1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một bệnh hay gặp ở các nước phát
triển và đang có xu hướng tăng lên tại các nước đang phát triển, là ung thư
đứng hàng thứ 3 ở nam và đứng hàng thứ 2 ở nữ, là nguyên nhân chết thứ 4
trong các bệnh ung thư. Theo thống kê của Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc
tế IARC (Globocan 2012), trên toàn thế giới ước tính mỗi năm có 1360000
bệnh nhân mới mắc và 694000 bệnh nhân tử vong vì UTĐTT [1].
Ở Việt Nam, theo số liệu của Globocan 2012, ung thư đại trực tràng
đứng hàng thứ 4 ở nam và thứ 6 ở nữ, ước tính mỗi năm số bệnh nhân mới
mắc UTĐTT là 8768 và số bệnh nhân chết vì UTĐTT là 5976 với tỷ lệ mắc
chuẩn theo tuổi là 11,5/100000 ở nam và 9,0/100000 ở nữ, tỷ lệ nam/nữ là
1,28 [1].
Trong những năm gần đây, với sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật đã trợ
giúp rất nhiều cho việc chẩn đoán và điều trị UTĐTT. Việc chẩn đoán sớm
hơn cùng với những phương pháp điều trị mới được nghiên cứu và thử
nghiệm đã đem lại những kết quả khả quan, làm giảm nguy cơ tử vong, giảm
tỷ lệ tái phát, cải thiện thời gian sống thêm cho bệnh nhân. Điều trị UTĐTT
giai đoạn tại vùng phương pháp chính vẫn là phẫu thuật, phẫu thuật cũng
chiếm vai trò quan trọng trong điều trị UTĐTT giai đoạn muộn, giúp làm
giảm thể tích u, lấy bỏ di căn, chống chảy máu, đảm bảo lưu thông tiêu hóa.
Tuy nhiên, dù bệnh nhân được phẫu thuật triệt căn vẫn có nhiều nguy cơ đối
mặt với nguy cơ bệnh tái phát [2]. Sự ra đời hóa chất bổ trợ ngày càng phát
huy vai trò trong kiểm soát bệnh, đem lại lợi ích cho bệnh nhân cả về thời
gian sống thêm không bệnh và toàn bộ, giảm nguy cơ tái phát. Xạ trị góp
phần nhất định trong một số trường hợp, như với ung thư trực tràng xâm lấn
hoặc giảm đau, chống chèn ép [3] ,[ 4] ,[ 5].
Từ năm 1987, nghiên cứu NSABP C-03 đã chứng minh phác đồ FUFA
có hiệu quả và trở thành phác đồ chuẩn trong điều trị bổ trợ UTĐTT [6], [7].
Hiện nay điều trị bổ trợ cho UTĐTT thường dùng các phác đồ hóa chất có

chuẩn theo tuổi là 11,5/100000 ở nam và 9,0/100000 ở nữ. Tỷ lệ mắc nam/nữ
là 1,28. Theo số liệu từ Báo cáo tình hình hoạt động phòng chống ung thư giai
đoạn 2011-2014 [16], UTĐTT đứng hàng thứ 4 ở nam và thứ 2 ở nữ với tỷ lệ
mắc chuẩn theo tuổi là 19,0/100000 ở nam và 14,7/100000 ở nữ, tỷ lệ mắc
nam/nữ 1,24. Tỷ lệ mắc bắt đầu tăng nhanh sau tuổi 35, đạt tới đỉnh cao ở tuổi
65 và giảm dần ở sau tuổi 75 cả 2 giới. Như vậy so với những năm trước tỷ lệ
tỷ lệ mắc UTĐTT tăng nhanh ở cả 2 giới, đặc biệt là ở nữ.


