Ảnh hưởng của kiểm soát đường huyết
tích cực đối với nguy cơ tim mạch của
người bệnh đái tháo đường type 2

CÁC BIẾN CHỨNG MẠCH MÁU CỦA BỆNH ĐÁI THÁO
ĐƯỜNG
Bệnh đái tháo đường týp 2 có 2 nhóm biến chứng là biến chứng mạch
máu lớn (mà thực chất là các bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch như bệnh
mạch vành, bệnh mạch máu não và bệnh động mạch ngoại vi) và biến chứng
vi mạch (bệnh thận, bệnh lý võng mạc và thần kinh do đái tháo đường).
Nhiều nghiên cứu dịch tễ cho thấy có một mối liên quan chặt chẽ giữa tần
suất các biến chứng mạch máu với mức tăng đường huyết thể hiện qua trị số
HbA1c: Ứng mỗi mức tăng 1% của HbA1c, nguy cơ biến chứng mạch máu
lớn tăng 18%, nguy cơ tử vong tăng 12-14% và nguy cơ bệnh lý võng mạc
và suy thận tăng 37% (sau khi đã hiệu chỉnh với các yếu tố nguy cơ khác) 1-
3. Xuất phát từ ghi nhận này, y giới đã hy vọng là kiểm soát tốt đường huyết
của người bệnh đái tháo đường týp 2 sẽ giảm nguy cơ tử vong và biến chứng
mạch máu. Tuy nhiên nghiên cứu UKPDS (United Kingdom Prospective
Diabetes Study) được công bố cuối thập niên 1990 cho thấy kiểm soát đường
huyết chặt chẽ mang lại hiệu quả không hoàn toàn như mong đợi. Trong
nghiên cứu này, kiểm soát đường huyết chặt chẽ không giảm tử vong và biến
chứng mạch máu lớn mà chỉ giảm có ý nghĩa tần suất các biến chứng vi
mạch (bệnh lý võng mạc và albumin niệu) và chỉ riêng ở nhóm bệnh nhân
thừa cân/béo phì kiểm soát đường huyết chặt chẽ bằng metformin giảm nguy
cơ tử vong và nhồi máu cơ tim 4,5.
Dựa vào kết quả của nghiên cứu UKPDS và một số nghiên cứu khác
có qui mô nhỏ hơn, hiện nay cả Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (American
Diabetes Association) lẫn Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế (International
Diabetes Federation) đều khuyến cáo kiểm soát tốt đường huyết của người
bệnh đái tháo đường, chủ yếu nhằm giảm các biến chứng vi mạch. Tuy
nhiên giữa 2 tổ chức này có khác biệt về mục tiêu HbA1c cần đạt. Theo

