Bộ Y tế
báo cáo Kết quả nghiên cứu đề tài cấp bộ nghiên cứu Đánh giá tơng đơng
điều trị loét tá tràng của chế phẩm
omeprazol sản xuất trong nớc
Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền
Cơ quan chủ trì đề tài: Trờng đại học Dợc Hà Nội
6954

Trong đó : kinh phí sự nghiệp khoa học
: 220 triệu đồng
Nguồn khác: 0 đồng Hà nội 2008 báo cáo Kết quả nghiên cứu đề tài cấp bộ

1. Tên đề tài: Nghiên cứu đánh giá tơng đơng điều trị loét tá tràng của chế
phẩm omeprazol sản xuất trong nớc
2. Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền
3. Cơ quan chủ trì đề tài: Trờng đại học Dợc Hà Nội
4. Cơ quan quản lý đề tài: Bộ Y tế
5. Th ký đề tài: Ths. Nguyễn Thị Liên Hơng
6. Danh sách những ngời thực hiện chính:
Họ và tên Nơi công tác
Th.S. Nguyễn Liên Hơng Trờng đại học Dợc Hà nội
Th.S. Phan Quỳnh Lan Trờng đại học Dợc Hà nội
ThS. Phạm Thị Thúy Vân Trờng đại học Dợc Hà nội
ThS. Vũ Đình Hoà Trờng đại học Dợc Hà nội
ThS. Nguyễn Thành Hải Trờng đại học Dợc Hà nội
ThS. Nguyễn Thị Hơng Giang Trờng đại học Dợc Hà nội

Cơ quan quản lý Thực phẩm Dợc phẩm (Food And Drug Administration)
HPLC
:
Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performance Liquid Chromatography)
HQC
:
Mẫu kiểm chứng nồng độ cao (High Quality Control sample)
LAC
: Losec MUPS - Amoxicilin - Clarithromycin
LLOQ
:
Giới hạn định lợng dới (Lower Limit of Quantification)
LQC
:
Mẫu kiểm chứng nồng độ thấp (Lower Quanlity Control Sample)
LTT
: Loét tá tràng
MQC
:
Mẫu kiểm chứng nồng độ trung bình (Middle Quanlity Control Sample )
OAC
: Omeprazol - Amoxicilin - Clarithromycin
OAM
: Omeprazol - Amoxicilin - Metronidazol
RSD
:
Độ lệch chuẩn tơng đối (Relative Standard Deviation)
SD
:
Độ lệch chuẩn (Standard Deviation)

5
2. Tổng quan
6
2.1. Vài nét về omeprazol
2.1.1 Dợc lực học
2.1.2 Dợc động học
6
6
6
2.2. Tơng đơng sinh học và tơng đơng điều trị
7
2.2.1. Lý do phải nghiên cứu đánh giá tơng đơng sinh học và tơng đơng
điều trị
7
2.2.2. Phơng pháp đánh giá tơng đơng sinh học 8
2.3. Một số nghiên cứu trong và ngoài nớc có liên quan
2.3.1. Nghiên cứu ngoài nớc
2.3.2. Nghiên cứu trong nớc
10
10
10
3. Đối tợng, vật liệu và phơng pháp nghiên cứu
12
3.1. Đối tợng nghiên cứu
12
3.1.1. Thuốc nghiên cứu
3.1.2. Ngời tình nguyện cho nghiên cứu tơng đơng sinh học
3.1.3. Bệnh nhân nghiên cứu cho tơng đơng điều trị
12
13

4.2.1. Đặc điểm ngời tình nguyện trong mẫu nghiên cứu
4.2.2. Nồng độ omeprazol trong huyết tơng
4.2.3. Các thông số dợc động học của 2 chế phẩm nghiên cứu
4.2.4. Phân tích các số liệu thu đợc và đánh giá tơng đơng sinh học
34

34
34
38
41
4.3. Đánh giá tơng đơng điều trị giữa Dafrazol với Losec MUPS trên
bệnh nhân loét tá tràng có HP dơng tính
43

