BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG

LÊ THỊ NGỌC ANH

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
NHIỄM VIRUS HỢP BÀO HÔ HẤP
Ở TRẺ SƠ SINH VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG NĂM 2017 - 2018

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HẢI PHÒNG - 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG


LÊ THỊ NGỌC ANH

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
NHIỄM VIRUS HỢP BÀO HÔ HẤP
Ở TRẺ SƠ SINH VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG NĂM 2017 - 2018
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Chuyên ngành : Nhi khoa

2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 30 tháng 10 năm 2018
Tác giả luận văn

Lê Thị Ngọc Anh


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
AMs
CPAP
DCs
EIA
ELBW
ELISA
ICR
ILC2
NS
NS
OIA
PCR
RNA
RNA
RSV
SP-A
SP-B
VP

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU.........................................................2
1.1. Phân loại và cơ chế bệnh sinh..............................................................3
1.1.1. Phân loại và cấu trúc.........................................................................3
1.1.2. Đặc điểm của virus RSV...................................................................4
1.1.3. Dịch tễ...............................................................................................6
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh...............................................................................8
1.1.5. Miễn dịch..........................................................................................9
1.1.5.1. Miễn dịch bẩm sinh.....................................................................9
1.1.5.2. Miễn dịch mắc phải...................................................................11
1.1.6. Nhiễm trùng bệnh viện do RSV......................................................12
1.2. Đặc điểm lâm sàng...............................................................................12
1.3. Chẩn đoán nhiễm RSV.......................................................................15
1.4. Điều trị..................................................................................................19
1.4.1. Điều trị hỗ trợ..................................................................................19
1.4.2. Khí dung..........................................................................................19
1.4.3. Corticosteroids................................................................................20
1.4.4. Liệu pháp surfactant........................................................................21


1.4.5. Ribavirin..........................................................................................21
1.4.6. Các biện pháp khác.........................................................................21
1.5. Các nghiên cứu trong và ngoài nước.................................................22
1.5.1. Các nghiên cứu trong nước.............................................................22
1.5.2. Các nghiên cứu ngoài nước.............................................................23
CHƯƠNG 2....................................................................................................24
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................24
2.1. Địa điểm nghiên cứu...........................................................................24
2.2. Thời gian nghiên cứu..........................................................................25
2.3. Đối tượng nghiên cứu..........................................................................25
2.4. Phương pháp nghiên cứu....................................................................26

4.2.1. Mối liên quan với bội nhiễm vi khuẩn............................................58
4.2.2. Mối liên quan với sử dụng kháng sinh............................................60
4.2.3. Mối liên quan với các phương pháp khí dung.................................61
4.2.4. Mối liên quan với thời gian nằm viện.............................................61
4.2.5. Mối liên quan với nhiễm trùng bệnh viện.......................................62
4.2.6. Mối liên quan với bệnh nền.............................................................64
4.3. Hạn chế của nghiên cứu......................................................................66
KẾT LUẬN....................................................................................................67
KHUYẾN NGHỊ............................................................................................69
TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................1
.........................................................................................................................10


PHỤ LỤC.......................................................................................................10


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Tuổi bệnh nhân lúc vào viện................................................................................................32
Bảng 3.2. Cân nặng của bệnh nhân lúc vào viện.................................................................................34
Bảng 3.3. Nơi chuyển bệnh nhân........................................................................................................34
Bảng 3.4. Lí do vào viện.......................................................................................................................35
Bảng 3.5. Tình trạng suy hô hấp..........................................................................................................35
Bảng 3.6. Thời gian ủ bệnh..................................................................................................................35
Bảng 3.7. PH, CO2, HCO3, BE ở bệnh nhân suy hô hấp (n=113)........................................................36
Bảng 3.8. Đặc điểm PCO2 ở bệnh nhân suy hô hấp...........................................................................36
Bảng 3.9. Đặc điểm X quang(n=206)...................................................................................................36
Bảng 3.10. Các biện pháp hỗ trợ hô hấp (n=113)...............................................................................38
Bảng 3.11. Phương pháp khí dung(n=206).........................................................................................38
Bảng 3.12. Sử dụng kháng sinh tại bệnh viện.....................................................................................39
Nhận xét: Kháng sinh được sử dụng ở hầu hết số bệnh nhân (89,8%).............................................39

