BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
LÊ PHƯƠNG LINH

NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH
HƯỞNG ĐẾN CHẤT LƯỢNG CỦA
LIPOSOME DOXORUBICIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2013
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ PHƯƠNG LINH

NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH
HƯỞNG ĐẾN CHẤT LƯỢNG CỦA
Lê Phương Linh

Danh mục chữ và ký hiệu viết tắt

TT

Viết tắt Từ/ cụm từ đầy đủ
1
Chol Cholesterol
2
CL Conventional liposome – Liposome quy ước
3
DĐVN Dược điển Việt Nam
4
D/L Drug / lipid- Tỷ lệ dược chất / lipid.
5
DLS Dynamic Light Scattering – Tán xạ ánh sáng động
6
DSC Differenciel Scanning Calometry- Phân tích nhiệt vi sai
7
DOX Doxorubicin
8
DSPC 1,2-Distearoyl-sn -Glycero-3-Phosphocholin
9
DSPE Distearoyl phosphatidyl ethanolamin

LUV Large Unilamellar Vesicle – Liposome đơn lớp lớn
21
MLV Multi Lamellar Vesicle – Liposome đa lớp
22
MSPC Monostearoyl Phosphatidyl Choline
23
MUV Medium Unilamellar Vesicle – Liposome đơn lớp trung bình
24
MVV Multi Vesicular Vesicle – Liposome đa khoang
25
NEFA Non-esterified Fatty Acid – Acid béo không ester hóa
26
OLV Oligo Lamellar Vesicle – Liposome đa lớp nhỏ
27
PB KTTP Phân bố kích thước tiểu phân
28
PDI Polydispersity Index – Chỉ số đa phân tán
29
PEG Polyethylen glycol
30
PL Phospholipid
31
P-31NMR
Phosphorus-31 Nuclear magnetic resonance- Cộng hưởng từ hạt
nhân đồng vị P-31
32
SPC Soy phosphatidyl cholin - Phosphatidyl cholin dầu đậu nành
33
SUV Small Unilamellar Vesicle – Liposome đơn lớp nhỏ
34

2.1.3 Phương tiện nghiên cứu 17
2.2. Phương pháp nghiên cứu 18
2.2.1. Phương pháp bào chế liposome doxorubicin 18
2.2.1.1. Bàochế liposome trắng chưa mang dược chất 18
2.2.1.2. Làm giảm kích thước tiểu phân 19
2.2.1.3.Tiến hành đổi hệ đệm bên ngoài liposome 19
2.2.1.4.Đưa DOX vào liposome 20
2.2.2. Phương pháp đánh giá cấu trúc và hình thái liposome 21
2.2.3. Phương pháp đánh giá kích thước và phân bố kích thước của liposome 22
2.2.4. Phương pháp định lượng 22
2.2.4.1. Xây dựng đường chuẩn bằng phương pháp đo quang UV-VIS 22
2.2.4.2. Định lượng dược chất toàn phần 22
2.2.4.3. Định lượng dược chất tự do 23
2.2.4.4. Hiệu suất liposome hóa 23
2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu 24
CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25
3.1. Xây dựng đường chuẩn 25 3.2. Lựa chọn quy trình làm giảm KTTP liposome bằng phương pháp nén
qua màng 26
3.3. Ảnh hưởng của phương pháp làm giảm KTTP 28
3.4. Ảnh hưởng của yếu tố công thức 33
3.4.1. Ảnh hưởng của loại muối đệm đến hiệu suất liposome hóa 35
3.4.1.1. Ảnh hưởng của muối đệm bên trong 35
3.4.1.2. Ảnh hưởng của muối đệm bên ngoài 36
3.4.2. Ảnh hưởng của tỉ lệ dược chất lipid 37
3.5. Bàn luận 38
3.5.1. Về quy trình bào chế thuốc tiêm liposome doxorubicin 2 mg/ml 38
3.5.2. Về công thức bào chế thuốc tiêm liposome doxorubicin 2 mg/ml 38

29
Bảng 3.6
Các công thức bào chế liposome DOX 33
Bảng 4.1
Tỷ lệ dược chất / lipid của một số biệt dược trên thị
trường
40

