ĐẠI HỌC THÁI
NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ
PHẠM
Vũ Kim Liên
Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn
xuất
Aryltetrazol có hoạt tính sinh
học
LuËn v¨n th¹c sü khoa häc hãa
häc
Thái Nguyên,
2009
S
ố
hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h t t
p : //
www .
l
r c
- t
nu . e
d u .
r c
- t
nu . e
d u .
v n
L
uận
v ăn
tốt
nghiệp V ũ
K im
L
iên
–
K 15
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h tt
quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận văn này.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h tt
p : //
www .
l
r c
- t
n u .
e
d u . v
n
2
L
uận
v ăn
tốt
nghiệp V ũ
1.1.2
PHƢƠNG
PHÁP TỔNG HỢP
TETRAZOL
8
1.1.2.1 Phản ứng cộng hợp và trao đổi với axit
hidroaxit
8
1.1.2.2 Phản ứng của aminoguanidin với axit hidroazit
10
1.1.2.3 Phản ứng của axyl hidrazin và hợp chất điazo
11
1.1.2.4 Phản
ƣng
cua hidazon vơi azit va điazoni
12
1.1.2.5 Phản ứng của hợp chất cacbonyl và nitril với
hidroazit
12
1.1.2.6 Tổng hợp các tetrazol
thế14
1.1.3 PHỔ CỦA
TETRAZOL
15
18
1.2.1 Tổng hợp các hợp chất điazo thơm
19
1.2.2 Phản ứng ghép của muối điazoni
21
CHƢƠNG
2. THỰC
NGHIỆM
24
2.1 TÔNG HƠP CÁC
AMINOAZOAREN
24
2.1.1 Tổng hợp
4-[(4’-nitrophenyl)diazenyl]anilin (A
1
)25
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h tt
p : //
www .
l
K 15
2.1.2 Tổng hợp
4-[(3’-nitropheyl)diazenyl]anilin(A
2
)25
2.1.3 Tổng hợp
1-amino-4-[(4’-metylphenyl)
diazenyl]naphtalen
(A
3
)
25
2.1.4 Tổng hợp
2-amino-1-[(4’-metylphenyl)diazenyl]naphtalen (A
4
)
26
2.1.5 Tổng hợp
4-(napht-2’-yldiazenyl)anilin
(A
5
)
26
2.1.6 Tổng hợp
1-amino-4-(napht-1’-yldiazenyl)naphtalen(A
6
)
28
2.2.3 Tổng hợp
1-(p-nitrophenyl)tetrazol (T
3
)
29
2.2.4 Tổng hợp
1-(o-cacboxylphenyl)tetrazol (T
4
)29
2.2.5 Tổng hợp
1-(p-metyllphenyl)tetrazol (T
5
)29
2.2.6 Tổng hợp 1-(p-clophenyl)tetrazol (T
6
)
30
2.2.7 Tổng hợp 1-(2’-piridin)tetrazol
(T
7
12
)32
2.2.13 Tổng hợp
1-[4’-(napht-2’’-yldiazenyl)phenyl]tetrazol (T
13
)
32
2.2.14 Tổng hợp
1-[4’-[(napht-1’’-yldiazenyl)napht-1’-yl]tetrazol
(T
14
) 32
2.2.15 Tổng hợp
1-[1’-(napht-2’’-yldiazenyl)napht-2’-yl]tetrazol (T
15
)
. 33
2.2.16 Tổng hợp
1-[4’-(napht-2’’-yldiazenyl)napht-1’-yl]tetrazol (T
16
)
. 33
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h tt
p : //
www .
–
K 15
CHƢƠNG
3: KẾT QUẢ VÀ THẢO
LUẬN
34
3.1 TỔNG HỢP CÁC AROAMINOAREN
34
3.1.1 Phổ hồng ngoại (IR) của các aminoazoaren
36
3.1.2 Phổ tử ngoại (UV) của các aminoazoaren
37
3.1.3 Phổ khối (MS) của một số
aminoazoaren41
3.2 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT
1-ARYLTETRAZOL45
3.2.1. Phổ hồng ngoại (IR) của các dẫn xuất
1-arytetrazol
KẾT
LUẬN
80
Trong thời gian nghiên cứu chúng tôi đã thu
đƣợc
các kết quả
sau:80
TÀI LIỆU THAM
KHẢO
81
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h tt
p : //
www .
l
r c
- t
n u .
e
d u . v
1
: Độ chuyển dịch hóa học của proton trong một số tetrazol
B ả
ng 1 .
