1

B GIO DC V O TO
B Y T
TRNG I HC Y H NI

PHAN DUY VIN

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM TổN THƯƠNG GAN
TRÊN BệNH NHÂN THALASSEMIA
TạI VIệN HUYếT HọC-TRUYềN MáU TRUNG ƯƠNG
Chuyờn ngnh : Huyt hc - Truyn mỏu
Mó s
: 60720151
LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
PGS.TS. NGUYN TH N

H NI - 2014

1


2

LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn của mình tới Đảng ủy, Ban Giám hiệu,
phòng Đào tạo Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận
lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới bộ môn Huyết học
– Truyền máu và PGS.TS Nguyễn Thị Nữ - người thấy đã tận tình dạy dỗ, chỉ

Hà Nội, tháng 11 năm 2014
Tác giả

Phan Duy Viện

CHỮ VIẾT TẮT
A/G
α-thal
Alb
ALP
ALT
APTT
AST
β-thal
BN
ELISA
Hb
HbE/β-thal
HBV
HCV

: Albumin/Globulin
: α-thalassemia
: Albumin máu
: Alkalin Phosphatase (Phosphatase kiềm)
: Alanin Aminotransferase
: Actived Partial ThromboplastinTime (Thời gian thromboplastin
một phần hoạt hoá)
: Aspartate Aminotransferase
: β-thalassemia

:Số lượng hồng cầu
TB
: Trung bình
TT
: Thrombin time (Thời gian thrombin)
WHO
: World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)
VHHTMTW :Viện Huyết học truyền máu trung ương.

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN

4


5

MỤC LỤC BẢNG


6

MỤC LỤC HÌNH ẢNH


7

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thalassemia là bệnh lý thiếu máu tan máudi truyền, do giảm hoặc mất

Trên thế giới, đã có nhiều công trình nghiên cứu về sự tổn
thương gan ở BN thalassemia [12][13]. Ở Việt Nam cũng có những nghiên
cứu về bệnh thalasemia [14][15], nhưng chưa có nghiên cứu nào tập trung vào
vấn đề tổn thương gan, nhất là những BN có truyền máu nhiều lần. Tại trung
tâm Thalassemia thuộc Viện Huyết học truyền máu Trung ương, lượng BN
vào điều trị ở đây khá lớn. Nhiều BN đã xuất hiện những biến chứng về gan,
tim, nội tiết, xương…trong đó biến chứng gan là hay gặp nhất và cũng biểu
hiện rất đa dạng. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm
tổn thương gan trên bệnh nhân Thalassemia tại Viện Huyết học-Truyền
máu Trung ương” nhằm hai mục tiêu sau:
1.

Mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng tổn thương gan ở
bệnh nhân thalassemia.

2.

Tìm hiếumối liên quan giữa mức độ tổn thương gan với truyền
máu ở bệnh nhân thalassemia.


9

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. BỆNH THALASSEMIA
1.1.1. Định nghĩa.
Thalassemia là bệnh lý thiếu máu tan máu di truyền do thiếu hụt tổng
hợp một hay nhiều chuỗi polypeptid trong globin dẫn đến giảm tổng hợp

Bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi α.
Ở người bình thường có 4 gen cấu trúc α nằm trên cánh ngắn 2 nhiễm
sắc thể số 16 điều khiển tổng hợp chuỗi α. Khi gen này bị tổn thương khuyết
đoạn hay không hoạt động sẽ làm giảm hoặc mất sự tổng hợp chuỗi globin α,
gây nên bệnh α - thal. Nếu tổn thương làm giảm sự tổng hợp chuỗi α gọi là
α+, nếu không tổng hợp được chuỗi α gọi là α0.
Tùy theo mức độ mất một hay cả 4 gen α mà bệnh α – thal có các kiểu
gen và các thể lâm sàng khác nhau:
- Bệnh huyết sắc tố Barts: mất cả 4 gen α;
- Bệnh HbH: mất 3 gen α;
- α-thal thể nhẹ: mất 2 gen α;
- α-thal thể ẩn: mất 1 gen α.
1.1.3.2.
β-thalassemia:
Bệnh do giảm hoặc hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi β.
Gen chỉ đạo tổng hợp chuỗi globin β nằm trên cánh ngắn nhiễm sắc thể số
11, cùng với các gen δ, γ, ε. Trong bệnh β-thal, thường là do bất thường của
ARNm, là hậu quả của đột biến điểm tại hoặc gần gen globin dẫn đến làm giảm
hoặc không tổng hợp chuỗi β gây nên bệnh β-thal. Nếu tổn thương chỉ làm giảm
tổng hợp chuỗi β gọi là β+, nếu không tổng hợp được chuỗi β gọi là β0.
Chuỗi β giảm hoặc không tổng hợp được sẽ làm cơ thể tăng cường tổng
hợp chuỗi khác để bù.
- Tổng hợp chuỗi δ tạo α2/δ2 đó là HbA2;
- Tổng hợp chuỗi γ tạo α2/γ2 đó là HbF.
Thể kết hợp β-thal và HbE (HbE/β-thal): HbE là một đột biến gen tổng
hợp chuỗi β globin tại codon 26, glutamin được thay thế bằng lysin. Khi HbE
kết hợp với β-thal tạo thành thể dị hợp tử kép. Điện di thành phần Hb trong


11



12

- β-thalassemia dạng vết: thường không có biểu hiện lâm sàng
nên khó phát hiện, song vẫn di truyền cho thế hệ sau. Xét nghiệm huyết học
và điện di có thể bình thường. Chẩn đoán thường dựa trên nghiên cứu tiền sử
gia đình và phân tích ADN.
- HbE/β-thal: Với BN HbE dị hợp tử hoặc đồng hợp tử đơn
thuần thường không có biểu hiện thiếu máu, hoặc chỉ thiếu máu nhẹ không
cần điều trị bằng truyền máu. Khi HbE kết hợp với β-thal tạo thành thể dị hợp
tử kép, khoảng 50% BN có biểu hiện giống β-thal thể nặng, số còn lại biểu
hiện tương tự thể trung gian [22].
1.1.4.2.
α thalassemia
- Bệnh huyết sắc tố Bart’s: là thể lâm sàng nặng nhất của α-thal. Toàn
bộ 4 gen α đều bị loại bỏ làm bào thai không tổng hợp được chuỗi α nên 4
chuỗi γ trùng hợp tạo huyết sắc tố Bart’s. Huyết sắc tố Bart’s có ái lực cao với
oxy nên không thể nhà oxy cho tổ chức do vậy thiếu oxy và tử vong. Bệnh
được phát hiện khi thấy thai phù, chết lúc đẻ hoặc sảy, hay gặp ở vùng Đông
Nam Á. Điện di Hb thấy Hb Bart’s chiếm 80-100% lúc sinh, có ít HbH,
không còn HbA1.
- Bệnh HbH: Do mất 3 gen tổng hợp α-globin, hình thành nên HbH. Do
HbH không ổn định nên dễ bị kết tủa và gây tan máu ngoại mạch. Biểu hiện
thiếu máu tan máu có thể ở các mức độ từ nhẹ đến nặng, như một thalassemia
thể trung gian, thường nhất là có cơn tan máu nặng lên khi có đợt nhiễm
trùng. Xét nghiệm thấy hồng cầu nhỏ nhược sắc, có thể Heinz.Điện di Hb
thấy HbA1 giảm, có HbH.
- α thalassemia vết: hậu quả của việc mất 2 gen tổng hợp α-globin. Biểu
hiện lâm sàng bình thường hoặc có thiếu máu nhẹ. Xét nghiệm thấy Hb trong

1.2.1. Cấu trúc của gan
Gan là một tạng lớn nhất của cơ thể, tế bào gan có nhiều ty lạp thể và một
hệ thống enzym rất hoàn chỉnh.Vì vậy chúng có hoạt động chuyển hóa rất mạnh.
Về mặt tổ chức học, các tế bào gan sắp xếp thành các tiểu thùy gan.
Tiểu thùy gan là đơn vị cấu trúc, cũng như đơn vị chức năng gan.