Danh mục hình vẽ, đồ thị
Số hiệu Tên hình vẽ, đồ thị Trang
Hình 1.1
Cấu trúc liposome 4
Hình 1.2
Các phương pháp tạo chênh lệch pH qua màng liposom 6
Hình 1.3
Một số trạng thái tập hợp của phospholipid 8
Hình 2.1
Sơ đồ hệ thống lọc tiếp tuyến tự động 19
Hình 2.2
Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn của quy trình bào chế liposom
doxorubicin bằng phương pháp tráng film
21
Hình 3.1
Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ doxrubicin
và mật độ quang ở các bước sóng khác nhau
25
Hình 3.2

chống ung thư ước tính mỗi năm có khoảng 150 nghìn ca mắc mới và 75 nghìn ca tử
vong. Việc điều trị ung thư đã và đang là một thách thức to lớn đối với nền y học
hiện đại.
Doxorubicin là một dược chất chống ung thư phổ biến hiện nay, tuy nhiên
thuốc gây ra nhiều tác dụng không mong muốn nghiêm trọng vì gây độc trên cả tế
bào ung thư và tế bào lành. Để giảm độc tính cũng như tăng hiệu quả điều trị của
doxorubicin và các hóa trị liệu khác, các nhà khoa học đã nghiên cứu và phát triển
liposome như một hệ mang thuốc đến tế bào ung thư đầy triển vọng.
Các chế phẩm liposome doxorubicin đang có mặt trên thị trường Việt Nam
hiện nay như Cealyx, Doxil, Lipo-Dox, Myocet… Mặc dù dạng thuốc liposome có
nhiều ưu điểm về khả năng mang thuốc, kiểm soát giải phóng thuốc và khả năng đưa
thuốc tới đích nhưng việc ứng dụng trong thực tế còn nhiều hạn chế do liposome
không ổn định. Trong những năm gần đây liposome cũng là một trong những đề tài
được quan tâm nghiên cứu nhiều ở trường Đại học Dược Hà Nội. Chúng ta đã dần
nắm vững các quy trình kỹ thuật bào chế liposome cũng như tiềm năng ứng dụng
trong lâm sàng, tuy nhiên vẫn chưa có được biện pháp hiệu quả cải thiện chất lượng
liposome. Đề tài “Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng tới chất lượng của liposome
Doxorubicin” được thực hiện tại bộ môn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội dựa
trên các kết quả nghiên cứu từ trước đó nhằm hoàn thiện hơn dạng thuốc tiêm
liposome với mục tiêu:
 Nghiên cứu ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế và thành phần công thức đến
một số chỉ tiêu chất lượng của liposome doxorubicin.
 Đề xuất các cải tiến về công thức và quy trình bào chế thuốc tiêm
liposome doxorubicin 2 mg/ml.

2 CHƯƠNG1: TỔNG QUAN


Cơ chế tác dụng của DOX chưa được rõ ràng nhưng nhiều nhà khoa học đã
đồng ý với giả thiết rằng: DOX xen vào giữa cấu trúc chuỗi xoắn kép ADN tại vị trí
giữa cặp base Guanin-Cytosin tạo ra phức hợp bền vững gây ức chế ADN phụ thuộc

3

vào enzym ARN-polymerase, làm rối loạn chức năng cũng như quá trình tổng hợp
ADN khiến tế bào ung thư không nhân lên được. DOX gây gián đoạn mạnh chu kỳ
phát triển tế bào ở giai đoạn phân bào S và giai đoạn gián phân tuy nhiên cũng tác
dụng tới các giai đoạn khác của chu kỳ phát triển tế bào.
Được chỉ định chủ yếu trong các trường hợp: ung thư bàng quang, ung thư
phổi, ung thư vú, ung thư dạ dày, ung thư buồng trứng, ung thư tinh hoàn, u lympho
dạng Hodgkin và không Hodgkin, sarcoma xương và mô mềm, Dox có thể dùng
đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc khác như vincristin, methotrexat,
cyclophosphamid [6].
1.1.3. Dược động học
Sau khi tiêm tĩnh mạch, doxorubicin nhanh chóng phân bố đến các mô phổi,
gan, tim, lách, thận. Doxorubicin bị chuyển hóa ở gan tạo thành doxorubicinol.
Khoảng 40 - 50% lượng doxorubicin bị đào thải qua mật trong 5 - 7 ngày ở
dạng chưa chuyển hóa; 5% bị đào thải qua nước tiểu trong 5 ngày. Doxorubicin
không qua được hàng rào máu não nhưng qua được nhau thai và bài tiết được qua
tuyến sữa.
1.1.4. Các dạng thuốc chứa doxorubicin trên thị trường
Thuốc tiêm dung dịch doxorubicin 2mg/ml: Adorucin, Adriamycin, Adrim.
Thuốc tiêm liposom doxorubicin: Caelyx, Doxil, Lipo-dox, Myocet.
Bột đông khô pha tiêm 10mg, 20mg, 50mg, 150mg:Adriblastina, Doxorubicina.
1.2. Đại cương về liposom
1.2.1. Khái niệm, phân loại, ứng dụng
Liposome thuộc hệ điều trị cao hơn của dạng thuốc kiểm soát giải phóng - hệ
mang thuốc hướng đích (targeted drug delivery system) có cấu trúc hình cầu đơn hay