2
: Độ chuyển dịch hóa học của cacbon trong một số tetrazol
B ả
ng 3 .
1
: Kết quả tổng hợp các amioazoaren
B ả
ng
3
.
2
: Kết quả tổng hợp các dẫn xuất 1-aryltetrazol
B ả
ng 3 .
5
: Phổ IR của các dẫn xuất 1-aryltetrazol B ả
ng
3 .
6
: Phổ UV của một số dẫn xuất 1-aryltetrazol
Bả
ng
3.
7
: Dữ liệu phổ
1
H – NMR của một số 1-aryltetrazol
B ả
ng
3
ng
3
.
1
0
: Phổ MS của một số dẫn xuất 1-aryltetrazol
B ả
ng
3
.
1
1
: Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của dẫn xuất
K im
L
iên
–
K 15
DANH MỤC CÁC HÌNH
VẼ
Hình 3 .
1
: Phổ IR của
4-[(naphtalen-2’-yl)diazenyl]naphtalen-1-amin
(A
8
)
Hình 3 .
2
: Phổ UV của
4-[(naphtalen-1’-yl)diazenyl]naphtalen-1-amin
(A
6
)
Hình 3 .
: Phổ IR của 1-{[4’-(naphtylen–2’’-yl)diazenyl]naphtalen-1’-yl}
tetrazol (T
16
)
Hình 3 .
7
: Phổ IR của
1-[4-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol
(T
10
)
Hình 3 .
8
: Phổ tử ngoại của
1-(p-nitrophenyl)-tetrazol
(T
3
).
Hình 3 .
9
: Phổ UV của A
8
và
T
Hình 3.13: Phổ -
13
C-NMR của 1-[4’-(phenylidiazenyl)phenyl]tetrazol(T
10
)
Hình 3.14: Phổ HSQC của
T
10
Hình 3.15: Phổ HMBC của
T
10
Hình 3.16: Sơ đồ phá vỡ phân tử của 1-(p-nitrophenyl)-tetrazol (T
3
)
Hình 3.17: Phổ MS của 1-[4’-(napht–2’’-yl
diazenyl)naphtalen-1’-yl]
tetrazol
(T
16
)
Hình 3 .
1 8
: Sơ đồ phân mảnh của 1-[4’-(napht–2’’-yl diazenyl)naphtalen-
1’- yl] tetrazol (T
16
).
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h tt
L
iên
–
K 15
MỞ
ĐẦU
Ngày nay, cùng với sự phát triển của xã hội loài
ng
ƣ
ời
là sự phát
sinh các bệnh nan y nhƣ ung thƣ, HIV… Nền y học hiện đại của nhân loại
đang đứng
trƣớc
những thách thức vô cùng to lớn, và nó chỉ có thể
đƣợc
giải
quyết triệt để khi các nhà khoa học tìm ra các loại thuốc mới có khả năng
chữa trị những căn bệnh nguy hiểm trên. Vì vậy, trong những năm gần đây
việc tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao và ứng dụng chúng vào
thực tế đang là một trong những
hƣớng
phát triển mạnh mẽ của hóa học hữu
cơ hiện đại.
Korđiazol (hay Korazol), tức là pentametilen tetrazol là chất kích thích
hiệu quả hệ thần kinh trung
ƣơng
và hoạt động của tim, nó chính là một trong
r c
- t
n u .
e
d u . v
n
8
L
uận
v ăn
tốt
nghiệp V ũ
K im
L
iên
–
K 15
Có nhiều
ph
ƣ
ơng
pháp tổng hợp vòng tetrazol. Sau đây là một số
ph
ƣ
ơng
pháp
hay
dùng.
