quan các yếu tố nhân khẩu học với RLTD chung.................36
3.3.2. Liên quan nhóm tuổi với các yếu tố của RLTD............................37
3.3.3. Liên quan BMI với các yếu tố của RLTD.....................................37
3.3.4. Liên quan nghề nghiệp với các yếu tố của RLTD.........................38
3.3.5. Liên quan tình trạng kinh tế với các yếu tố của RLTD.................38

4.4.2. Liên quan phương pháp điều trị với các yếu tố của RLTD...........43
4.5. Các biện pháp điều trị RLTD................................................................43
4.5.1. Phân bố tỷ lệ các phương pháp điều trị RLTD..............................43
4.5.2. Liên quan giữa các phương pháp điều trị RLTD với tình trạng bệnh
nhân...............................................................................................43
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................44
DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ.........................................................................44
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Bệnh nhân
Cắt lớp vi tính
Chức năng tình dục
Cổ tử cung
Cộng hưởng từ
Female Sexual Function Index
Người bệnh
Rối loạn chức năng tình dục
Rối loạn tình dục
Sức khỏe sinh sản
Ung thư cổ tử cung
WHO (World Health Organization)

BN
CLVT
CNTD
CTC
MRI

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Năm 2018 có 8,6 triệu ca mắc Ung thư cổ tử cung (UTCTC) mới ở nữ.
Trong đó UTCTC chiếm 6,6% đứng thứ 4 trong các loại ung thư ở nữ giới
[71]. Tỷ lệ năm 2009 của UTCTC ở Hoa Kỳ là 247.711. Tính đến năm 2012,
ước tính có 12.170 phụ nữ sẽ được chẩn đoán và 4.200 người sẽ chết vì căn
bệnh này Khu vực có tỷ lệ mắc cao nhất là Đông Phi và chết cao nhất là Nam
Phi. Các vùng có tỷ lệ mắc thấp nhất trên thế giới là Australia/Newzeland và
Tây Á [1][38][43-45]. Tại Việt Nam,Thống kê của Tổ chức ung thư Toàn cầu
Globocan 2018 vừa được công bố, UTCTC là một trong 10 loại ung thư có số
ca mắc mới và tử vong hàng đầu Việt Nam. Mỗi năm Việt Nam phát hiện mới
hơn 4.100 người bị UTCTC và 2.400 phụ nữ tử vong do bệnh này [71].
UTCTC khi được phát hiện sớm kết hợp với những tiến bộ khoa học kỹ
thuật mới nhất trong điều trị y tế đã góp phần cứu sống bệnh nhân nhiều hơn.
Các phương pháp điều trị UTCTC hiện nay bao gồm phẫu thuật, xạ trị và
hoặc hóa trị [44]. Tuy nhiên, quá trình điều trị có thể dẫn đến các tác dụng
không mong muốn chủ yếu liên quan đến xạ trị gây ra bởi tác động của nó
trên mô khỏe mạnh và các cơ quan lân cận khối u. Quan trọng nhất, có
khoảng 70% bệnh nhân bị rối loạn chức năng tình dục (RLCNTD) sau điều trị
UTCTC [40][59] với các biểu hiện giảm độ nhạy cảm âm đạo, giảm ham
muốn, hứng thú tình dục và cực khoái do khô, hẹp âm đạo và chảy máu, đau
trong giao hợp [15][16][23][26][27][31][37][40][59][62][66][69]. Bên cạnh
đó, quá trình chẩn đoán và điều trị ung thư có thể ảnh hưởng sâu sắc đến hình
ảnh cơ thể và ý thức về tình dục của người phụ nữ [17].
Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), tình dục là một trong những chỉ số
về chất lượng cuộc sống; nó ảnh hưởng tới suy nghĩ, cảm xúc, hành động, hòa
nhập xã hội, và tác động không nhỏ tới sức khỏe thể chất và tinh thần của mỗi
cá nhân [35][65][74]. Sức khỏe tình dục là một bộ phận của sức khỏe sinh


Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương về Ung thư cổ tử cung
1.1.1. Nhắc lại về cấu trúc cổ tử cung
1.1.1.1. Giải phẫu học
Cổ tử cung (CTC) là một khối mô hình nón cụt, đáy là phần tiếp giáp
với eo tử cung, còn đầu chúc vào trong âm đạo dài khoảng 2,5 cm, có hình trụ
và hẹp hơn thân tử cung.
Âm đạo bám xung quanh CTC, chia CTC thành hai phần: phần trên âm
đạo và phần âm đạo. Đường bám vào của âm đạo vào CTC chếch xuống dưới
và ra trước. Ở phía sau âm đạo bám vào khoảng giữa CTC, còn ở phía trước
bám thấp hơn khoảng 1/3 dưới CTC.
- Phần trên âm đạo của cổ tử cung: Ở phía trước liên quan tới đáy bàng
quang qua một lớp mô tế bào, kéo dài sang hai bên đáy dây chằng rộng. Ở hai
bên CTC trong lớp mô tế bào này có niệu quản chạy xuống dưới ra trước, bị
động mạch tử cung bắt chéo ở phía trước cách bờ bên CTC khoảng 1,5 cm.
- Phía sau, phần trên âm đạo của CTC có phúc mạc phủ, phúc mạc chạy
xuống dưới phủ cả phần trên của thành sau âm đạo rồi lật lên phủ mặt trước
trực tràng, tạo nên ổ lõm hay túi cùng trực tràng- tử cung, qua đó CTC liên
quan tới các quai ruột và trực tràng.
- Phần âm đạo của CTC: Trông như mõm cá mè, thò vào trong âm đạo.
Đỉnh của mõm cá mè có lỗ ngoài thông vào buồng tử cung. Ở người chưa đẻ,
lỗ có hình tròn, còn ở người đã sinh đẻ thì lỗ bè ngang và có nhiều vết rách.
Lỗ ngoài được giới hạn bởi hai môi: Môi trước và môi sau.
- Thành âm đạo quay xung quanh CTC, phần âm đạo của CTC tạo
thành vòm âm đạo. Vòm âm đạo là một túi bịt vòng, gồm 4 phần: Phần trước,


4



30,0/100000 dân). Các vùng có tỷ lệ mắc thấp nhất trên thế giới là
Australia/Newzeland (ASR 6,0/100000 dân) và Tây Á (ASR 4,1/100000 dân)
[1][38][43-45].

Hình 1.1: Ung thư cổ tử cung (Globocan 2018)[18]
Ở Pháp và Mỹ, bệnh gặp với tỷ lệ 17/100000 dân. Theo Hiệp hôị Ung
thư quốc gia Hoa kỳ, năm 2013 có khảng 12200 trường hợp được chẩn đoán
UTCTC xâm nhập và trong cùng năm có khảng 4100 trường hợp tử vong do
bệnh này, chiếm khảng 1,6% các trường hợp tử vong do ung thư ở phụ nữ và
15% tử vong do ung thư đường tiết niệu- Sinh dục ở phụ nữ. Tỷ lệ gặp cao
nhất ở lứa tuổi 48-55, tuổi mắc trung bình là 53,8. UTCTC tại chỗ có tỷ lệ gặp
cao nhất ở độ tuổi từ 25-40. Theo Barber [20], thấy chỉ có 9% ung thư xâm
lấn ở dộ tuổi dưới 35 trong khi ung thư tại chỗ chiếm 53% các bệnh lý thường
gặp ở CTC, phụ nữ ở độ tuổi trung bình 30 chủ yếu được chẩn đoán là tổn
thương loạn sản nhẹ. Tổn thương loạn sản nặng và ung thư tại chỗ thường gặp


6

ở độ tuổi 37, trong khi ung thư xâm lấn CTC thường hay gặp ở độ tuổi trung
bình là 49. Tử vong đứng hàng thứ sáu trong các ung thư ở các nước phát
triển. Tại Mỹ, UTCTC là nguyên nhân tử vong đứng thứ hai sau bệnh ung thư
vú đối với phụ nữ ở độ tuổi 20-39 [1][44].
Tại Việt Nam, theo kết quả ghi nhận, ung thư tại Hà Nội trong 20 năm
(1988-2007) trong sô 28672 số trường hợp phụ nữ bị ung thư thì có 2093
trường hợp UTCTC chiếm 7,3% tổng số ung thư ở nữ với tỷ lệ mắc chuẩn
theo tuổi ASR là 6,8/100000 dân. Theo số liệu của tổ chức ghi nhận ung thư
toàn cầu IARC [71] thì tỷ lệ mắc chung ở Việt nam là 8,4/100000 dân [1][7]
[10][71].