4.3.1. Đánh giá tính đồng đều giữa hai nhóm nghiên cứu
4.3.2. So sánh hiệu quả giữa hai nhóm nghiên cứu sau hai tuần điều trị
4.3.3. So sánh hiệu quả điều trị giữa hai nhóm nghiên cứu sau 4 tuần
ngừng thuốc
4.3.4 Tác dụng không mong muốn (ADE)
43
47
49

54
5. Bàn luận
56
5.1. Phơng pháp định lợng
56
5.2. Đánh giá tơng đơng sinh học trên ngời tình nguyện
57


A.1. Bản tự đánh giá
Về tình hình thực hiện và những đóng góp mới
của đề tài khoa học và công nghệ cấp bộ

1. Tên đề tài:
Nghiên cứu đánh giá tơng đơng điều trị loét tá tràng
của chế phẩm omeprazol sản xuất trong nớc
Mã số:
2. Thuộc chơng trình : không
3. Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền
4. Cơ quan chủ trì đề tài: Trờng Đại học Dợc Hà Nội
5. Thời gian thực hiện: từ tháng 09/2005 đến tháng 05/2008
6. Tổng kinh phí thực hiện đề tài: 220 triệu đồng
Trong đó : Kinh phí từ ngân sách nhà nớc: 220 triệu đồng
Nguồn khác: 0 đồng
7. Tình hình thực hiện đề tài so với đề cơng nghiên cứu đã đợc phê duyệt
7.1. Về mức độ hoàn thành khối lợng công việc
Đã đạt đợc mục tiêu nghiên cứu đề ra:
- Đã xây dựng và thẩm định đợc phơng pháp định lợng omeprazol trong huyết
tơng.
- Đã đa ra đợc kết luận về tơng đơng sinh học của một chế phẩm omeprazol sản
xuất trong nớc (Dafrazol) với một biệt dợc hiện có uy tín hàng đầu của omeprazol
(Losec MUPS).
- Đã đa ra đợc kết luận về tơng đơng điều trị loét tá tràng giữa hai chế phẩm
này.

2
7.2. Về các yêu cầu khoa học và chỉ tiêu cơ bản của các sản phẩm khoa học công
nghệ

3
- Đóng góp ý kiến khi xây dựng quy trình đánh giá tơng đơng điều trị (TĐĐT)
cho các chế phẩm điều trị loét dạ dày tá tràng nói chung và quy trình đánh giá
TĐĐT của omeprazol nói riêng.
8.3. Những đóng góp khác:
- Về đào tạo:
+ Đánh giá TĐSH và TĐĐT là những nội dung mới trong đào tạo dợc sĩ
(DS), đặc biệt là DS lâm sàng. Nhờ đề tài này mà các cán bộ giảng dạy trong bộ
môn có điều kiện tiếp cận và thực hiện các nghiên cứu từ khâu thiết kế NC đén triển
khai và xử lý kết quả trong 2 lĩnh vực trên.
+ Hợp tác trong đào tạo và nghiên cứu: kết hợp với khoa Tiêu hoá bệnh viện
trung ơng quân đội 108 và Viện nghiên cứu Y Dợc quân sự thuộc viện 108. Đã
đào tạo đợc 1 thạc sĩ cho viện 108 (Nguyễn Khắc Thất, đã bảo vệ thành công luận
văn năm 2007, tên đề tài Đánh giá hiệu quả điều trị của Dafrazol so với Losec
MUPS trên bệnh nhân loét tá tràng có Helicobacter pylori (+) sử dụng phác đồ
OAC).
- Về NCKH:
+ Đã có 1 CBGD (Nguyễn Tứ Sơn) tham gia báo cáo trong hội nghị Khoa học
công nghệ tuổi trẻ trờng ĐH Dợc Hà nội lần thứ 14 (2008), đạt giải 3 với đề tài
Đánh giá tơng đơng sinh học giữa viên Dafrazol và Losec MUPS
+ Đã tham gia hội nghị khoa học Dợc Đông dơng tại Thái lan năm 2007 và
báo cáo dới dạng poster với tên bài báo sau:
Determination of omeprazole in human plasma by HPLC
Bioequivalence evaluation of two omeprazole formulations: domestically
manufactured Dafrazol and Losec MUPS
in: Proceeding of 5th Indochina Conference on Pharmaceutical Science, 21-24,
November 2007 (bài đính kèm)