1.1.2.1 Phản ứng cộng hợp và trao đổi với axit hidroaxit
Một trong các
phƣơng
pháp phổ biến tổng hợp tetrazol (3) là phản ứng
của nitrin với các axit hidroazit (1), phản ứng đi qua giai đoạn trung gian là
imidazit (2):
+
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h tt
p : //
www .
l
r c
- t
3
(1)
RC
NH
N
3
(2)
RC
NH
N
N
N
(3)
Sự tồn tại của các dạng imidazit (2) và tetrazol (3)
đƣợc
chứng minh
bằng phổ hồng ngoại IR và NMR. Trên phổ IR chỉ ra các đỉnh hấp thụ của
tetrazol ở vùng 1110 ÷ 1000cm
-1
, còn của azit ở 2151 ÷ 2128cm
-1
. Phổ tử
ngoại của các azit không chứa nhóm
chƣa
bão hòa hấp thụ ở 280 ÷ 290nm
còn của tetrazol
t
ƣ
ơng
ứng thì không có hấp thụ. Isopropionitrin (4) phản ứng
p - CH
3
OC
6
H
4
CN +
HN
3
+
CH
3
COOH
p - CH
3
OC
6
H
4
C
NH
N N
N
(6)
(7)
Phản ứng của phenylnitrin với natriazit trong dimetylfomamit không có
môi
tr
ƣ
ờng
N
N
(8)
(9)
Isonitrin [29], isoxianat, isothioxianat phản ứng với hidroaxit cũng cho
tetrazol (10) nhƣ:
C
2
H
5
CNS
+ NaN
3
H
2
O, HCl
S C N C
2
H
5
HN N
N
(10)
Imidoclorua (11) phản ứng với natriazit cho dẫn xuất azit (12) rồi
chuyển thành tetrazol (13):
R C N R'
+
Cl
NaN
6
H
5
,
C
6
H
11
5-benzoyltetrazol (16) nhận
đƣợc
từ 2-brom-2-phenoxi-axetophenon
(14) và natriazit qua sản phẩm trung gian (15) [22]:
O
C
6
H
5
C CH
Br
(14)
NaN
3
O C
6
H
5
+
NaN
3
H
5
OH
+
N
2
(16)
1.1.2.2 Phản ứng của aminoguanidin với axit hidroazit
Tác dụng của axit hidroazit lên các aminoguaniđin là phƣơng pháp
quan trọng để tổng hợp tetrazol. Lần đầu tiên 5-amino tetrazol (18) đã đƣợc
Thile tổng hợp qua phản ứng của aminoguanidin (17) với axit nitrơ:
H
2
N
C NH NH
2
+
NH
HNO
2
H
2
N C N
3
NH
H
2
N C
N
N
C N R
N N
N
(20)
(21)
1.1.2.3 Phản ứng của axyl hidrazin và hợp chất điazo
Tetrazol thế 1,5 có thể thu
đƣợc
dễ dàng qua phản ứng của axylhidrazin
với muối điazoni trong dung dịch, phản ứng đi qua giai đoạn hình thành
tetrazen.
Chẳng hạn axetyhidrazin (22), phản ứng với phenyldiazoni cho tetrazen
(23), rồi đóng vòng cho
5-metyl-4-phenyltetrazol
(24):
H
3
C
C NH NH
2
+
ClN
2
C
6
H
5
Na
2
ClN
2
C
6
H
4
CH
3
HC N
N N
N
C
6
H
4
CH
3
(25)
(26)
1.1.2.4 Phản ưng cua hidazon vơi azit va điazoni
Phenylazit hay tribromphenylazit (27) có thể phản ứng với
hidrazon
(28) cho tetrazol thế 2,5 (29) [30]:
Br
C
2
H
5
ONa
H
C trong
rƣợu
và piridin
với hiệu suất đạt 31-78%:
H
3
C CH N NHSO
2
C
6
H
5
+
R'
+
N
2
Cl
5 °C
N N
R N R'
N
R= 2-furyl; C
6
H
5
; p-CH
3
C
6
.
R
+
= H ; CH
3
; OCH
3
; Cl; NO
2
.