1.1.4. Chẩn đoán ung thư cổ tử cung
1.1.4.1. Chẩn đoán xác định

 Cơ năng
Ra máu âm đạo bất thường là triệu chứng hay gặp nhất, thường là ra
máu sau giao hợp, sau thụt rửa âm đạo, ra máu tự nhiên giữa kì kinh, hay ra
máu sau mãn kinh.
Triệu chứng thứ hai là ra dịch nhầy âm đạo màu vàng nhạt hoặc nhầy
máu, đặc biệt rất hôi ở bệnh nhân có tổn thương hoại tử nhiều.
Một số bệnh nhân có thể có biểu hiện đau vùng thắt lưng hoặc vùng
mông, các triệu chứng này có thể liên quan tới hạch chậu hoặc hạch cạnh
động mạch chủ chèn ép vào các rễ thần kinh. Đau là triệu chứng ít gặp ở
UTCTC giai đoạn sớm, có thể do tồn tại bệnh lý khác. Ngoài ra, còn một số
triệu chứng tiết niệu, tiêu hóa như đái máu, đi ngoài ra máu có thể xuất hiện
khi ung thư xâm lấn vào bàng quang và trực tràng, bệnh đã ở giai đoạn muộn.

 Toàn thân
Bệnh nhân có thể có thiếu máu, mệt mỏi do ra máu dai dẳng kéo dài
hoặc có nguyên nhân khác phối hợp. Gầy sút cân có thể gặp khi bệnh tiến
triển muộn.
Lưu ý khám hạch ngoại vi: Hạch bẹn, hạch thượng đòn.


8

 Khám thực thể và sinh thiết cổ tử cung
Trường hợp u rõ, có thể thấy khối sùi loét, thâm nhiễm CTC, chảy máu
tự nhiên hoặc khi chạm vào. U thể exophytic phát triển ra ngoài, lồi vào trong
âm đạo, dễ thấy và dễ nhận định kích thước u, cũng như đánh giá u đã xâm
lấn âm đạo hay chưa. Những u thể endophytic phát triển chủ yếu vào trong,

- UIV: xem niệu quản có bị chèn ép gây giãn đài bể thận niệu quản.
- Chụp bạch mạch cho phép đánh giá tình trạng di căn hạch.
- Xquang phổi.
- CLVT hoặc MRI bụng chậu đánh giá u và hạch.
- Định lượng chỉ điểm u: SCC, CA 12-5; xét nghiệm công thức máu.
1.1.4.3. Chẩn đoán giai đoạn
Phân loại giai đoạn FIGO dựa vào lâm sàng. Giai đoạn được xác định
ở thời điểm chẩn đoán và không bao giờ thay đổi, cả khi tái phát, khi phát
hiện tổn thương lan rộng hơn trong mổ, lẫn khi giải phẫu bệnh sau mổ khẳng
định rằng ung thư xâm lấn rộng hơn so với chẩn đoán ban đầu [67][22].
Năm 1994, phân loại sửa đổi của FIGO mô tả rõ UTCTC vi xâm nhập
(giai đoạn IA1, IA2), và chia giai đoạn IB thành IB1và IB2. Từ bản FIGO 2009,
giai đoạn IIA được chia thành IIA1 và IIA2, và bỏ giai đoạn FIGO [46].
Bảng 1.1: Phân loại giai đoạn theo FIGO 2009 và phân loại TNM
TNM FIGO
U nguyên phát (T)
Tx
Không đánh giá được u nguyên phát
T0
Không có bằng chứng u nguyên phát
Tis
UTBM tại chỗ
T1
I
UTBM cổ tử cung xâm nhập, còn khu trú tại tử cung
T1a
IA
Ung thư vi xâm nhập. Tổn thương ung thư chỉ chẩn đoán bằng vi
thể. Xâm nhập mô đệm với chiều sâu tối đa là 5,0 mm đo từ màng
đáy của biểu mô, chiều rộng tổn thương ≤ 7,0 mm

III
Xâm lấn thành chậu và/hoặc 1/3 dưới của âm đạo, và/hoặc
gây thận ứ nước hay thận mất chức năng **
T3a
IIIA Xâm lấn 1/3 dưới âm đạo, chưa xâm lấn thành chậu
T3b
IIIB Xâm lấn thành chậu và/hoặc gây thận ứ nước hoặc mất chức năng
T4
IVA Xâm lấn niêm mạc bàng quang hay trực tràng
Hạch vùng (N)
Gồm hạch parametre, hạch hố bịt, hạch chậu ngoài, chậu chung, chậu trong,
hạch trước xương cùng.
Nx
Không đánh giá được hạch vùng
N0
Không di căn hạch vùng
N1
Di căn hạch vùng
Di căn xa (M)
M0
Không có di căn xa
M1
IVB Di căn xa (gồm di căn phúc mạc, hạch cạnh động mạch chủ
bụng, di căn hạch thượng đòn, hạch trung thất, di căn phổi,
gan, xương,…)
* Tất cả những tổn thương nhìn thấy được trên đại thể, ngay cả khi chỉ xâm
nhập nông, được xếp vào giai đoạn IB. Xâm lấn khoang mạch bạch huyết
không làm thay đổi phân loại.
** Khi thăm trực tràng, không có khoảng mềm mại nào giữa u và thành
chậu. Tất cả những trường hợp thận ứ nước hay thận mất chức năng đều


Giai đoạn IB1:Cắt cổ tử cung triệt căn + vét hạch chậu ± Lấy mẫu
hạch cạnh động mạch chủ (cân nhắc làm bản đồ hạch cửa).