Bảng 3.21. Tình trạng nhiễm khuẩn bệnh viện...................................................................................44
Bảng 3.22. Thời gian nằm viện đến khi nhiễm RSV bệnh viện...........................................................44
Bảng 3.23. Kết quả vi sinh....................................................................................................................44
Bảng 3.24. Mối liên quan giữa nhiễm RSV và môi trường nằm viện.................................................45


Bảng 3.25. Mối liên quan giữa bạch cầu và CRP.................................................................................46
Bảng 3.26. Mối liên quan giữa kết quả điều trị và bội nhiễm vi khuẩn..............................................46
Bảng 3.27. Mối liên quan giữa tuổi thai và thời gian nằm viện.........................................................46
Bảng 3.28. Mối liên quan giữa các phương pháp khí dung và thời gian nằm viện............................47

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Phân loại virus hợp bào hô hấp.....................................................................3
Hình 1.2. Cấu trúc virus RSV..........................................................................................4
Hình 1.3. Căn nguyên nhiễm trùng đường hô hấp cấp ở trẻ em.................................7
Hình 1.4. Xâm nhập tế bào miễn dịch vào phổi ở giai đoạn sau sinh........................10
Hình 1.5. Miễn dịch của phổi sơ sinh với RSV.............................................................11
Hình 3.1. Tỉ lệ bệnh nhân theo nhóm tuổi (n=206)....................................................33
Hình 3.2. Phân bố theo giới (n=206)...........................................................................33
Hình 3.3. Phân bố bệnh nhân trong năm (n=206)......................................................35
Hình 3.4. Liên quan giữa các phương pháp hỗ trợ hô hấp và nhóm tuổi (n=206)....38
Hình 3.5. Bệnh kèm theo và nguồn lây.......................................................................45


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Virus hợp bào hô hấp là căn nguyên nhiễm trùng đường hô hấp hàng
đầu ở trẻ em trên toàn thế giới. Khoảng 0.5-2% trẻ nhập viện vì nhiễm trùng

Bệnh viện Nhi đồng II.
Virus hợp bào hô hấp là virus RNA lây nhiễm cao, là nguyên nhân
chính nhiễm trùng đường hô hấp ở trẻ em trên thế giới. Trong một báo cáo
của Nair và cộng sử, ước tính trong năm 2005, 33.8 triệu ca nhiễm RSV cấp
trên thế giới gặp ở trẻ trên 5 tuổi, trong đó 66,000-190,000 trẻ tử vong (99% ở
các nước đang phát triển). Hầu hết trẻ nhỏ 18 tháng tuổi (87%), và tất cả trẻ 3
tuổi có kháng thể kháng RSV. Một nghiên cứu gần đây do Anderson và cộng
sự đã báo cáo tỉ lệ nhập viện xấp xỉ 3,4% ở trẻ đẻ ra lúc 33-35 tuần tuổi thai,
22% nhập khoa hồi sức cấp cứu và thở máy chiếm 12%. Nhiễm trùng RSV
thường nặng ở trẻ nguy cơ cao (bệnh phổi mạn, bệnh tim bẩm sinh, rối loạn
cơ thần kinh, suy giảm miễn dịch tiên phát hoặc mắc phải, và trẻ đẻ non).
Do RSV là virus lây lan nhanh và rộng và dự phòng palivizumab, kháng thể
đơn dòng gắn glycoprotein F chưa phổ biến ở nước ta, việc nghiên cứu kết
quả điều trị RSV là rất cần thiết nhằm giảm tỉ lệ tử vong và biến chứng nặng.
Trong những năm gần đây, tỉ lệ trẻ sơ sinh nhiễm RSV tăng đáng kể và tỉ lệ trẻ
nhập viện có suy hô hấp mức độ nặng chiếm tỉ lệ cao. Tuy nhiên, các nghiên
cứu về tỉ lệ nhiễm RSV, đặc điểm lâm sàng và hiệu quả điều trị hầu hết được
tiến hành trên trẻ lớn và chưa có nhiều nghiên cứu ở trẻ sơ sinh. Do đó, chúng
tôi làm nghiên cứu này với hai mục tiêu sau đây:
1. Nhận xét kết quả điều trị RSV ở trẻ sơ sinh tại Bệnh viện Nhi Trung
Ương từ tháng 5 năm2017 đến tháng 4 năm 2018.
2. Mô tả một số yếu tố liên quan với bội nhiễm vi khuẩn và kết quả
điều trị ở trẻ sơ sinh nhiễm RSV tại Bệnh viện Nhi Trung Ương.