Hà nội ngày 5 tháng 5 năm 2008
Chủ nhiệm đề tài

ty cổ phần dợc phẩm Traphaco sản xuất, so với Losec MUPS: Trên cơ sở phân tích
phơng sai, xác định khoảng tin cậy 90% cho thấy giá trị C
max
, AUC
0-12
, của thuốc
thử và thuốc đối chứng không tơng đơng nhau.
+ Đã có kết luận về tơng đơng điều trị: qua đánh giá sự thuyên giảm các
triệu chứng lâm sàng, liền sẹo và khả năng diệt HP có thể kết luận hai chế phẩm
tơng đơng điều trị trên bệnh nhân loét tá tràng có HP dơng tính.
2.4. Kết luận:
Đề tài đã đạt đợc các mục tiêu đề ra thể hiện qua kết quả nghiên cứu.
Đề tài bảo đảm tiến độ và kinh phí tiết kiệm.

5
Phần B: báo cáo chi tiết
kết quả nghiên cứu đề tài cấp bộ

1. Đặt vấn đề
Loét dạ dày tá tràng là bệnh lý rất phổ biến tại Việt nam. Để điều trị bệnh
này không thể không nói đến vai trò của các thuốc ức chế tiết acid, trong đó nhóm
thuốc ức chế bơm proton (PPI) có hiệu lực giảm tiết mạnh nhất. Omeprazol là thuốc
ức chế bơm proton đợc tìm ra đầu tiên (đa vào sử dụng từ năm 1988), sau đó các
thuốc khác cùng nhóm lần lợt ra đời: lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol,
esomeprazol và gần đây là tenatoprazol. Vì là thuốc ra đời đầu tiên, đã đợc thực
tiễn lâm sàng kiểm nghiệm về tính hiệu quả và an toàn khi sử dụng, cho đến nay
omeprazol vẫn giữ vai trò hàng đầu khi chọn lựa thuốc ức chế tiết acid trong điều trị
và chiếm một tỷ trọng lớn trong nhu cầu thuốc của các bệnh viện.
Một vấn đề đợc đặt ra là omeprazol có rất nhiều biệt dợc khác nhau và các
biệt dợc này có sự chênh lệch rất lớn về giá cả. Hiện nay trên thị trờng đã có đến

proton) ở tế bào viền của dạ dày, dẫn đến ức chế bớc cuối cùng trong quá trình bài
tiết acid dịch vị. Omeprazol có thể coi nh một tiền thuốc (pro-drug) vì sau khi đợc
hấp thu vào vòng tuần hoàn chung, thuốc phải đợc phân bố vào các tiểu quản chế
tiết (canaliculi) nằm trong tế bào viền. Tại đây, trong môi trờng pH rất thấp,
omeprazol mới đợc proton hoá để chuyển thành sulphenamid, chất này có khả năng
gắn đồng hoá trị vào một số vị trí xác định trên tiểu đơn vị alpha của bơm proton
(nhóm cystein 813, 892) làm bất hoạt enzym dẫn đến ức chế tiết acid. Theo cơ chế
này, chỉ trong những tế bào viền ở trạng thái tiết acid (pH trong tiểu quản rất thấp),
omeprazol mới đợc chuyển dạng hoạt động và bơm proton trong tế bào mới bị ức
chế, còn những tế bào viền ở trạng thái nghỉ không chịu ảnh hởng của omeprazol.
Cũng chính vì vậy, tác dụng ức chế tiết acid của thuốc đạt tối đa không phải ngay
sau liều đầu mà phải sau 4 5 ngày sử dụng. Bên cạnh đó, các enzym H
+
/ K
+
-
ATPase khi đã bị bất hoạt bởi omeprazol sẽ không có khả năng hồi phục và tế bào
viền sẽ phải tổng hợp các enzym mới, do đó tác dụng ức chế tiết acid của omeprazol
kéo dài [3], [4], [26], [29].
Về mặt bào chế, omeprazol phải đợc bảo vệ tại pH dạ dày vì ở môi trờng
này thuốc sẽ nhanh chóng bị proton hóa và không còn khả năng vận chuyển qua
niêm mạc ống tiêu hoá. Hiện nay, các biệt dợc có chứa omeprazol thờng đợc
bào chế dới dạng viên nén hoặc viên nang có chứa các hạt hoặc pellet bao tan trong
ruột.
2.1.2. Dợc động học
Omeprazol đợc hấp thu hoàn toàn ở ruột non sau khi uống từ 3 6 giờ. Sinh
khả dụng tuyệt đối sau khi liều uống đầu tiên là khoảng 35%, tăng lên 60% khi
dùng chế độ đa liều.
Omeprazol có nửa đời thải trừ ngắn (khoảng 40 phút 1giờ), nhng tác dụng
ức chế bài tiết acid lại phụ thuộc vào thời gian bơm proton bị ức chế, do đó thời gian

