BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

N G U Y Ễ N TH A N H TÚ

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIÊU TRỊ CỦA METRONIDAZOL
TRUYỀN TĨNH MẠCH ở BỆNH NHÂN ÁP XE GAN DO AMIP
TẠI
VIỆN
MAI
■ BỆNH
■
■ BẠCH
■
( K H Ó A L U Ậ N T Ố T N G H IỆ P

Dược sĩ

Người hướng dẫn:

1997-2002)

ThS. Phan Q u ỳ n h Lan
TS. Đ ào V ăn L ong

N ơi thực hiện:

B ệnh viện B ạch M ai

Bộ m ô n D ược L âm Sàng - Đ ại học D ược H à N ội


Trang
J

Phần I: Tổng q uan.......................................................................

2

1.1. Tinh hình nhiễm amip ở Việt Nam và trên thế giới........................ : ...................

2

1.2. Amip và áp xe gan do am ip..........................................................

3

1.2.1. Đặc điểm sinh học của am ip..................................................

3

1.2.2. Áp xe gan do am ip......................................................................

4

1.3. Metronidazol và tác dụng trong điều trị áp xe gan do am ip................................

7

1.3.1. M etronidazol.......................................................................
1.3.2. Điều trị áp xe gan do amip bằng m etronidazol.........................................
Phần II: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu........................................................

3.1.2. Tỷ lệ mắc bệnh theo tuổi............................................................
3.1.3. Liên quan giữa tỷ lệ mắc bệnh với nghề nghiệp........................................................

17

Ig
19

3.1.4. Thời gian mắc bệnh.................................................................

19

3.1.5. Số lượng ổ áp x e...............................................................................

20

3.1.6. Mức độ đau của bệnh nhân khi vào viện.............................................

20

3.1.7. Mức độ sốt của bệnh nhân khi vào viện....................................................

21

3.1.8. Kích thước gan................................................................................

21

3.2. Đánh giá hiệu quả điều trị của m etronidazol.....................................


34

Phần IV : Kết luận và đề xuất..............................

26

4.1. Kết luận.....................

0,
.............................................................................................................36
4.2. Đề xuất....................................................
27
Tài liệu tham k hảo.................................................
Phu lue

38


DANH MỤC CHỮ VIÊT TẮT

BN

:

B ệnh nhân

E L IS A

:


2,3 % đến 15% [5]
Hiện nay, cùng với sự tiến bộ trong chẩn đoán, sự xuất hiện của nhiều thuốc mới
có tác dụng tốt, đã giúp cho việc điều trị áp xe gan do amip đạt hiệu quả cao. Nếu điều
trị kịp thời và đặc hiệu, bệnh có thể khỏi hoàn toàn và không để lại di chứng. Dùng
thuốc đơn thuần hoặc phối hợp với chọc hút mủ dưới sự hướng dẫn của siêu âm, nếu
đầy đủ và đúng cách thì tỷ lệ tử vong gần như không có [3].
Có nhiều loại thuốc chống amip đã được sử dụng để điều trị áp xe gan do amip
như: emetin, dehydroemetin, cloroquin, metronidazol, secnidazol,.v.v..
M etronidazol hiện nay là thuốc được chọn lựa phổ biến để điều trị áp xe gan
amip và đã được tổ chức y tế thế giới khuyên cáo sử dụng. Trong vài năm gần đây với
sự xuất hiện của metronidazol truyền tĩnh mạch, đã giúp cho việc điều trị áp xe gan
amip thêm hiệu quả và đưa metronidazol trở thành sự lựa chọn hàng đầu trong điều trị
áp xe gan do amip ở nhiều bệnh viện ở nước ta.
Để theo dõi hiệu quả của metronidazol trong điều trị áp xe gan amip chúng tôi
tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá hiệu quả điều trị của metronidazol truyền
tĩnh mạch ở bệnh nhân áp xe gan do amip tại Bệnh viện Bạch M ai” với mục đích
sau:
1. Đánh giá hiệu quả điều trị của metronidazol truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân áp
xe gan do amip dựa trên các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng.
2. Theo dõi các biểu hiện tác dụng không mong muốn của metronidazol trong
quá trình điều trị.