CHƯƠNG 1


3

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

RNA của RSV chứa 10 gene mã hóa 11 protein. Vỏ của virus được cấu
thành bởi 4 protein liên quan với lớp lipid kép: protein matrix (M), protein kị
nước nhỏ (SH), và hai protein bề mặt gắn đường: protein hòa màng (F) và
glycoprotein gắn (G).
Protein F và G rất quan trọng trong nhiễm virus và sinh bệnh vì protein
G chịu trách nhiệm gắn virus với tế bào biểu mô đường hô hấp, trong khi
protein F xác định đường vào của virus nhờ hòa màng virus và tế bào biểu mô
hô hấp, kèm theo chuyển RNA của virus và tế bào chủ gây hình thành đặc điểm
hợp bào. Protein F và G kích thích đáp ứng miễn dịch trung gian của vật chủ.
Protein G là một glycoprotein type II tổng hợp dưới dạng một polypeptide gồm
300 amino acids (phụ thuộc vào chủng virus) kèm với vùng kị nước tận cùng


5

C đơn độc và một số lượng lớn glycan. Có 3 loại eptiope được xác định ở
protein G bởi kháng thể đơn dòng murine.
Protein F là một glycoprotein type I có một cấu trúc so với protein F
của Pneumoviridae (metapneumovirus) và paramyxoviridae (parainfluenza
virus type 5). Glycoprotein F bắt nguồn từ một tiền chất bất hoạt chứa 3 loại
peptide kị nước: peptide tận cùng N, điều hòa chuyển dịch của polypeptide
mới sinh sang lòng lưới nội bào tương, vùng xuyên màng gần tận cùng C, gắn
protein F với tế bào và màng virus, và peptide hòa màng gắn màng tế bào đích
và xác định quá trình hòa màng. Gắn tiền protein F với bề mặt tế bào kèm
theo bất hoạt và thay đổi hình dáng, gây hòa màng với màng tế bào vật chủ.
Có hai nhóm RSV chính, A và B, cùng tồn tại sớm trong mùa dịch tễ RSV.
Biến đổi kháng nguyên giữa hai nhóm xác định bởi biến đổi ở glycoprotein G
(35% đồng đẳng giữa glycoprotein G của chủng A và B). Nhiều kháng thể với
glycoprotein G có thể đặc hiệu dưới nhóm, trong khi kháng nguyên kháng
protein F là kháng chéo đối với RSV A và B. Nhiễm trùng RSV với nhóm A

mức độ nặng của bệnh cáo hơn . Ở nghiên cứu của Việt Nam, 235 trường hợp
RSV- A và 13 trường hợp RSV B, nhiễm trùng B dưới nhóm tỉ lệ nhập viện
thấp và mức độ nặng thấp hơn so với dưới nhóm A ở trẻ nhỏ.
1.1.3. Dịch tễ
RSV là nguyên nhân viêm tiểu phế quản thường gặp ở trẻ nhũ nhi và
trẻ nhỏ và là chiếm 125 000 trường hợp nhập viện, 250 trường hợp tử vong do
RSV mỗi năm ở Mỹ hàng năm. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới, RSV
gây ra khoảng 60% trường hợp nhiễm trùng hô hấp cấp ở trẻ em. Ngoài ra,
RSV là nguyên nhân hàng đầu nhiễm trùng đường hô hấp dưới ở trẻ dưới 1
tuổi và cao điểm các mùa dịch.