Sinh khả dụng (%)
Đơn liều
Đa liều

35
60
Tỷ lệ liên kết với protein
huyết tơng (%)

95 2.2. tơng đơng sinh học và tơng đơng điều trị
2.2.1. Lý do phải nghiên cứu đánh giá tơng đơng sinh học và tơng đơng
điều trị
Tơng đơng sinh học (TĐSH) là khái niệm đợc sử dụng khi so sánh một dợc
phẩm của hãng bào chế nào đó với biệt dợc của hãng phát minh, dạng so sánh
thờng là dạng viên uống, có chứa cùng một hoạt chất, cùng hàm lợng nhằm đánh

8
giá chất lợng thuốc. Đây là phép thử bắt buộc khi đăng ký thuốc generic. Thử
TĐSH ngày càng quan trọng vì các tiêu chuẩn kiểm nghiệm thông thờng nhiều khi
không phản ảnh đợc chất lợng sản phẩm thuốc. Với xu hớng sử dụng thuốc
generic nh hiện nay, rất nhiều hoạt chất đợc nhiều nhà bào chế cùng sản xuất và
đợc tung ra thị trờng với các biệt dợc khác nhau. Vì quy trình bào chế, thành
phần tá dợc của các thuốc cùng hoạt chất do các xí nghiệp khác nhau rất khác
nhau nên khả năng đạt đợc TĐSH không phải dễ dàng với mọi sản phẩm. Trắc
nghiệm hoà tan (Disolution Test) cũng góp phần giảm thiểu sai khác về TĐSH, tuy
nhiên không phải trờng hợp nào TĐSH in vitro cũng đồng thuận với in vivo. Điều
này dẫn đến nhiều nớc trên thế giới, để cấp phép cho các biệt dợc generic lu

chịu trách nhiệm đa ra các văn bản hớng dẫn phơng pháp đánh giá TĐSH.
Hớng dẫn đầu tiên về đánh giá TĐSH ở Australia ra đời vào năm 1975 và đến năm
1980, hớng dẫn đánh giá TĐSH cho các chế phẩm đờng uống tác dụng kéo dài đã
đợc tách hẳn riêng một phần. Tơng tự ở Canada, bộ Y tế Canada cũng ra văn bản
hớng dẫn thử TĐSH với hai phần riêng biệt: hớng dẫn cho các chế phẩm đờng
uống có dạng bào chế kinh điển (part A) [36] và cho các chế phẩm đờng uống có
dạng bào chế tác dụng kéo dài (part B) [37] Không chỉ có văn bản hớng dẫn thử
TĐSH ở từng quốc gia, các tổ chức y tế đa quốc gia nh TCYTTG (WHO) [54] hay
Uỷ ban thuốc bản quyền châu Âu (CPMP) [17] cũng đa ra văn bản hớng dẫn thử
TĐSH.
Tại châu á, một số các quốc gia có nền công nghiệp dợc phát triển nh ấn Độ
[35], Trung Quốc [14], Nhật Bản, Hàn Quốc đều đã có văn bản hớng dẫn thử
TĐSH cho riêng quốc gia mình. Ngay cả ở một số nớc trong khu vực ASEAN nh
Indonesia, Malaysia, Philippin cũng đã ban hành hớng dẫn thử TĐSH áp dụng cho
quốc gia mình.
Để thực hiện các nghiên cứu đánh giá TĐSH trong điều kiện Việt nam hiện nay,
cha có văn bản hớng dẫn riêng, các nghiên cứu kể trên thờng đ
ợc tiến hành
theo 4 văn bản hớng dẫn chính:
1. Văn bản hớng dẫn thử SKD và TĐSH dùng cho các chế phẩm đờng uống
của cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) do trung tâm đánh
giá và nghiên cứu thuốc (CDER) soạn thảo, phiên bản ban hành tháng 3/2003
[21].
2. Văn bản của Tổ chức y tế thế giới (WHO) về thử SKD và TĐSH, phiên bản
ban hành tháng 11/2005 [29]
3. Văn bản hớng dẫn thử SKD và TĐSH của Liên minh Châu Âu (EU) do Uỷ
ban các chế phẩm thuốc bản quyền (CPMP) soạn thảo, phiên bản ban hành
tháng 7/2001 [17].
4. Văn bản hớng dẫn thử SKD và TĐSH của ASEAN do
Uỷ ban t vấn ASEAN về tiêu chuẩn và chất lợng trong lĩnh vực dợc phẩm