 Đối với phụ nữ không còn nhu cầu sinh con
-

Giai đoạn IA1 (không xâm lấn mạch bạch huyết): khoét chóp CTC

-

Giai đoạn IA1 (có xâm lấn mạch bạch huyết) và IA2:
+ Cắt tử cung triệt căn biến đổi + vét hạch chậu 2 bên ± Lấy mẫu hạch
cạnh động mạch chủ bụng (cân nhắc làm bản đồ hạch cửa).
+ Hoặc xạ ngoài khung chậu + xạ áp sát

-

Giai đoạnIB1


12

+ Cắt tử cung triệt căn + vét hạch chậu + xét lấy mẫu hạch cạnh động
mạch chủ (cân nhắc làm bản đồ hạch cửa).
+ Hoặc xạ ngoài + xạ áp sát ± Hóa chất đồng thời có chứa Cisplatin
-

Giai đoạn IB2:
+ Hóa xạ đồng thời + Xạ áp sát (tổng liều điểm A ≥ 85 Gy).


Hạch chậu dương tính và/hoặc diện cắt dương tính và/hoặc paramet
dương tính:Xạ trị ngoài + hóa trị đồng thời có chứa Cisplatin ± xạ áp
sát đường âm đạo


13

-

Di căn hạch cạnh động mạch chủ bụng: Kiểm tra chẩn đoán hình ảnh
xem có di căn xa không.
+ Nếu không di căn xa: Xạ ngoài hạch chủ bụng + hóa trị chứa
Cisplatin đồng thời + xạ ngoài khung chậu ± xạ áp sát
+ Nếu có di căn xa: Cân nhắc sinh thiết vùng nghi ngờ khi có chỉ định.
 Nếu sinh thiết âm tính: Xạ ngoài hạch chủ bụng + hóa trị chứa
Cisplatin đồng thời + xạ ngoài khung chậu ± xạ áp sát;
 Nếu sinh thiết dương tính: Hóa trị liệu ± xạ trị theo từng cá thể.

1.1.5.3. Điều trị UTCTC giai đoạn IIA
-

Giai đoạn IIA1:Tương tự giai đoạn IB1không giữ khả năng sinh sản

-

Giai đoạn IIA2: Tương tự giai đoạn IB2.

1.1.5.4. Điều trị UTCTC giai đoạn IIB-IVA
Phác đồ điều trị

thuật làm giảm nồng độ estrogen, progesterone và testosterone ở phụ nữ dẫn
đến mãn kinh không hồi phục. Với sự thay đổi này trong trục nội tiết làm xuất
hiện các triệu chứng mãn kinh như teo âm hộ và âm vật kết hợp với niêm mạc
âm đạo mỏng, giảm độ đàn hồi dẫn đến khô và đau khi giao hợp [21][34].
Việc tia xạ vào vùng chậu ở bệnh nhân nữ bị UTCTC làm âm đạo
ngắn, hẹp và giảm độ đàn hồi so với trước khi điều trị. Bên cạnh đó, xạ trị
cũng gây giảm tiết dịch nhờn âm đạo và phù nề bộ phận sinh dục khi quan hệ
tình dục. Nguyên nhân là do xạ trị gây rối loạn chức năng buồng trứng gây ra
các triệu chứng của mãn kinh và xơ hóa mô mềm vùng chậu như là xơ hóa âm
hộ, âm đạo và mạch máu vùng chậu. Những thay đổi kể trên gây ra sự giảm
nhạy cảm của âm vật , cũng như mô mềm của khung chậu đồng thời việc xơ
hóa, chít hẹp âm hộ âm đạo gây khó khăn hoặc đau dớn trong quá trình quan hệ
tình dục. Những rối loạn này có thể kéo dài tới 5 năm sau khi kết thúc điều trị.
Hóa trị có thể gây ra các triệu chứng toàn thân làm giảm cả ham muốn
và hứng thú tình dục. Suy buồng trứng do hóa trị gây ra sự mất estrogen cấp
tính và đột ngột. Rụng tóc gần như toàn bộ do sử dụng một số tác nhân (như