7

Hình 1.3. Căn nguyên nhiễm trùng đường hô hấp cấp ở trẻ em
Hầu hết tất cả các trẻ mắc RSV ít nhất một lần trước 2 tuổi nhưng tỉ lệ
cao nhất gặp khoảng 2-3 tháng khi nồng độ IgG bảo vệ từ mẹ cho thai nhi
giảm thấp. RSV thường bùng phát theo mùa ở khắp nơi trên thế giới và cao
điểm và thời gian lưu hành khác nhau giữa các năm. Ở Mỹ, dịch thường từ
tháng 11 và cao điểm tháng 1 và tháng 2, kết thúc vào tháng 5.
Theo tác giả Phạm Thị Minh Hồng (2004) khi nghiên cứu đặc điểm lâm
sàng và vi sinh trẻ dưới 2 tuổi tại bệnh viện nhi đồng I, thành phố Hồ Chí
Minh tỷ lệ nhiễm RSV ở các nhóm tuổi lần lượt là < 3 tháng (9,6%), từ 3
tháng - 6 tháng (21,1%), từ 6 tháng - 12 tháng (37%), từ 12 tháng - 24 tháng
(32,3%) .
Trong nghiên cứu mô tả 90 bệnh nhi nhập viện vì viêm tiểu phế quản
cấp của tác giả Võ Công Binh được tiến hành từ tháng 4 năm 2010 đến tháng
4 năm 2011 tại Trung tâm Nhi - Bệnh viện Trung ương Huế. Tác giả đã ghi
nhận, RSV được xác định trong 23,33% (21/90) trường hợp. Trong nhóm trẻ
nhiễm RSV, lứa tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất là dưới 12 tháng (71,43%) .

qua miễn dịch trung gian tế bào.
Nhiễm trùng RSV xuất phát ở biểu mô đường mũi hầu nhưng sau đó
lây lan nhanh chóng trong tế bào tới đường hô hấp dưới, tới tiểu phế quản tận,
nơi virus nhân lên hiệu quả nhất. Virus lây lan nhanh làm tế bào biểu mô hoại
tử. Sự thâm nhiễm bạch cầu trung tính và đơn nhân vào mô quanh phế quản


9

gây tăng tính thấm vi mạch, gây phù dưới niêm mạc. Tăng số lượng bài tiết
chất nhầy và độ dính vì mất tế bào biểu môx có lông gây tắc đờm nhiều nơi.
Viêm cấp tính đường thở do virus nhân lên ở tiểu phế quản gây tắc
đường thở và ứ khí gây khò khè, đám mờ, tăng thông khí hai bên. Miễn dịch
nội sinh là hàng rào bảo vệ đầu tiên chống nhiễm trùng. Sau đó, miễn dịch
trung gian tế bào hoặc dịch thể đóng vai trò quan trọng chống nhiễm trùng và
giảm quá trình bệnh.
1.1.5. Miễn dịch
1.1.5.1. Miễn dịch bẩm sinh
Sự trưởng thành của phổi từ giai đoạn phôi thai đến sau sinh.
Vào những năm sáu mươi, việc sử dụng vaccin RSV bất hoạt
formaldehyde (FIRSV) cho một nhóm trẻ sơ sinh dẫn đến 80% nhập viện do
tăng tỉ lệ bệnh RSV. Hai trẻ sơ sinh đã chết và mười tám phát triển viêm tiểu
phế quản hoặc viêm phổi, đặc trưng bởi một lượng lớn bạch cầu đơn nhân và
bạch cầu ưa eosin trong phổi. Các cytokine tế bào T hỗ trợ Th2 tăng cao như
interleukin-4 (IL-4), IL-13 và IL-15 được phát hiện ở chuột được tiêm FIRSV
[11],[12] . Từ đó, nhu cầu tìm hiểu về hệ miễn dịch của phổi trẻ sơ sinh và
RSV được tăng cao.
Những thí nghiệm trên chuột nhiễm RSV cho thấy, phổi phát triển bắt
đầu từ ngày phôi thứ 9 và có thể chia thành 3 giai đoạn, giai đoạn phôi, giai
đoạn bào thai và giai đoạn sau sinh. Trước khi sinh, phổi phát triển thành giả


Hình 1.4. Xâm nhập tế bào miễn dịch vào phổi ở giai đoạn sau sinh


11

Sự nhạy cảm của RSV với sơ sinh
Phơi nhiễm RSV ở trẻ sơ sinh làm tế bào biểu mô đường hô hấp tăng
biểu đạt IL-33 sớm. IL-33 được nhận biết ở màng tế bào ILC2 (type 2 innate
lymphoid cells, tế bào lympho bẩm sinh type 2) làm tăng sản xuất đại thực
bào phế nang type 2 và tế bào chân nhện (DCs). Tế bào chân nhện di chuyển
kém và hoạt hóa yếu con đường IFN-1. Đại thực bào phế nang là thành phần
của yếu của con đường IFN-1 ở phổi người lớn khác với phổi sơ sinh. Do đó,
ILC2 là tế bào chủ yếu ngăn cản phổi theo con đường INF1 .