- Tại một số đơn vị nghiên cứu nh Viện Kiểm nghiệm, trờng đại học D
ợc Hà nội,
trờng đại học Y Dợc thành phố Hồ Chí Minh đã bắt đầu triển khai nghiên cứu
đánh giá tơng đơng sinh học. Tuy nhiên mới chỉ có một nghiên cứu đánh giá
tơng đơng sinh học của chế phẩm omeprazol [8]. Kết quả nghiên cứu này cho
thấy chế phẩm thử Helinzole (công ty SPM - Việt Nam) không tơng đơng sinh
học sau khi dùng đơn liều nhng đạt tơng đơng sinh học sau khi dùng 6 ngày liều
lặp lại so với chế phẩm đối chiếu Lomac (công ty Cipla - ấn độ).

11
- Đánh giá TĐSH là lĩnh vực còn rất mới mẻ ở Việt nam. Cho đến thời điểm này,
chúng ta cha có quy chế bắt buộc thử TĐSH khi đăng ký sản phẩm generic. Các
hãng thuốc nhập vào Việt nam khi muốn khẳng định chất lợng thuốc của hãng
mình thờng thực hiện các thử nghiệm lâm sàng. Đã có một số công trình nghiên
cứu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của omeprazol trong điều trị loét dạ dày tá
tràng [7], [8], [9], [11]. Tuy nhiên, các công trình này chỉ thiết kế đơn lẻ một biệt
dợc và kết quả đợc so sánh với các số liệu đã công bố hoặc với nhóm chứng lịch
sử. Không công trình nào so sánh đồng thời 2 biệt dợc trong cùng một nghiên cứu.
Nhìn chung các thuốc đợc thử lâm sàng thờng là các biệt dợc của hãng phát
minh. Trong số các chất chẹn bơm proton đang lu hành ở Việt nam, biệt dợc
Losec của hãng Astra Zeneca đợc thử lâm sàng nhiều nhất.
- Tuy nhiên cho đến nay, nhiều thử nghiệm lâm sàng về hiệu quả điều trị của
omeprazol đã đợc tiến hành nhng cha thử nghiệm nào so sánh TĐSH và TĐĐT. 12
3. Đối tợng, vật liệu
và phơng pháp nghiên cứu

3.1. Đối tợng nghiên cứu


Cả hai lô thuốc trên đều đợc kiểm nghiệm lại để đảm bảo đạt các tiêu chuẩn lu
hành tại Viện kiểm nghiệm thuốc Trung ơng (có phiếu kiểm nghiệm kèm theo
phụ lục số 9).
Kết quả kiểm nghiệm cũng cho thấy cả hai lô thuốc đều đạt tiêu chuẩn về độ hòa
tan; hàm lợng omeprazol tơng ứng trong chế phẩm thử và chế phẩm đối chiếu là
102,8% và 100,4% - sự sai khác về hàm lợng không vợt quá 5%. Nh vậy, hai lô
thuốc trên đủ tiêu chuẩn đa vào đánh giá tơng đơng sinh học theo tiêu chuẩn của
FDA [22].
* Ngoài hai thuốc dùng trong đánh giá TĐSH, chúng tôi còn sử dụng 2 kháng
sinh trong phác đồ diệt HP khi đánh giá TĐĐT:
+ Clarithromycin 250mg dạng viên nén bao film do Traphaco sản xuất
(SĐK: VNB 2350 - 04).