điện dương
Lipid tích điện dương bề mặt với DOPE.
Liposome tuần
hoàn dài
Bề mặt được bao bởi polymer thân nước.
Liposome miễn
dịch
Bề mặt liposome gắn kháng thể hoặc các nhóm hướng đích có khả
năng nhận biết và liên kết với tế bào đích.

5
Ứng dụng
Liposome đã nhận được rất nhiều sự chú ý trong suốt 30 năm qua như một hệ
vận chuyển tới đích mang tiềm năng lớn, với những ứng dụng rộng rãi trong lĩnh vực
dược phẩm. Những ứng dụng tiêu biểu cần phải kể tới :
1. Bảo vệ các phân tử thuốc nhạy cảm (DNA, RNA, oligo-nucleotide).
2. Tăng cường sự hấp thu nội bào (chống ung thư, kháng khuẩn).
3. Thay đổi dược động học và phân bố sinh học (giải phóng kéo dài với những
thuốc có thời gian bán thải ngắn).
4. Nâng cao sự hấp thu thuốc (Amphotericin B, Minoxidil, Paclitaxels,và
Cyclosporins) [16].
Trong đó một số lĩnh vực đã thu được các kết quả đáng khả quan như: Hóa trị
liệu ung thư, bào chế liposome phun mù, kháng sinh trị liệu, enzyme trị liệu, vận
chuyển AND trong liệu pháp gene, ứng dụng trong miễn dịch trị liệu sản xuất
vaccine và kháng nguyên, các thuốc dùng trong nhãn khoa,…
1.2.2. Phương pháp bào chế
Liposome được chế tạo theo nhiều phương pháp khác nhau: phương pháp

Theo cơ chế chủ động:
Theo cơ chế này, trước tiên sẽ phải bào chế được liposome có kích thước và
cấu trúc phù hợp với yêu cầu. Sau đó sẽ tìm biện pháp để đưa dược chất từ ngoài
vào. Quá trình này đã được áp dụng thành công cho một số dược chất có tính acid
yếu hay base yếu nhờ tạo ra chênh lệch ion (thường là chênh lệch H
+
) giữa bên trong
và bên ngoài liposome. Doxorubicin là dược chất đầu tiên được đưa vào liposome
thành công bằng phương pháp này với hiệu suất gắn thuốc lên tới >90%.

Hình 1.2: Các phương pháp tạo chênh lệch pH qua màng liposom [11]
(A): Tạo chênh lệch ion H
+
trực tiếp.

7

(B): Tạo chênh lệch ion H
+
gián tiếp thông qua tạo chênh lệch NH4
+
.
(C): Tạo chênh lệch ion H
+
gián tiếp bằng tạo chênh lệch ion kim loại hóa trị I
hoặc II sử dụng kênh vận chuyển ion xuyên màng.
1.2.4. Một số chỉ tiêu chất lượng hỗn dịch liposome
Sau khi bào chế và trước khi sử dụng liposome phải đạt được một số chỉ tiêu
chất lượng cơ bản gồm các chỉ tiêu vật lý, hóa học và sinh học [8],[16].
Bảng1.2: Một số chỉ tiêu chất lượng của liposome

1.2.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng hỗn dịch liposome
1.2.5.1. Kích thước và cấu trúc
Kích thước của liposome ảnh hưởng tới tác dụng sinh học, hiệu quả đưa thuốc
tới đích cũng như hiệu quả lâm sàng. Ann L.B. Seynhaeve và các cộng sự, đã nghiên
cứu hiệu quả điều trị khối u rắn đã nhận thấy liposome có kích thước gần 100 nm có
khả năng tập trung vào khối u rắn hơn 5-6 lần khi sử dụng liposome kích thước 400
nm. Ngoài ra liposome có kích thước nhỏ hơn 200 nm có khả năng lưu hành trong