14

Mỗi tiểu thùy gan có cấu trúc hình đa giác, ở giữa hình đa giác là tĩnh
mạch trung tâm tiểu thùy. Từ đây, các tế bào gan xếp thành hình bè gồm 2
hàng liền nhau tỏa ra phía ngoại vi như hình nan hoa, gọi là bè Remak. Giữa
hai hàng tế bào gan của bè Remak có các đường ống nhỏ gọi là ống vi quản
mật. Giữa các bè có các xoang mạch nhận máu từ cả động mạch gan và tĩnh
mạch cửa rồi đổ về tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy. Vách của xoang mạch
được lót bởi một lớp tế bào nội mô không liên tục, có nhiều lỗ thủng, xen vào
các tế bào nội mô này là các tế bào hình sao được gọi là tế bào Kupffer.
Giữa các tế bào gan và lớp tế bào nội mô xoang mạch có một khoảng
gọi là khoảng Disse, là nơi xuất phát hệ thống bạch huyết trong gan và cũng
qua đây tế bào gan trao đổi chất với xoang mạch. Tổng diện tích tiếp xúc tế
bào gan và huyết tương xoang mạch là rất lớn.
Ở các góc của tiểu thùy, nơi 3 tiểu thùy tiếp xúc nhau có khoảng cửa
hay gọi là khoảng Kiernan gồm các thành phần: 1 nhánh của tĩnh mạch cửa, 1
nhánh của động mạch gan, những sợi thần kinh, đường bạch huyết và một ống
mật nhận mật từ các vi quản mật của bè Remak.
Gan nhận máu từ hai nguồn là tĩnh mạch cửa (tuần hoàn chức phận) và
động mạch gan riêng (tuần hoàn dinh dưỡng). Cả hai nguồn máu này cuối
cùng đều đổ chung vào các xoang mạch của tiểu thùy, sau đó đi vào tĩnh
mạch trung tâm tiểu thùy và tập hợp thành tĩnh mạch gan rồi theo tĩnh mạch
chủ đổ về tim.

thể. Vì vậy gan có khả năng tái sinh rất mạnh. Gan tổng hợp toàn bộ albumin
của huyết tương, một phần lớn globulin. Gan cũng là nơi tổn hợp fibrinogen
và các yếu tố II, V, VII, X từ vitamin K. Khi gan bị suy, albumin và protein
máu sẽ bị giảm làm cho tỷ lệ A/G giảm hoặc đảo ngược, quá trình đông máu
sẽ bị rối loạn.
1.2.2.2 Chức năng dự trữ
Gan dự trữ cho cơ thể nhiều chất quan trọng như máu, glucid, sắt và
một số vitamin như A, D, B12.


16

1.2.2.3. Chức năng chống độc
Gan được xem là một hàng rào bảo vệ cơ thể để chống lại các yếu tố
độc hại xâm nhập qua đường tiêu hóa. Đồng thời, nó làm giảm độc tính và
thải trừ một số chất được tạo ra trong quá trình chuyển hóa của cơ thể. Cơ chế
chống độc của gan do cả tế bào Kupffer và tế bào gan đảm nhiệm.
Tế bào Kupffer chống độc bằng cách thực bào các vi khuẩn xâm nhập
vào cơ thể qua đường tiêu hóa, đồng thời thực bào cả các hồng cầu già và xác
hồng cầu bị vỡ.
Tế bào gan chống độc theo hai cơ chế:
- Giữ lại một số kim loại nặng như đồng, chì, thủy ngân... sau đó sẽ thải
ra ngoài.
- Bằng các phản ứng hóa học để biến đổi các chất độc thành các chất
không độc hoặc độc ít hơn rồi thải ra ngoài qua đường mật hoặc thận. Cơ chế
này có thể thấy bao gồm phản ứng tạo ure từ NH3, khử độc bằng các phản
ứng oxy hóa khử, methyl hóa, acetyl hóa hay bằng các phản ứng liên hợp với
sulfonic, glycin, acid glucuronic. Quá trình chuyển bilirubin tự do trong máu
thành bilirubin liên hợp cũng là một quá trình khử độc của gan.
1.2.2.4.