4

Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc và tử vong chuẩn theo tuổi của
UTĐTT trên thế giới [1]
1.1.2. Bệnh sinh
1.1.2.1. Chế độ dinh dưỡng
Chế độ ăn uống nhiều mỡ, ít xơ làm tăng nguy cơ phát triển ung thư đại
trực tràng, do vậy chất xơ được coi là yếu tố giảm nguy cơ ung thư đại trực
tràng vì chất xơ làm tăng khối lượng phân, dẫn đến các chất gây ung thư ăn
vào được pha loãng, bài tiết nhanh, giảm thời gian tiếp xúc với niêm mạc
ruột, ngoài ra một nghiên cứu cho thấy những người sống ở vùng có nguy cơ
thấp khi chuyển đến vùng có nguy cơ cao, thì tỷ lệ phát triển ung thư đại trực
tràng cũng tăng cao (những người Nhật bản di cư đến sống ở Mỹ) [17] ,[ 18].
Các vitamin và khoáng chất: Vitamin A, C, E, D và calcium cũng góp
phần làm giảm ung thư đại trực tràng. Rượu và thuốc lá đã được chứng minh
là có vai trò quan trọng gây ung thư đại trực tràng [18].
1.1.2.2. Yếu tố di truyền
Hội chứng đa polype: Đại trực tràng gia đình (hội chứng FAP): đa polyp làm
tăng nguy cơ phát triển ung thư lên 8 lần, nhất là những polyp có kích thước lớn, bản
chất là do sự biến đổi của gen APC trên nhiễm sắc thể 5q21.
Gen sinh ung thư: Các gen liên quan đến quá trình sinh ung thư đại

với sự đột biến gen APC ở nhánh dài NST số 5 gây ra biến đổi từ biểu mô bình
thường thành biểu mô tăng sản. Một trong những tế bào tăng sản sẽ phát triển
thành u tuyến sớm có bộ gen được methyl hóa mức thấp. Đột biến kế tiếp liên
quan đến sự tăng hoạt gen sinh ung K-ras ở nhánh ngắn NST số 12 tạo nên u
tuyến trung gian. Tiếp theo, gen DCC ở nhánh dài NST số 18 bị bất hoạt dẫn tới
sự phát triển u tuyến muộn với nghịch sản. Đột biến gen cuối cùng được tìm thấy
trong UTĐTT là đột biến gen p53 ở nhánh ngắn NST số 17 [22].


6

Đột biến
APC
Tế bào biểu mô

Loạn sản

U tuyến sớm U tuyến TG U tuyến muộn Ung thư

APC

K-ras

DDC

p53

Di căn

Thay đổi khác

theo chiều dọc và 2 bên thành trực tràng liên quan với các tạng xung
quang [3] ,[ 5] ,[ 17] ,[ 22].
1.2.1.2. Cận lâm sàng
Nội soi ống mềm: Có giá trị chẩn đoán cao, thấy được vị trí, hình thái
của khối u, có thể sinh thiết chẩn đoán giải phẫu bệnh [23].


8

Siêu âm nội trực tràng: Đánh giá sự xâm lấn của khối u ra tổ chức xung
quanh, tình trạng di căn hạch [24] ,[ 25].
Chụp khung đại tràng đối quang kép: Có giá trị trong chẩn đoán ung
thư đại trực tràng kèm theo đa polyp, tuy nhiên với những u có đường kính
nhỏ hơn 1 cm, thường bị bỏ sót.
Chụp cắt lớp vi tính và MRI: Cho phép xác định chính xác kích thước,
vị trí khối u và mức độ xâm lấn vào thành đại trực tràng và tổ chức xung
quanh, thậm chí còn có thể phát hiện được hạch di căn [26].
Xét nghiệm CEA: Đây là một xét nghiệm chỉ điểm khối u rất có giá trị
trong việc phát hiện sớm, theo dõi tái phát, di căn và kết quả điều trị.
PET: Đây là phương pháp thăm dò chức năng các cơ quan ở trạng thái
động, thông qua việc sử dụng kháng thể đơn dòng có gắn đồng vị phóng xạ, có
thể phát hiện bệnh ở giai đoạn sớm, các ổ di căn xa còn rất nhỏ [27].
Các phương pháp khác: Siêu âm ổ bụng, X quang phổi để đánh giá
Bilan sự lan tràn của tổ chức ung thư [3] ,[ 22] ,[ 25].
1.2.1.3. Giải phẫu bệnh
* Đại thể
Vị trí giải phẫu
Khoảng 60 đến 75% ung thư đại tràng nằm ở nửa trái của đại tràng.
Corman M.L. nghiên cứu 10 năm 1008 bệnh nhân thấy 43% ung thư ở trực
tràng, 25% ở đại tràng sigma, 5% đại tràng xuống, 9% đại tràng ngang, 18% ở