13
+ Amoxicilin 500mg dạng viên nang do xí nghiệp dợc phẩm trung ơng I
sản xuất (SĐK: VNA 4429 01).
3.1.2. Ngời tình nguyện cho nghiên cứu tơng đơng sinh học
Lựa chọn 18 ngời tình nguyện đạt các tiêu chuẩn sau:
* Tiêu chuẩn lựa chọn

- Nam giới, tuổi 18 25 tuổi, cân nặng 55- 65kg.
- Chỉ số khối lợng cơ thể (BMI) từ 18 23.
- Ngời bình thờng, đợc xác định là khoẻ mạnh dựa trên dữ liệu lâm sàng và cận
lâm sàng sau:
+ Chức năng gan (xét nghiệm ASAT, ALAT, bilirubin trong máu)
+ Chức năng thận (xét nghiệm ure, creatinin trong máu)
+ Các xét nghiệm huyết học (số lợng hồng cầu, số lợng bạch cầu, công thức
bạch cầu, hemoglobin)
+ Glucose máu

- LTT có mắc kèm các bệnh mạn tính nh ung th, tâm thần, tim mạch
- Bệnh nhân có thai
- Bệnh nhân không tuân thủ các qui định trong quá trình điều trị.
- Bệnh nhân không quay lại khám theo hẹn.
3.2. Vật liệu và phơng tiện nghiên cứu
3.2.1. Máy móc thiết bị
Hệ thống máy sắc ký lỏng hiệu năng cao Agilent 1100 series
Máy li tâm: Hettich EBA20
Máy lắc siêu âm: Bandelin SONOREX
Cân phân tích: Presia XT220A (Thuỵ Sỹ) với độ chính xác 0,1mg
Tủ lạnh sâu - 40
O
C: Sanyo
Máy đo pH510: CyberScan (EUTECH).
Các dụng cụ thí nghiệm khác: Máy lọc, pipet tự động, pipet thuỷ tinh chính
xác, các dụng cụ thủy tinh thí nghiệm.
3.2.2. Hoá chất thí nghiệm:
Omeprazol (Chất đối chiếu quốc gia- Viện kiểm nghiệm thuốc trung ơng)
Cloramphenicol (Chất đối chiếu quốc gia- Viện kiểm nghiệm thuốc trung
ơng)
Acetonitril (dùng cho HPLC, Merck, Đức)
Methanol (dùng cho HPLC, VRM International )
NaOH (loại tinh khiết phân tích, Merck, Đức)
Kali dihydrophosphat (loại tinh khiết phân tích, Merck, Đức)
15
3.3. Phơng pháp nghiên cứu
3.3.1. Phơng pháp nghiên cứu trong đánh giá TĐSH

vào khoảng 6-7h sáng ở t thế đứng với 200 ml nớc tinh khiết đóng chai.
- Ngời tình nguyện đợc uống nớc tinh khiết đóng chai tuỳ theo nhu cầu (trừ
trong khoảng 1h trớc và 1h sau khi uống thuốc), đợc ăn tra 5h sau và ăn tối
12h sau khi uống thuốc. Ngời tình nguyện đợc đi lại trong thời gian lấy máu,
nhng không đợc hoạt động thể lực mạnh.
- Trong suốt thời gian nghiên cứu, ngời tình nguyện không đợc dùng thêm bất cứ
loại thuốc nào khác.
Nhóm 1
Ngời tình nguyện
Nhóm 2
Uống Losec 5 ngày
Lấy máu ở ngày thứ 5
Giai đoạn I
Giai đoạn II
(cách giai đoạn I một tuần)
Uống Dafrazol 5 ngày
Lấy máu ở ngày thứ 5
Uống Dafrazol 5 ngày
Lấy máu ở ngày thứ 5
Uống Losec 5 ngày
Lấy máu ở ngày thứ 5