KHC được truyền, cơ thể sẽ tích luỹ thêm xấp xỉ 200 - 290 mg sắt mà không
bị thải ra khỏi cơ thể. Sau khi truyền khoảng 10 - 20 đơn vị máu (tương
đương cơ thể tích luỹ thêm 2000 đến 4000 mg sắt) sẽ xuất hiện các dấu hiệu
thừa sắt [25].
Bảng 1.1: Ví dụ về tăng dự trữ sắt do truyền máu khi không thải sắt
ở bệnh nhân thalassemia thể nặng[11][25] .
Cân nặng bệnh nhân

20 kg

Thể tích hồng cầu khối

2000-

truyền hàng năm (ml)

4000

Lượng sắt/năm ứ đọng
do truyền máu (g)
Lượng sắt/ngày ứ đọng
do truyền máu (mg)

35 kg

50 kg

3500-7000 5000-10000

65 kg

protein có tên gọi GDF15 trên nguyên tiền hồng cầu do sinh máu không hiệu
lực ở các BN thalassemia. GDF 15 có vai trò trong điều hòa chuyển hóa sắt
do ức chế tổng hợp hepcidine tại gan [28].
∗ Tổn thương gan do ứ sắt.
Khi heme giáng hóa, sắt sẽ được giải phóng ra và phóng thích vào bào
tương, sau đó sẽ được lưu trữ trong các đại thực bào lưới nội mô, trong gan
hoặc trong huyết tương dưới dạng liên kết với transferrin [29]. Bình thường,
khoảng 1/3 sắt dự trữ (ferritin và hemosiderin) trong cơ thể được tìm thấy ở
gan, trong đó 98% sắt trong gan được tìm thấy ở các tế bào gan, 1,5-2% còn
lại ở các tế bào liên võng nội mô, tế bào nội mô, tế bào ống dẫn mật và
nguyên bào sợi. Sắt vào tế bào quá mức cần thiết thì sẽ được tích lũy thành
những dạng dự trữ chính gồm ferritin và hemosiderin. Tích lũy sắt dự trữ tăng
dần có liên quan đến nhiễm độc tế bào dù cơ chế sinh lý bệnh đặc hiệu cho
tổn thương tế bào gan và xơ gan vẫn chưa được hiểu trọn vẹn. Những cơ chế
này bao gồm quá trình peroxydase hóa chất lipid tại màng bào quan, làm cho
các tiêu thể trở nên không bền vững và giảm quá trình oxy hóa tại các ty thể.
Sắt cũng tác động trực tiếp đến sự tổng hợp và thoái hóa collagen cùng với sự
biến đổi các men trong ty thể [11][29].


19


20

HỒNG
CẦU

TRUYỀN
MÁU

thấy có 50% BN có biểu hiện xơ gan[26].
Nồng độ sắt trong gan (Liver Iron Concentration - LIC) là tiêu chuẩn
vàng để đo lượng sắt quá tải trong cơ thể [33] [36], và là chất chỉ điểm cho
thấy hiệu quả thải sắt và tiên lượng. Chẩn đoán tình trạng ứ sắt tại gan bằng


21

đo nồng độ sắt trong gan có sử dụng hình ảnh chụp công hưởng tử (MRI-T2),
hoặc dựa trên sinh thiết gan [25][34].