8

máu lâu hơn liposome kích thước lớn. Độ ổn định của liposome giảm theo sự tăng
kích thước tối ưu với kích thước từ 80 đến 200 nm [6],[18].
Cấu trúc của liposome cũng ảnh hưởng tới hiệu suất đưa thuốc. Với dược chất
tan trong dầu chủ yếu nằm ở phần vỏ lipid của liposome, MLV với cấu tạo gồm
nhiều lớp lipid thể tích khoang nước nhỏ là thích hợp. Với những dược chất tan trong
nước, lượng dược chất đưa vào phụ thuộc vào thể tích khoang nước của liposome do
đó LUV là thích hợp nhất vì có dung tích nước lớn nhất, SUV có hiệu suất nạp thuốc
rất thấp do dung tích nhỏ. Benny C.L. Cheung và các cộng sự đã nghiên cứu khả
năng đưa thuốc của dược chất tan trong nước Atenolol giữa 2 loại liposome MLV và
SUV. Kết quả cho thấy hiệu suất đưa thuốc vào trong SUV cao hơn là MLV. Tuy
nhiên khi thêm Chol hoặc tăng chiều dài mạch carbon của PL hiệu suất đưa thuốc
vào MLV tăng do đường kính liposome tăng, đặc biệt khi có thêm các chất tích điện
dicetyl phosphate đươc đưa vào trong MLV sẽ khiến cho hiệu suất đưa thuốc tăng
lên đáng kể do xảy ra sự tương tác tĩnh điện giữa các lớp vỏ lipid làm tăng dung tích
khoang nước [4],[9].
1.2.5.2.Thành phần lớp vỏ
Phospholipid

Hình 1.3: Một số trạng thái tập hợp của phospholipid [6].
Các PL có một vài đặc tính ảnh hưởng tới độ ổn định của liposome trong đó phải

Cholesterol có vai trò tăng độ cứng, giảm tính thấm của màng (giúp tránh rò rỉ
dược chất trong thời gian bảo quản) và tăng khả năng chịu áp suất thẩm thấu của
màng lipid kép.
Cholesterol đã được chứng minh trước đây có tính chất chống oxy hóa trong
màng sinh học và liposome gián tiếp qua cơ chế dehydrat làm giảm độ ẩm của lớp
màng kép. Do đó Chol làm giảm hàm lượng nước trong màng khiến suy giảm lượng
ion H
+
và OH
-
, dẫn đến làm giảm trực tiếp phản ứng thủy phân PL [10],[12],[17].
Sara Zalba và các cộng sự (2012) đã nghiên cứu vai trò của Chol trong cả 3
phương pháp bào chế liposome Oxaliplatin khác nhau là: tráng phim, đông khô và
bốc hơi pha đảo. Các sterol tăng sự ổn định của màng, hiệu suất gắn Oxaliplatin của
liposome có sử dụng Chol cao hơn 10% so với không sử dụng Chol trong thành phần
vỏ.Tuy nhiên, việc giải phóng thuốc trong môi trường tế bào diễn ra chậm hơn khi có
mặt Chol. Ngoài ra, các liposome có Chol cũng có giá trị PDI cao hơn các liposome
không có Chol trong công thức thành phần [23].
Tỉ lệ phospholipid:cholesterol
Cholesterol có khả năng liên kết với PL ở hàm lượng rất cao. Tỷ lệ Chol : PL
có thể là 1:1 thậm chí 2:1 nhưng đa số trong các công thức bào chế liposome tỷ lệ
Chol thường sử dụng là 20-30%. Khi sử dụng Chol với hàm lượng quá thấp dưới
20% Chol không đủ để phân bố đồng đều trong lớp lipid kép. Khi Chol dư thừa quá
50% khối lượng màng, các PL bị kéo giãn quá giới hạn cho phép không che chắn
được cho Chol, khiến Chol tiếp xúc với nước làm thay đổi đặc tính hóa lý kết tinh lại
màng dẫn tới mất nhiệt độ chuyển pha của màng, ảnh hưởng tới ổn định màng. Vì
vậy tỷ lệ Chol: PL là một thông số quan trọng cần nghiên cứu trong bào chế
liposome [2].
M. Glavas-Dodova và các cộng sự sau khi nghiên cứu bào chế liposome 5-FU
bằng phương pháp đông khô đã đưa ra kết quả khi giảm nồng độ Chol từ tỷ lệ PL:

+
gián tiếp khi sử dụng ionophore
A23187 và MnSO
4,
tỷ lệ D/L ban đầu 0,2(kl/kl) sau khi ủ 80 phút cho kết quả D/L
lần lượt 0,05 (kl/kl) và 0,08 (kl/kl). Các kết quả này cho thấy xây dựng thành phần
lysolipid trong liposome nhạy cảm nhiệt sẽ hạn chế lượng doxorubicin được đưa vào
liposome thông qua kỹ thuật chênh lệch H
+
gián tiếp. DPPC/MSPC/DSPE-PEG2000
có khả năng giải phóng dược chất nhanh phụ thuộc vào nhiệt độ, chỉ có dưới 10%
dược chất giải phóng ở 37
o
C trong 24h nhưng trên 85% giải phóng ở 42
o
C trong
5phút. Trong khi đó DPPC/DSPE-PEG2000 (95:5) lại có khả năng giải phóng dược

12

chất từ từ, dưới 5% dược chất giải phóng ở 37
o
C sau 24h và 55% giải phóng ở 42
o
C
sau 60 phút [9].
1.2.5.3. Môi trường bên trong và bên ngoài liposome
Vai trò của pH
pH đóng vai trò quan trọng tới hiệu suất nạp thuốc, ảnh hưởng lớn tới độ ổn
định cũng như khả năng giải phóng dược chất của liposome.

thay đổi áp suất thẩm thấu.
Gigi Chiua N.C. và các cộng sự đã tiến hành so sánh hiệu quả đưa thuốc với
các hệ đệm khác nhau: citrat, MnSO
4
+ionophore A23187 khi bào chế liposome nhạy
cảm nhiệt.Tỷ lệ D/L ban đầu là 0,2 (kl/kl), sử dụng citrat chỉ đạt được một hiệu suất
nạp khoảng 25% trong công thức liposome nhạy cảm với nhiệt. Trong khi sử dụng
MnSO
4
hiệu suất nạp có thể trên 90% gấp bốn lần so với dùng citrate [9].
Chất bảo vệ khi đông khô
Một trong các biện pháp làm tăng độ ổn định liposome là đông khô hỗn dịch
liposome để bảo quản và sẽ phân tán trở lại trong nước khi sử dụng. Sự thay đổi
nhiệt độ và quá trình mất nước trong quá trình đông khô có thể làm vỡ cấu trúc của
các liposome, do đó rất cần thiết phải có các chất bảo vệ trong quá trình đông khô.
Các chất này có khả năng hấp phụ lên bề mặt màng lipid nhờ các liên kết hydro với
đầu thân nước của phân tử PL và ổn định liên kết giữa các phân tử lipid giúp chúng
không bị vỡ ra trong quá trình đông khô.
M. Glavas-Dodova tiến hành so sánh độ ổn định của 2 mẫu bào chế MUV 5-
FU bằng phương pháp tráng phim sau đó đem đông khô có sử dụng và không sử
dụng chất bảo vệ khi đông khô là saccharose. Hai mẫu được so sánh dựa trên các tiêu
chí kích thước liposome, hiệu quả nạp thuốc, khả năng giải phóng dược chất trước và
sau khi đông khô. Kết quả cho thấy mẫu bào chế không sử dụng saccharose có sự gia
tăng kích thước tiểu phân cũng như sự rò rỉ dược chất một cách đáng kể do
saccharose có khả năng làm ổn định màng cũng như giảm tính thấm tránh rò rỉ dược
chất. Khi sử dụng saccharose có tới 80% dược chất được giữ lại trong liposome sau
quá trình đông khô [10].
1.2.6. Một số biện pháp tăng độ ổn định của liposome
• Bảo quản ở nhiệt độ thấp,tránh ánh sáng và oxy.
• Sử dụng chất chống oxi hóa như tocoferol và butyl hydroxy toluen (BHT).

tăng khả năng xâm nhập và giải phóng thuốc vào các khối u rắn trong các thí nghiệm
trên tế bào ung thư buồng trứng A2780. Nghiên cứu khả năng giải phóng thuốc bằng
phương pháp thẩm tích cho thấy rằng việc bổ sung P85 tăng đáng kể khả năng giải
phóng DOX khoảng 50% thuốc đã được giải phóng trong thời gian 24 giờ trong khi
giải phóng thuốc từ một mình Doxil là dưới 20%. Cụ thể, việc tăng cường giải phóng