* Vi thể
Phân loại mô bệnh
Hầu hết các ung thư đại trực tràng là ung thư biểu mô tuyến với tỷ lệ từ
90% đến 95%, ngoài ra còn một số loại mô học khác.


10

Phân loại mô học ung thư đại trực tràng của Tổ chức y tế thế giới (WHO)
Các khối u biểu mô (Epithelial tumors)
Ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma)
Ung thư biểu mô tuyến nhầy (Mucinous adenocarcinoma)
Ung thư biểu mô tế bào nhẫn (Signet ring cell adenocarcinoma)
Ung thư biểu mô tế bào vẩy (Squamous cell carcinoma)
Ung thư biểu mô tuyến - vẩy (Adenosquamous carcinoma)
Ung thư biểu mô không biệt hoá (Undifferentiated carcinoma)
Ung thư biểu mô không xếp loại (Unclassified carcinoma)
Các u Carcinoid (Carcinoid tumors)
Khối u ưa muối bạc (Argentaffin)
Khối u không ưa muối bạc (Nonargentaffin)
Các khối u hỗn hợp (Composite)
Các u không biểu mô (Nonepithelial tumors)
Ung thư cơ trơn (Leiomyosarcoma)
U lympho ác (Lymphoid neoplasms)
Các u không xếp loại (Unclassified)
* Độ biệt hóa tế bào:
Xếp độ biệt hóa tế bào trong ung th biểu mô tuyến đại trực tràng, về cơ
bản dựa trên hình thái sự hình thành ống tuyến. Được phân thành 4 mức độ
dựa trên tỷ lệ tế bào sắp xếp tạo thành ống tuyến trong đó: Độ biệt hoá cao
(well - differentiated), biệt hóa vừa (moderately differentiated), kém biệt hóa

trực tràng hay di căn gan (25%), phúc mạc, phổi, não, xương [5] ,[ 25] ,[ 29].
1.2.2. Chẩn đoán giai đoạn
1.2.2.1. Xếp loại giai đoạn theo Dukes và Bussey (1958)
- Dukes A: Khối u còn giới hạn ở thành ruột.


12

- Dukes B: Khối u vượt qua lớp thanh mạc vào tới vùng quanh thành
ruột nhưng chưa di căn hạch.
- Dukes C: Khối u xâm lấn qua thanh mạc, di căn hạch.
- Dukes D: Di căn vào các phủ tạng.
Phân loại Dukes cổ điển là phân loại đơn giản nhất nhưng có giá trị đánh giá
tiên lượng [5].
1.2.2.2. Xếp loại giai đoạn theo Dukes cải tiến
Năm 1954, Astler và sau này là Coller đã cải tiến sửa đổi phân loại giai
đoạn Dukes:
- Giai đoạn A: U giới hạn ở niêm mạc, chưa di căn hạch.
- Giai đoạn B1: U xâm lấn, giới hạn ở lớp cơ, chưa di căn hạch.
- Giai đoạn B2: U xâm lấn lớp cơ tới thanh mạc, chưa di căn hạch.
- Giai đoạn C1: U chưa xâm lấn hết thành của đại trực tràng
nhưng có di căn hạch.
- Giai đoạn C2: U đã xâm lấn qua thành đại tràng và có di căn hạch.
Phân loại Astler và Coller giúp nhiều cho đánh giá tiên lượng so với phân loại
Dukes cổ điển, phân loại Astler và Coller chi tiết hơn và hoàn thiện hơn, được
nhiều nước ứng dụng vào điều trị ung thư đại trực tràng [5] ,[ 17].
1.2.2.3. Phân loại theo T.N.M của tổ chức quốc tế phòng chống ung thư
(theo AJCC 2010)
Hệ thống phân loại TNM được Denoix P. đề xuất năm 1943, phân chia
giai đoạn ung thư dựa trên 3 yếu tố: Khối u (Tumor), hạch (Node), và di căn