15

anthracycline và taxanes) có thể ảnh hưởng đến sự tự tự tin về sức hấp dẫn
tình dục của bệnh nhân, bên cạnh đó một số phương pháp điều trị có thể gây
viêm niêm mạc âm đạo hoặc trực tràng gây khó chịu trong quá trình giao hợp.
Các tác dụng phụ lên đường âm đạo của hóa trị ít được nhận thấy rõ ràng như
với buồng trứng, mặc dù bệnh nhân có thể bị ra khí hư dai dẳng sau khi hóa
trị, gợi ý tình trạng viêm niêm mạc âm đạo sau điều trị. Ngoài ra, có một số
bằng chứng cho thấy hóa trị liệu cũng gây ra cảm giác đau âm hộ.
1.2. Định nghĩa và phân loại rltd nữ
1.2.1. Định nghĩa RLTD nữ
Theo tác giả Ngô Thị Yến (2012) và Richard D. McAnulty cùng cộng

không có kéo dài hoặc tái phát sự suy nghĩ hoặc sự ham muốn hoặc sự chấp
nhận với các hoạt động tình dục, làm đau khổ cho bản thân.
Rối loạn ác cảm tình dục: Tình trạng ác cảm sợ kéo dài hoặc tái phát và
tránh tiếp xúc tình dục với bạn tình, làm đau khổ cho bản thân.
 Rối loạn hứng khởi tình dục
Tình trạng không có khả năng kéo dài hoặc tái phát đạt được hoặc duy trì
sự kích thích tình dục đầy đủ, làm đau khổ cho bản thân. Sự đau khổ này có
thể được diễn tả như sự thiếu kích thích chủ quan, hoặc đáp ứng sinh dục (sự
bôi trơn hay căng phồng cơ quan sinh dục) hoặc đáp ứng của bộ phận khác
của cơ thể
 Rối loạn cực khoái
Tình trạng kéo dài hoặc tái phát sự khó khăn, chậm trễ hoặc không đạt
được cực khoái sau sự kích thích và hứng khởi, làm đau khổ cho bản thân
 Rối loạn đau tình dục


17

Giao hợp đau: Tình trạng đau sinh dục kéo dài hoặc tái phát có liên quan
đến quan hệ tình dục
Co thắt âm đạo: Tình trạng co thắt không tự ý tái phát hoặc kéo dài của
các cơ lớp ngoài cùng của âm đạo, làm cản trở việc đưa dương vật vào âm
đạo gây đau
Rối loạn cảm giác đau tình dục không giao hợp: Tình trạng đau sinh dục
tái phát hoặc kéo dài gây ra bởi sự kích thích sinh dục không giao hợp.
1.2.4. Các công cụ dùng để đánh giá chức năng tình dục
Theo tác giả Phạm Thị Yên, tùy theo bối cảnh lâm sàng hoặc trong
nghiên cứu các tác giả sử dụng các phương pháp đánh giá chức năng tình dục
hoặc RLTD nữ khác nhau [53][54].
1.2.4.1.Phương pháp lâm sàng:

đánh giá theo nhật ký ghi nhận hàng ngày có ưu điểm là cung cấp dữ kiện
định tính về tần suất quan hệ tình dục và những yếu tố chi tiết trong quá trình
giao hợp, cũng như có thể ghi nhận những dạng khác nhau của hoạt động tình
dục. Hạn chế của phương pháp này là phạm vi đánh giá; nó không thể đánh
giá khái quát và nhiều khía cạnh như bảng câu hỏi tự trả lời. Ngoài ra, nhật ký
tự ghi tại nhà nên dễ có sai lệch khi cung cấp thông tin và nhất là không thể
đánh giá đúng những khía cạnh chủ quan của đáp ứng tình dục nữ như ham
muốn hay phấn khích tình dục.
1.2.4.4. Phương pháp phỏng vấn theo bộ câu hỏi
Trong các nghiên cứuvà trên thực tế, CNTD nữ được đánh giá chủ yếu
bằng các bộ câu hỏi đã được kiểm tra về các đặc tính đo lường tâm lý, sự
hằng định nội tại, độ tin cậy và năng lực đánh giá sự khác biệt [30][53][63].
Một số bộ câu hỏi đã được sử dụng như:
a) Công cụ Sàng lọc Rối loạn Giảm Ham muốn (Hypoactive Sexual
Desire Disorder Screener): Dành để sàng lọc những phụ nữ bị giảm ham
muốn tình dục và được khẳng định chẩn đoán qua thăm khám lâm sàng [39].