15

tương đối mạnh với 0,02% đến 0,5% P85, ít hiệu quả với nồng độ 0,001% P85 và hầu
như không có tác dụng ở nồng độ 0,0001%. Kích thước và PDI của liposome trong
không bị ảnh hưởng ngay cả khi sử dụng nồng độ cao nhất của P85. Tác dụng chống ung
thư được tăng cường mạnh nhất khi P85 được dùng 48 giờ sau khi dùng Doxil. Trong
trường hợp này, sau 21 ngày kích thước khối u đã được giảm gần 3 lần so với Doxil
[24].
Zhaohui Wang và các cộng sự (2012) đã nghiên cứu bào chế liposome miễn dịch
gắn peptide hướng đích trong điều trị ung thư di căn (TMT-LS: tumor metastasis
targeting liposome) bằng cách sử dụng liposome ngụy trang với một peptide hướng đích
di căn ung thư cụ thể. Liposome được bào chế theo phương pháp tráng phim (SPC/
cholesterol / DSPE PEG: 20:10:02) hyrat hóa bằng 123mM amoni sulfat, siêu âm trong
30 phút sử dụng sắc ký lọc gel Sephadex G-50 thu lấy các liposome có kích thước 100
nm sau đó tiến hành nạp DOX nhờ phương pháp chênh lệch pH, tinh chế liposome cũng
bằng phương pháp lọc trên gel. Sau quy trình bào chế thu được các TMT-LS có kích
thước 94,41± 0,1 nm, hiệu suất liposome hóa gần 100%. Phân tích qua đo dòng tế bào
cho thấy nồng độ TMT-LS-DOX tập trung tại dòng tế bào ung thư di căn (MDA-MB-
435S và MDA-MB-231) cao hơn hẳn so với LS-DOX trong khi đó không có sự khác
biệt đáng kể về nồng độ dược chất tại khối u giữa TMT-LS-DOX và LS-DOX ở dòng tế
bào ung thư không di căn (MCF-7). Sau 14 ngày, kích thước khối u từ 6,6±1,57 cm
giảm xuống 3,63±0,37 cm khi điều trị bằng LS-DOX và 1,71±0,33 cm khi sử dụng
TMT-LS-DOX [21].
Constanze Hantel cùng các cộng sự (2012) đã nghiên cứu và phát triển liposome


Tại Việt Nam, trường Đại học Dược Hà Nội là đơn vị tiên phong đầu tiên trong
nghiên cứu về liposome ứng dụng làm chất mang thuốc. Các nghiên cứu về liposome
doxorubicin được thực hiện tại 2 đơn vị là Bộ môn Bào chế và Bộ môn Hóa sinh và đã
thu được nhiều kết quả quan trọng [2],[4],[5].
Tại Bộ môn Bào chế, ThS Nguyễn Văn Lâm và các cộng sự sau 1 thời gian dài
nghiên cứu đã đưa ra được công thức và quy trình bào chế cho thuốc tiêm liposome
doxorubicin 2mg/ml. Liposome được bào chế bằng phương pháp hydrat hóa film với
thành phần màng lipid gồm PC và cholesterol, sau đó sử dụng siêu âm để làm giảm kích
thước, sử dụng phương pháp lọc tiếp tuyến để tiến hành đổi đệm, tạo ra các liposome có
sự chênh lệch pH hai bên màng. Sau đó bơm hỗn dịch này vào các lọ thủy tinh có chứa
bột đông khô của doxorubicin và ủ ở 50
o
C trong 15 phút. Kết quả tạo ra liposome
doxorubicin có kích thước dưới 200 nm, hiệu suất liposome trên 80%. Đánh giá tác
dụng chống ung thư trên khối u cơ và khối u dưới da chuột cho thấy sản phẩm của
nghiên cứu cho tác dụng tốt hơn hẳn so với dạng thuốc tiêm dung dịch doxorubicin
nhưng còn hơi kém so với Lipo-Dox.
Nhìn chung, các nghiên cứu về liposome doxorubicin ở trường Đại học Dược Hà
nội hiện nay, đang gặp khó khăn lớn trong vấn đề tăng độ ổn định cho liposome.

Trích đoạn Về công thức bào chế thuốc tiêm liposome doxorubicin 2mg/ml

---