1.1.2.5 Phản ứng của hợp chất cacbonyl và nitril với hidroazit
2 4
Một
phƣơng
pháp quan trọng nữa để tổng hợp tetrazol là phản ứng của
anđehit và xeton với axit hidroazit. Phản ứng này do Schmitz tìm ra đầu tiên
nên
đƣợc
gọi là phản ứng Schmitz [26]:
R
2
C O
+
2
HN
3
R C N
R
R
2
C
OH
+
R
2
C N N
N
+
H
2
O
HN N N+
+
R
2
C N N N
RC
-CH
2
-CH
2
CH(CH
3
)
2
+ HN
3
(CH
3
)
2
CHCH
2
C
N
N
N
CH
2
CH(CH
3
)
2
N
H
11
+ HN
3
H
2
SO
4
H
2
N C N C
5
H
11
N N
N
(33)
(34)
Cơ chế của phản ứng này
đƣợc
giải thích
nhƣ
sơ đồ sau:
+
RCN +
H
+
RC
NH
+
+
H
N
N
N
Benzendehit phản ứng với một
lƣợng dƣ
axit hidroazit có mặt axit
sunfuric cho 5-amino-1-phenyl tetrazol (35) :
C
6
H
5
CHO
+
3
HN
3
H
2
SO
4
H N C
N
C
6
5
(36)
1.1.2.6 Tổng hợp các tetrazol thế
Từ tetrazol có thể điều chế các dẫn xuất tetrazol thế ở vị trí 1,2. Ví dụ:
Cho tetrazol phản ứng với benzylclometyl ete (I) hoặc với triphenylcacbinol
(II), hay với natriborat (III) cho sản phẩm thế 1-tetrazol và 2-tetrazol tƣơng
ứng [31].
L
uận
v ăn
tốt
nghiệp V ũ
K im
L
iên
–
K 15
+ C
6
H
5
CH
H
+
, (C H ) COH
CH
2
OCH
2
C
6
H
5
N
N
(II)
N N
N
6 5
3
N N
+
N
N N C(C
6
H
5
)
3
N
(III)
1617 ÷ 1500cm
-1
. Đặc biệt sự hấp thụ ở vùng 900 ÷ 1300cm
-1
đó là vùng hồng
ngoại của tổ hợp 1-aryltetrazol với 4 pic đặc
tr
ƣ
ng:
1210cm
-1
, 1090cm
-1
,
1000cm
-1
và 960cm
-1
. Đây chính là cơ sở quan trọng chứng minh sự có mặt
vòng tetrazol [20].
1.1.3.2 Phổ tử ngoại
Phổ UV của các dẫn xuất 1-aryltetrazol ghi trong dung môi etanol khan
đều cho hấp thu λ
max
trong vùng
tƣ
202 ÷ 310nm (nồng độ 30mg/l). Trên phổ
tử ngoại
th
ƣ
uận
v ăn
tốt
nghiệp V ũ
K im
L
iên
–
K 15
ε
max
h tt
p :
//
ww
w .
l
r c
H
5
237 9150
m-FC
6
H
4
279 1140
271 1800
236 9080
p- FC
6
H
4
236 8000
o-O
2
NC
6
H
4
250 5080
o-H
2
NC
6
H
4
305 3200
220 1300
H – NMR của các aryltetrazol cho thấy trên
phổ
1
H – NMR đều xuất hiện tín hiệu đơn của proton nhóm HCN ở 9,18 ÷
10,28ppm, đồng thời có đầy đủ tín hiệu của các proton trong phân tử với
c
ƣ
ờng
độ và số
lƣợng
nguyên tử phù hợp [20].
B
ả n
g
3
9,02 7,61 7,46 0,15
(CD
3
)
2
CO
9,67 7,9 7,6 0,3
CF
3
COOH
9,72 7,6 7,47 0,13
3'
2'
5
CDCl
3
10,74 7,81 7,56 0,25
(CD
3
)
2
CO
11,3 8,02 7,76 0,26
CH
3
NO
2
10,81 7,93 7,79 0,14
CF
3
'
2'
N
5
1'
2
BF
-
(CD
3
)
2
CO
10,26 8,26 7,81 0,45
CH
3
NO
2
9,79 8,25 7,79 0,48
CF
3
COOH
9,52 8,03 7,58 0,45
85%D
2
SO
4
9,57 8,20 7,74 0,46
N
CH
3
4'
N
+
4
1.1.3.4 Phổ cộng hưởng từ
13
C – NMR.