biến cố vi mạch. Các biến cố mạch máu lớn gồm chết do nguyên nhân tim
mạch, nhồi máu cơ tim không chết và đột quị không chết. Các biến cố vi
mạch gồm bệnh thận mới xuất hiện hoặc tăng nặng (xuất hiện albumin niệu
lượng lớn, creatinin huyết thanh tăng gấp 2, phải điều trị thay thế thận liên
tục hoặc chết do bệnh thận) và tổn thương võng mạc (bệnh võng mạc tăng
sinh, phù gai thị, mù liên quan với đái tháo đường hoặc phải dùng liệu pháp
quang đông).
Bệnh nhân được cho dùng phối hợp cố định perindopril 2 mg -
indapamide 0,625 mg/ngày trong 6 tuần. Sau 6 tuần "tập dượt", những người
dung nạp thuốc và tuân trị tốt được phân ngẫu nhiên vào một trong 4 nhóm :
Nhóm 1 được kiểm soát đường huyết tích cực và hạ huyết áp một cách
thường qui, nhóm 2 được kiểm soát đường huyết tích cực và không hạ huyết
áp thường qui, nhóm 3 được kiểm soát đường huyết qui ước và hạ huyết áp
một cách thường qui, nhóm 4 được kiểm soát đường huyết qui ước và không
hạ huyết áp thường qui. Việc hạ huyết áp một cách thường qui được thực
hiện với phối hợp perindopril-indapamide (liều tăng dần từ 2 mg + 0,625 mg
lên 4 mg + 1,25 mg). Việc kiểm soát đường huyết tích cực được thực hiện
với gliclazide MR (liều tăng dần từ 30 mg lên 120 mg/ngày), có thể phối
hợp với metformin, thiazolidinedione, acarbose hoặc insulin để đạt HbA1c £
6,5% (Ở những bệnh nhân được kiểm soát đường huyết qui ước, mục tiêu
HbA1c cần đạt tùy thuộc vào các hướng dẫn tại chỗ).
Tổng cộng có 11.140 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu. Tuổi
trung bình của bệnh nhân là 66, nữ chiếm tỉ lệ 43%.
Nhánh nghiên cứu đánh giá lợi ích của việc hạ huyết áp thường qui đã
được công bố năm 2007 và cho thấy hạ huyết áp một cách thường qui bằng
phối hợp perindopril-indapamide giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí
đánh giá chính (mức giảm 9%, p = 0,04), tử vong tim mạch (mức giảm 18%,
p = 0,03) và tử vong do mọi nguyên nhân (mức giảm 14%, p = 0,03) 8.
Nhánh nghiên cứu đánh giá lợi ích của việc kiểm soát đường huyết
tích cực mới được công bố tháng 6/2008 9. Thời gian theo dõi trung vị là 5

ờng huyết qui
ước
(n = 5569)
M
ức giảm nguy
cơ % (KTC
95%)
Ph
ối hợp biến cố
mạch máu lớn v
à vi
18,1 20,0 10 (2 đến 18)
mạch
Bi
ến cố mạch máu
lớn
10,0 10,6 6 (-6 đến 16)
NMCT không chết 2,7 2,8 2 (-23 đến 22)
Đột quị không chết 3,8 3,8 -2 (-24 đến 15)
Chết do tim mạch 4,5 5,2 12 (-4 đến 26)
Biến cố vi mạch
Bệnh thận
Tổn thương v
õng
mạc
9.4
4,1
6,0
10,9
5,2

huyết tích cực cao hơn so với tỉ lệ này của nhóm kiểm soát đường huyết qui
ước : Tỉ lệ dùng metformin lần lượt là 94,7% và 86,9%, tỉ lệ dùng thuốc kích
thích tiết insulin (sulphonylurea, glinide) là 88,6% và 73,8%, tỉ lệ dùng
thiazolidinedione là 91,7% và 58,3%, tỉ lệ dùng thuốc ức chế a-glucosidase
là 23,2% và 5,1%, tỉ lệ dùng incretin là 17,8% và 4,9%, tỉ lệ dùng insulin là
77,3% và 55,4%. Trong nhóm kiểm soát đường huyết tích cực có 52% bệnh
nhân phải dùng 3 thuốc và 10,3% bệnh nhân phải dùng 4-5 thuốc phối hợp
với insulin. Trong nhóm kiểm soát đường huyết qui ước các tỉ lệ tương ứng
là 16,3% và 1,3%.
Kết quả ACCORD cho thấy số biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính
của nhóm kiểm soát đường huyết tích cực là 352 và của nhóm kiểm soát
đường huyết qui ước là 371 (khác biệt không có ý nghĩa với p = 0,16). Một
điều khá bất ngờ là số ca tử vong do mọi nguyên nhân của nhóm kiểm soát
đường huyết tích cực nhiều hơn có ý nghĩa so với nhóm kiểm soát đường
huyết qui ước (257 ca so với 203 ca, p = 0,04) (hình 2). Sự việc tử vong do
mọi nguyên nhân của nhóm kiểm soát đường huyết tích cực tăng cao đã
khiến các tác giả ACCORD dừng nghiên cứu này sớm trước thời hạn dự
kiến (thời gian theo dõi trung bình là 3,5 năm).