14

Bảng 1.1: Phân chia giai đoạn ung thư đại tràng của AJCC-2010
Astler và

Tỷ lệ sống

Coller
A
B1

trên 5 năm

M0
M0

es
A
A

N0

M0

A

B1

T3


M0

B

B3

Giai đoạn IIIA

T1-2

N1

M0

C

C1

83%

Giai đoạn IIIB
Giai đoạn IIIC

T3-4
Tbất kỳ

N1
N2


Giai đoạn 0
Giai đoạn I

Tis
T1

N0
N0

T2
Giai đoạn IIA

Duk

93%

8%

1.2.3. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân UTĐTT giai đoạn muộn
* Tiến triển của UTĐTT:
UTĐTT mặc dù được điều trị triệt căn vẫn có nhiều bệnh nhân đối mặt
với nguy cơ tái phát, di căn. Tỷ lệ sống thêm 5 năm của UTĐTT phụ thuộc
vào nhiều yếu tố, trong đó giai đoạn là yếu tố tiên lượng quan trọng. Theo
SEER 2014, tỷ lệ sống thêm 5 năm của UTĐTT giai đoạn tại chỗ là 89,8%;
giai đoạn tại vùng là 70,5%; giai đoạn di căn chỉ có 12,9% bệnh nhân sống
trên 5 năm. Về vị trí di căn của UTĐTT hay gặp nhất là gan, kế đến là phổi,
ngoài ra còn gặp các vị trí hạch ổ bụng, phúc mạc, buồng trứng… Nghiên cứu
VELOUR là nghiên cứu lớn đa quốc gia trên số lượng bệnh nhân lớn (1226
bệnh nhân) UTĐTT di căn cho thấy tỷ lệ di căn gan là 72,6%, di căn phổi là
44,7%, di căn hạch là 28,9%; di căn phúc mạc gặp 12,7% [31]. Nghiên cứu

chứng giả lỵ.


16

+ Triệu chứng trên gan mật: Ăn kém suy giảm chức năng gan, tắc mật
có thể gặp ở bệnh nhân di căn gan.
- Triệu chứng hô hấp: Ho, khó thở, đau ngực ở bệnh nhân di căn phổi.
- Đau xương, gãy xương, xẹp đốt sống ở bệnh nhân có di căn xương.
- Triệu chứng thần kinh: Đau đầu, liệt chi, mắt nhìn mờ có thể gặp ở
bệnh nhân di căn não.
Do đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân UTĐTT giai đoạn tiến triển rất
phong phú, biểu hiện đa dạng đòi hỏi thầy thuốc cần phải thăm khám cẩn thận,
tỷ mỉ, đánh giá đầy đủ các cơ quan bộ phận, chức năng gan, thận, hô hấp, tuần
hoàn… nhằm đưa ra phương pháp điều trị phù hợp cho bệnh nhân [34].
1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ.
Đặc điểm của tổ chức ung thư là phát triển xâm lấn rất mạnh vào tổ
chức xung quanh, và di căn xa, do vậy việc điều trị cũng đòi hỏi phải kết hợp
nhiều phương pháp như phẫu thuật, tia xạ có tác dụng kiểm soát tại chỗ, hoá
chất vừa có tác dụng tại chỗ, lại có khả năng kiểm soát sự di căn xa.
1.3.1. Phẫu thuật
1.3.1.1. Đại tràng
* Phẫu thuật triệt căn:
Các phẫu thuật được coi là triệt căn là phẫu thuật đạt mục đích lấy bỏ
triệt để khối ung thư với khoảng cách an toàn, kể cả các khối di căn, nếu có.
•

Cắt đại tràng phải: Được chỉ định cho ung thư đại tràng từ manh tràng
đến góc gan.


rộng của u hoặc di căn xa [2].