Phổ
13
C-NMR đều cho tín hiệu đặc
trƣng
của nguyên tử cacbon ở nhóm
CNH từ 10,026 ÷10,276ppm. Trên phổ
13
C-NMR của các aryltetrazol đều cho
biết sự có mặt của đầy đủ các nguyên tử cacbon trong phân tử [20].
Bảng 1.2: Độ chuyển dịch hoá học của cacbon trong một số tetrazol.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h tt
p : //
www .
l
r c
5
4'
1'
1 N
N
CDCl
3
140,3 133,4 120,8 129,6 129,8 216
(CD
3
)
2
SO 149,8 132,8 120,0 128,5 128,9
-
3'
2'
5
1
+
BF
-
4'
1'
N
N
4
85%H
2
SO
3
'
2'
N
5
1'
2
BF
-
4'
N
+
4
N
N
85%H
2
SO
4
147,5
-
121,1 133,8 130,6 235
(CD
3
)
2
CO 148,3
-
121,5 133,1 130,3 235
ch
ƣ
ng
tỏ ion phân tử tetrazol không bền nhiệt và bị phân mảnh
dễ dàng trong quá trình ion hóa. Đồng thời vòng tetrazol kém bền hơn vòng
aren vì vòng tetrazol bị vỡ
trƣơc tiên
. Phổ khối của các hơp chất 1-aryltetrazol
cho thấy vòng tetrazol trong quá trình ion hóa ,
th
ƣ
ờng
căt các nhóm N =N;
CH=N-N; HCN hoặc N=N-N=CH, sau đó mơi xảy ra sự phá vỡ vòng thơm .
1.2 TỔNG QUAN VỀ AZO
+
+
+
+
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên h tt
p : //
www .
l
r c
- t
NH
2
+
HONO
+
HCl
C
6
H
5
N
N
Cl
+
H
2
O
Anilin Phenyl diazoni
clorua
Phản ứng điazo hóa trên do Gritxo tìm ra năm 1858. Nghiên cứu động
học của phản ứng điazo hóa, Ingold (1958) cho rằng phản ứng này bắt đầu
bằng sự proton hóa axit nitrơ, rồi nitrozơ hóa amin theo một quá trình chậm,
tiếp theo là sự đồng phân hóa hợp chất nitrozơ và phân cắt
điazohidrat.
+
HO N O
H
5
- NH - N = O
+
H
C
6
H
5
-
N N
- H
2
O
C
6
H
5
- N = N - OH
Nếu trong nhân thơm của anilin có nhóm thế với hiệu ứng –C và –I nhƣ
nhóm -NO
2
, - CN, v.v tính bazơ của amin sẽ giảm, do đó phản ứng điazo
hóa trở nên khó khăn (vì giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng là nitrozơ hóa).
Ngƣợc
lại các nhóm thế có hiệu ứng +C > –I
nhƣ
-OCH
3
o
C.
Ph
ƣ
ơng
pháp này dùng để điazo hóa anilin,
toludin, monohalogenanilin, v.v
Nếu trong môi
tr
ƣ
ờng
phản ứng không có đủ axit vô cơ, có thể sẽ sinh ra
triazen theo sơ đồ:
C
6
H
5
+
N
N
+
H
2
N
-
H
+
C
6
H
N N
NH C
6
H
5
++ H
+
C
6
H
5
+
N N NH
2
C
6
H
5
C
6
H
5
N
N +
C
6
ƣ
ơng
đối mạnh hoặc amin dễ bị phân cắt bởi
axit vô cơ thì ta có thể hòa tan chúng hoặc thành nhũ
tƣơng
trong nƣớc hoặc
Copyright: Tài liệu đại học ©