Hình 1.5. Miễn dịch của phổi sơ sinh với RSV
1.1.5.2. Miễn dịch mắc phải
Miễn dịch mắc phải là miễn dịch đáp ứng qua trung gian tế bào B (dịch
thể) và tế bào T (trung gian tế bào) đặc hiệu kháng nguyên.
Phản ứng miễn dịch với RSV ở đường hô hấp trên được điều hòa bởi Ig
A tiết tại chỗ, miễn dịch dịch thể liên quan với IgM, kháng thể IgG. Nghiên


12

cứu lâm sàng và xét nghiệm cho thấy kháng thể trong huyết thanh và IgA tiết
ở niêm mạc góp phần bảo vệ chống nhiễm trùng và tái nhiễm RSV. Ở trẻ nhỏ,
mức độ kháng thể mẹ truyền cho con có vai trò bảo vệ chống nhiễm trùng
đường hô hấp dưới. Tuy nhiên, cả kháng thể tiết và huyết thanh ở trẻ nhỏ đều
thấp hơn so với trẻ lớn và giảm dần sau đợt nhiễm trùng cấp, đây là yếu tố

trực tiếp. Khò khè và những dấu hiệu viêm tiểu phế quản khác có thể giảm
hoặc mất ở trẻ suy giảm miễn dịch và có thể thay thế bởi thâm nhiễm nhu mô
phổi có thể dẫn đến hội chứng suy hô hấp cấp. Sờ thấy rung thanh do rung
đường dẫn truyền do luồng khí vào đường thở hỗn loạn và kéo dài thời gian
thở ra, khò khè lan tỏa, và rale ẩm. Độ bão hòa oxy và khí máu động mạch có
hạ oxy máu vừa đến nặng do thông khí kém và tắc đờm (mất cân bằng thông
khí tưới máu). Ứ CO2 và toan hô hấp gây mỏi cơ hô hấp và suy hô hấp cần
thở máy hỗ trợ.
Trẻ nhỏ thường biểu hiện nặng hơn và có thể li bì, sốt, bú kém và viêm
tai giữa. Ngừng thở là biến chứng phổ biến của RSV ở trẻ nhỏ và tỉ lệ cao ở
20% trẻ dưới 6 tháng cần nhập viện. Tỉ lệ ngừng thở cao nhất ở trẻ đẻ non và
dưới 1 tháng tuổi, có thể do trung tâm kiểm soát hô hấp chưa trưởng thành.
Biểu hiện nhiễm RSV ở trẻ nhỏ:
Nhiễm RSV có thể gây nhiễm trùng đường hô hấp dưới như viêm phổi
(VP), viêm tiểu phế quản (VTPQ), viêm thanh khí phế quản hoặc gây nhiễm
khuẩn hô hấp trên và hay viêm tai giữa, hiếm khi gặp nhiễm khuẩn không có
triệu chứng. VP hoặc VTPQ chiếm tỷ lệ tới 30-71% , .
Sơ nhiễm RSV thường có tổn thương đường hô hấp dưới, đặc biệt là
trong những tháng đầu đời. Biểu hiện thường gặp nhất là VTPQ, sau đó là VP
và viêm khí phế quản. VTKPQ là dạng ít gặp hơn cả, thường gặp trong 2-10%
trường hợp.
Theo Phạm Thị Minh Hồng, ở trẻ dưới 2 tuổi, RSV là nguyên nhân
thường gặp nhất gây VTPQ (44,7%), viêm phổi thùy (38,1%), viêm thanh
quản (36,7%), viêm mũi họng (36,3%), viêm phế quản và viêm phế quản phổi (33%) .


14

Hiếm khi trẻ không có triệu chứng ở lần nhiễm RSV đầu tiên. Nguy cơ
tổn thương đường hô hấp dưới thường cao trong lần nhiễm đầu. VP, VTPQ