Phẫu thuật tạm thời:
Là các phẫu thuật chỉ nhằm giảm nhẹ các triệu chứng, biến chứng hoặc
hậu quả xấu của ung thư mà không lấy bỏ triệt để được các khối ung thư đó.
- Cắt u không triệt để: Đây là phương pháp cắt u ở đại tràng nhằm loại
bỏ các biến chứng trực tiếp của nó như tắc ruột, cháy máu, thủng u, mà không
có khả năng cắt khối di căn.
- Hậu môn nhân tạo: Năm 1710-1783, Littres A.S., Pillore L.G.,
Dubois J. lần lượt thực hiện mở thông đại tràng. Đây là phẫu thuật nhằm chủ
động làm thoát phân và hơi ra ngoài qua thành bụng, thực hiện khi khối u đại
tràng gây tắc hoặc có nguy cơ gây tắc ruột mà không thể cắt bỏ.
- Nối tắt - dẫn lưu trong: Là phẫu thuật lập lại lưu thông tiêu hoá bằng
cách nối hồi-đại tràng hoặc đại tràng-đại tràng nhằm tạo lưu thông ruột theo


18

đường tắt, không qua đoạn ruột chứa u, khi các khối u gây tắc ruột mà không
có khả năng cắt bỏ [2] ,[ 5].
1.3.1.2. Trực tràng
* Phẫu thuật triệt căn.
•

Phẫu thuật cắt đoạn trực tràng qua đường bụng: Chủ yếu áp dụng cho
các ung thư trực tràng cao và trung bình, khối u sẽ được cắt gọn cùng
với hạch thành một khối, sau đó đại tràng sẽ được kéo xuống nối ngay
với phần trực tràng còn lại tận-tận.

•

1.3.2.2. Tia xạ sau mổ
Mục đích: Tiêu diệt nốt những phần u, hạch còn sót lại sau phẫu thuật.
Chỉ định cho những ung thư trực tràng có di căn hạch, xâm lấn ra tổ
chức xung quanh.
1.3.2.3. Tia xạ triệu chứng: Giảm đau, chống chèn ép, chảy máu [4] ,[ 5].
1.3.3. Điều trị hóa chất
1.3.3.1. Lịch sử điều trị hoá chất trong ung thư đại trực tràng
Năm 1950 trên thế giới người ta bắt đầu các thử nghiệm đơn hoá chất
trong ung thư đại trực tràng, hoá chất sử dụng là thiotepa và fluoropyrimidines, 5
FU và floxuridine cho kết quả cải thiện thời gian sống thêm. Cho đến năm
1970 người ta bắt đầu tiến hành các thử nghiệm kết hợp đơn hoá chất trong
điều trị, và phối hợp giữa hoá chất và các biện pháp miễn dịch, cho kết quả
khả quan hơn so với sử dụng đơn hoá chất. Thử nghiệm đầu tiên được tiến
hành là kết hợp 5-FU, và semustine, vincristin, nhưng kết quả cho thấy không
có sự cải thiện về thời gian sống thêm giữa nhóm được điều trị và nhóm phẫu
thuật đơn thuần [5] ,[ 35].
Năm 1989, Moertel đã công bố phác đồ 5FU kết hợp levamisol cho kết
quả tăng thời gian sống thêm cao hơn so với chỉ phẫu thuật đơn thuần, đối với
bệnh nhân giai đoạn III, kết quả theo dõi sống thêm 5 năm ở nhóm điều trị hỗ
trợ tỷ lệ tái phát giảm 40%, tỷ lệ chết giảm 33% [35].
Năm 1995, nhóm IMPACT đã công bố phác đồ FUFA trong điều trị bổ
trợ, làm tăng thời gian sống thêm cho các bệnh nhân ung thư đại trực tràng,
giảm tỷ lệ tái phát 35%, giảm tỷ lệ tử vong 22% [36].
Năm 2005, thử nghiệm X-act đã công bố sử dụng xeloda (fluoropyrimidine


20

đường uống là tiền chất của 5FU), trong ung thư đại trực tràng sau mổ cho kết
quả tương tự như phác đồ FUFA [37].