Hình 2: Tần suất dồn tử vong do mọi nguyên nhân của nhóm kiểm
soát đường huyết tích cực (Intensive therapy) và nhóm kiểm soát đường
huyết qui ước (Standard therapy) (nghiên cứu ACCORD).
Theo ghi nhận của các tác giả, tần suất hạ đường huyết nặng phải
chăm sóc y tế là 10,5% ở nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và 3,5% ở
nhóm kiểm soát đường huyết qui ước (p < 0,001), tần suất tăng cân hơn 10
kg là 27,8% ở nhóm kiểm soát đường huyết tích cực và 14,1% ở nhóm kiểm
soát đường huyết qui ước (p < 0,001).
Kết quả ACCORD và ADVANCE giống nhau ở chỗ kiểm soát đường
huyết tích cực không giảm các biến cố mạch máu lớn. Tuy nhiên trong
ADVANCE kiểm soát đường huyết tích cực không có ảnh hưởng trên tử


77 so v
ới
55 41 so v
ới
24
Metformin 95 so v
ới
74 so với

87 67
Sulphonylurea hoặc glinide 87 so v
ới
74
94 so v
ới
62
Thiazolidinedione 92 so v
ới
58
17 so v
ới
11
Tăng cân (kg) 3,5 so v
ới
0,4
0,0 so với -

động thể lực thường xuyên, bỏ thuốc lá).
LÀM CÁCH NÀO ĐỂ GIẢM NGUY CƠ TIM MẠCH CỦA
NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 ?
Trong cả 3 nghiên cứu ADVANCE, ACCORD và VADT, kiểm soát
đường huyết thật tích cực cho bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bằng các
thuốc hạ đường huyết đang lưu hành không giảm tử vong và biến chứng
mạch máu lớn. Chỉ riêng trong nghiên cứu ADVANCE kiểm soát đường
huyết tích cực giảm biến chứng vi mạch, chủ yếu là bệnh thận. Như vậy, cho
đến nay chỉ có một nghiên cứu UKPDS cho thấy hạ đường huyết bằng
metformin giảm nguy cơ tử vong và biến chứng mạch máu lớn ở người bệnh
đái tháo đường týp 2 thừa cân.
Theo khuyến cáo 2008 của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ, mục
tiêu HbA1c cần đạt khi điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 2 là < 7% 6.
Khuyến cáo này cũng nêu rõ là có thể chấp nhận mức HbA1c cao hơn đối
với bệnh nhân có tiền sử hạ đường huyết nặng, bệnh nhân không còn sống
được lâu, trẻ em, người có nhiều bệnh kèm theo và người đã có bệnh đái
tháo đường từ lâu và biến chứng vi mạch tối thiểu hoặc ổn định 6. Kết quả
của các nghiên cứu ADVANCE, ACCORD và VADT đã khẳng định giá trị
của khuyến cáo này. Hiện tại không có chứng cứ về lợi ích của việc hạ
HbA1c xuống thấp hơn mức được đưa ra (< 6,5% hoặc < 6%).
Từ kết quả của ADVANCE, ACCORD và VADT có thể rút ra kết
luận là khi điều trị bệnh nhân đái tháo đường týp 2, người thầy thuốc không
nên chỉ chăm chú vào việc kiểm soát đường huyết mà quên đi việc kiểm soát
các yếu tố nguy cơ khác. Cũng cần nhắc lại là lợi ích của việc can thiệp cùng
lúc lên nhiều yếu tố nguy cơ (chế độ ăn ít chất béo, vận động thể lực thường
xuyên, ngưng thuốc lá, dùng thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể
angiotensin để kiểm soát huyết áp, dùng aspirin và statin) đối với bệnh nhân
đái tháo đường týp 2 đã được chứng minh một cách hết sức thuyết phục
trong nghiên cứu Steno-2 công bố từ năm 2003 14.
Một số người xem kết quả âm tính của 3 nghiên cứu ADVANCE,