Quay vòng sắt từ sắt
quá tải tại đại thực bào

Tăng giải phóng sắt từ
tế bào gan tổn thương

Tăng nhu cầu hấp
thu sắt

Tăng bão hoà
transferin

Tăng lắng đọng sắt
tại tế bào nhu mô
gan

Tăng lắngđọng sắt tại
các tế bào liên võng


Globin
Hem
Gan
Lách
Tuỷ xuơng

O2
NADPHH+

Acid amin
(tái sử dụng)

Hem oxygenase
Fe3+ …… transferin
CO

NADP+
Biliverdin

Biliverdin
NADPHH
Reductase
NADP+
Bilirubin tự do
UDP glucoronat
Glucuronyl
UDP
transferase
Bilirubin liên hợp
+

Trong bệnh thalassemia, do quá trình tiêu hủy hồng cầu gia tăng, làm
tăng bilirubin toàn phần, trong đó chủ yếu là bilirubin gián tiếp. Khi bilirubin
gián tiếp tăng cao, men glycuronyl transferase do gan sản xuất sẽ không đủ để
chuyển bilirubin gián tiếp thành trực tiếp, hậu quả là sẽ dẫn đến hình thành
các dẫn xuất kém hòa tan của bilirubin và do đó cũng làm cho bilirubin dễ kết
tủa và tạo thành sỏi.
1.2.3.3. Nhiễm virus viêm gan B
Tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B trên thế giới khác nhau giữa các khu vực
trên thế giới, dao động từ dưới 0,1% đến trên 20% [37]. Những BN nhận máu
nhiều lần càng có nguy cơ cao bị nhiễm HBV.Chiến lược tiêm phòng, tầm
soát HBV ở những người hiến máu và các biện pháp y tế khác đã làm giảm
đáng kể tỉ lệ lây nhiễm virus viêm gan B qua đường truyền máu ở các nước
châu Âu và Bắc Mỹ cũng như các nơi khác trên thế giới. Tuy nhiên với các
nước đang phát triển thì viêm gan B vẫn còn là một vấn đề y khoa đáng lo
ngại. Tỷ lệ nhiễm HBV hiện nay ở BN thalassemia khác nhau giữa các khu
vực, ở châu Âu từ 0.3% đến 5.7% [38], 5.7%-6.6% ở Ấn Độ [39], 22.4% ở
Malaysia [40]. Ở Việt Nam, theo một số tác giả thì tỷ lệ nhiễm viêm gan B ở
bệnh nhân thalassemia là 10.8% [41].
Khi BN bị nhiễm virus viêm gan B, bệnh sẽ diễn biến qua các giai đoạn
sau [11][42] :
- Viêm gan cấp: đây là dạng phổ biến nhất với thời gian ủ bệnh từ 4-20
tuần. BN có thể có các dấu hiệu như sốt nhẹ, mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, sút
cân, đau khớp. Giai đoạn này hiếm khi tiến triển đến suy tế bào gan tối cấp.
- Viêm gan mạn: xảy ra từ 5-10% ở trẻ khỏe mạnh, 90% ở trẻ sơ sinh,
và < 5% ở người lớn. BN có thể có các dấu hiệu như mệt mỏi, sút cân, chán
ăn, đầy bụng, vàng da, sao mạch, xuất huyết dưới da, gan to... Cận lâm sàng
có HbsAg (+), men GOT/GPT tăng > 2 lần bình thường, định lượng HBVDNA tăng, mô bệnh học có hình ảnh viêm gan [43].


24


Khỏi

Viêm gan
cấp

Ổn định

Viêm
gan mạn

Xơ gan còn bù

Ung thư
gan

Xơ gan

Xơ gan mất bù
(Chết)
20-40 năm
Hình 1.4. Các giai đoạn tổn thương gan do virus
1.2.4. Dấu hiệu lâm sàng.
Tùy theo từng tác nhân và từng giai đoạn tổn thương gan mà BN có thể
có các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng khác nhau.
- Đau tức vùng gan, đầy bụng, kém ăn, rối loạn tiêu hóa.
- Vàng da, vàng mắt, đôi khi có ngứa, sạm da.
- Gan lách to: do hồng cầu có đời sống ngắn, quá trình thực bào hồng
cầu tại gan, lách tăng lên làm cho gan, lách to ra
-Có thể có đau tức vùng mạn sườn phải khi có sỏi mật.