Asparginase, Mitomycin C
Cytosin arabinoside
Dacarbazine
Hydroxyurea
MTX
Alkaloide

G2
S

Asparagine
Actinomycin D
Mechlorethamine
Methotretxate
Mù tạc ni tơ

G1
S
M
M

Vinca Alkaloide
Actinomycine
Adriamycine
Bleomycine
5FU
Alkyl hoá
Mù tạc ni tơ

G1 G 2

Chu kỳ 28 ngày, điều trị 6 đợt.
Phác đồ 5FU+levamisol: Chỉ định cho điều trị bổ trợ ung thư đại trực tràng.


22

5FU 450 mg/m2

truyền tĩnh mạch ngày 1-5 sau đó 5FU 450 mg/m2 hàng

tuần, trong 48 tuần bắt đầu từ ngày 29.
Levamisol 50 mg uống, ngày 1-3 , chu kỳ 2 tuần, trong 52 tuần.
Phác đồ FOLFOX4: Chỉ định trong điều trị bổ trợ ung thư đại trực tràng và
đoạn muộn.
Oxaliplatin 85 mg/m2

truyền tĩnh mạch ngày 1

Folinic acid 200 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 2
5FU 400 mg/m2

truyền tĩnh mạch ngày 1, 2

5FU 600 mg/m2

truyền tĩnh mạch ngày 1, 2 (22 giờ)

Chu kỳ 2 tuần
* Phác đồ XELOX:
Oxaliplatin 130 mg/m2 ngày 1

dẫn đến làm tăng hiệu quả của 5FU.
Tác dụng ngoại ý: Hạ bạch cầu, hồng cầu, nôn và buồn nôn, viêm dạ
dày, dụng tóc, ỉa chảy, viêm tĩnh mạch, viêm loét miệng.
Acid folinic

Tetrahydrofolate

Thymidylate synthase

Ngăn cản tổng hợp enzym

Ngăn cản tổng hợp DNA
5FU

Sơ đồ 1.3: Hoạt động phối hợp của Acid folinic +5FU
* Calcium folinate
Dược động học: Là một muối can xi hoà tan của acid folinic, có thời
gian bán huỷ là 7 giờ, cùng với 5FU nó ngăn cản kéo dài hoạt động enzym
thymidylate synthase, dẫn đến cản trở quá trình tổng hợp AND, ARN cuối
cùng ảnh hưởng đến sự phân bào.


24

* Irinotecan

Hình 1.1. Công thức hóa học của Irinotecan
Cơ chế tác động: Irinotecan là một dẫn xuất bán tổng hợp của cây
camtothecin acuminata. Đây là một thuốc chống ung thư có tác dụng ngăn cản
sự hoạt động của men DNA topoisomerase I, sự ức chế DNA topoisomerase I

1.3.4.3. Vai trò của các phương pháp điều trị toàn thân
* Lựa chọn phác đồ hóa chất chất cho UTĐTT giai đoạn muộn:
UTĐTT giai đoạn tái phát, tiến triển các phương pháp điều trị toàn thân
đóng vai trò quan trọng. Lựa chọn phác đồ phù hợp mang lại hiệu quả cũng
như chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Ở giai đoạn này các phác đồ đa hóa
chất có hoặc không phối hợp với kháng thể đơn dòng là sự lựa chọn hàng đầu
khi thể trạng bệnh nhân còn tốt, mục đích điều trị kéo dài sống thêm. Đối với
bệnh nhân thể trạng kém, mục đích điều trị là giảm triệu chứng thì các phác
đồ đơn hóa chất cũng hay đuọc lựa chọn. Đối với phác đồ đa hóa chất, các
phác đồ có nền tảng Oxaliplatin và Irinotecan thường được dùng. Hai phác đồ
hóa chất được lựa chọn nhiều nhất là FOLFOX 4 hoặc FOFIRI. Các nghiên