17
Lấy và xử lý mẫu máu:
- Lịch lấy mẫu máu: mỗi ngời tình nguyện đợc lấy máu 13 điểm trong vòng 12h
(khoảng thời gian giữa hai liều liên tiếp dosing interval) tại các thời điểm trớc
khi uống (0 h) và 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0, 12.0 h sau khi
uống omeprazol.
- Số lợng máu mỗi mẫu: 3 ml máu tĩnh mạch.
- Xử lý mẫu máu thu đợc: mẫu máu đợc chuyển vào ống nghiệm đã tráng heparin

n = Z
2
(

,

)
x
(p
1
-p
2
)
2

Trong đó:
- P
1
: tỷ lệ liền loét ở bệnh nhân dùng biệt dợc Losec MUPS, theo các công
trình nghiên cứu đã công bố trên thế giới là 95%.
- P
2
: tỷ lệ liền loét ở bệnh nhân dùng thuốc sản xuất trong nớc, theo các
nghiên cứu trớc đây thờng là 70%.
- : mức ý nghĩa thống kê, là xác suất của việc phạm phải sai lầm loại 1 (loại

18
bỏ H
o
khi nó đúng)

- Phác đồ thử và phác đồ đối chứng
Tại thời điểm nghiên cứu, để điều trị loét tá tràng có HP dơng tính, hai phác
đồ bộ ba có chứa Omeprazol đang đợc sử dụng tại bệnh viện TƯQĐ108 là OAC và
OAM. Tuy nhiên, do tình trạng kháng Metronidazol của HP ngày càng tăng cao và
tỷ lệ kháng với Clarithromycin còn ở mức thấp nên chúng tôi lựa chọn phác đồ OAC
để thực hiện đề tài này. Phác đồ bộ ba OAC đợc sử dụng nh sau:
1) Omeprazol 20 mg 1 viên/lần x 2 lần/ngày trong 2 tuần
2) Amoxicilin 500mg 2 viên/lần x 2 lần/ngày trong 1 tuần
3) Clarithromycin 250mg 2 viên/lần x 2 lần/ngày trong 1 tuần
Cả 3 loại thuốc đợc uống cùng một lúc vào 6 giờ sáng và 6 giờ chiều với khoảng
200ml nớc đun sôi để nguội, trớc khi ăn 1 giờ.
Nh vậy, phác đồ thử và phác đồ đối chứng sẽ bao gồm:
* Phác đồ thử: Dafrazol + Amoxicilin + Clarithromycin
* Phác đồ đối chứng: Losec MUPS + Amoxicilin + Clarithromycin.
- Thiết kế ngẫu nhiên:
Các bệnh nhân thuộc mẫu nghiên cứu đợc phân bố ngẫu nhiên vào hai nhóm:
Nhóm thứ nhất (ký hiệu là nhóm DAC) dùng phác đồ thử:
Dafrazol + Amoxicilin + Clarithromycin

19
Nhóm thứ hai (ký hiệu là nhóm LAC) dùng phác đồ đối chứng:
Losec MUPS + Amoxicilin + Clarithromycin
Kỹ thuật phân bố ngẫu nhiên đợc thực hiện nh sau:
Chuẩn bị phiếu bốc thăm đánh số từ 1 đến 100. Các bệnh nhân sau khi đợc
lựa chọn làm đối tợng nghiên cứu sẽ bốc thăm, nếu vào số lẻ sẽ xếp vào nhóm
DAC, số chẵn sẽ vào nhóm LAC. Trong quá trình nghiên cứu, nếu bệnh nhân nào bị
loại thì phiếu thăm của bệnh nhân đó sẽ để quay lại bốc thăm tiếp tục. Nghiên cứu
kết thúc khi hoàn thành đủ 100 bệnh nhân nghiên cứu.
Cả hai nhóm đợc tiến hành nghiên cứu song song,
3.3.2.3. Quy trình nghiên cứu