1


PHẦN I

TỔNG QUAN
1.1. TÌNH HÌNH NHIỄM AMIP ở VIỆT NAM VÀ TRÊN THÊ GIỚI
Bệnh amip là một bệnh nhiễm khuẩn phổ biến trên toàn thế giới, ít gây những vụ

Entamoeba coli
Entam oeba hartmani
Entam oeba pseudolimaxnana
Tronơ 4 nhóm trên chỉ có một nhóm gây bệnh là Entam oeba histolytica. Ký sinh
trùnơ amip gây bệnh cho người có 3 thể : tiểu thể (hay thể minuta) kích thước nhỏ 1012 /im, chỉ sống bằng các mảnh thức ăn và các tế bào hoại tử, không ăn hồng cầu; thể
hoat động ăn hồng cầu gây bênh (thể Magna) 30-40 fini ; thê kén hay thê bào nang
(cyst) 12-14jiim.[l 1]
* Amip có hai chu trình phát triển.
-

ở người lành : Chu trình phát triển không gây bệnh, chỉ đảm bảo sự lây lan

bệnh nhờ thể không ăn hồng cầu minuta. Amip sinh sản bằng phương thức phân đôi sẽ
hoá nanơ (có từ 1 dến 2 rồi 4 nhân) khi điều kiện sinh sống không thuận lợi (như bệnh
nhân uống kháng sinh hay thuốc diệt amip không đủ liều lượng) và được thải ra ngoài.
Bào nang có thể sống được trên 15 ngày ở nhiệt độ 0-250C, trong phân ẩm được vài ngày
và phân khô vài giờ. M ột ký chủ mới ăn phải bào nang, bào nang mất vỏ và bị li giải bởi
dịch tiêu hoá sau khi đã biến thành 8 nhân để chuyển thành 8 amip hậu bào nang rất nhỏ
(amoebul) để rồi sau đó thành 8 tiểu thể. Chu trình tiếp tục cho đến khi có đủ điều kiện
sinh bệnh thì amip biến thành thể Magna ăn hồng cầu và gây bệnh ở đại tràng.
- ở người bệnh, thể hoạt động ăn hồng cầu sản sinh ra các enzym tiêu protein. Chúng
xâm nhập vào niêm mạc ruột làm tổn thương niêm mạc đại tràng gây ra những ổ loét
nhỏ phía trên hẹp, phía dưới rộng, giữa các vết loét là niêm mạc bình thường. Sau
đó các vết loét ăn sâu vào niêm mạc gây chảy máu trầm trọng, một số trường hợp loét


xuyên lớp cơ gây thủng ruột và áp xe tại chỗ. Ớ manh tràng và đại tràng sigma, amip
gây nhiễm trù na mãn tính có thể gây ra u amip ở đại tràng. Amip cũng có thể xâm nhập
vào tuần hoàn, theo tĩnh mạch cửa vào gan gây hoại tử tế bào gan và tạo thành ổ áp xe.
Hiếm khi gây ra áp xe phổi, não hoặc lách.


1.2.1.3. Đặc điểm lâm sàng của áp xe gan do amip [3]:
- Thể điển hình: Là thể hay gặp, có 3 triệu chứng chủ yếu hợp thành tam chứng
Fontan: sốt, đau hạ sườn phải và gan to. Ngoài tam chứng Fontan có thể còn có một số
triệu chứng ít gặp hơn: rối loạn tiêu hoá, ỉa lỏng, ỉa nhầy, máu mũi, ăn kém, mệt mỏi,
gầy, phù, cổ chướng, tràn dịch màng phổi, lách to...
- Ngoài thể điển hình còn có một số thể không điển hình,chẩn đoán khó như thể
không sốt (sốt rất ít vài ngày rồi hết hẳn); thể sốt kéo dài gan không to thậm chí cũng
không đau; thể có vàng da, dễ nhầm với áp xe đường mật hoặc ung thư gan, ung thư
đường mật; thể không đau do ổ áp xe ở trong sâu hoặc ổ áp xe nhỏ; thể có sny gan do ổ
áp xe quá to bệnh nhân có thể chết vì hôn mê gan; thể áp xe gan trái; thể phổi màng
phổi; thể giả ung thư gan....

1.2.1.4. Các triệu chứng cận lâm sàng của áp xe gan do amip
- Bạch cầu tãng, nhất là bạch cầu đa nhân ( 15000-20000/mm3)
- Tốc độ máu lắng bao giờ cũng cao. Ngoài giá trị chẩn đoán, tốc độ máu lắng
còn có giá trị để đánh giá và theo dõi kết quả điều trị. Tốc độ máu lắng giảm dần khi
bệnh giảm và trở lại bình thường khi khỏi bệnh.[7]
- X-quang phổi: Cơ hoành phải bị đẩy lên cao, di động kém,có thể tràn dịch
màng phổi.
- Siêu âm gan: Thấy vùng khuyết loãng siêu âm dạng dịch lỏng trong gan, qua
siêu âm còn biết được số lượng và kích thước của ổ áp xe.

H ình 1: H ình ản h siêu âm gan bị áp xe do nhiễm am ip [19]


- Soi ổ bụnu: thấy một khối lồi lên mặt trên hay mặt dưới gan với những biểu
hiện của viêm nhiễm như sung huyết, phù, có fibrin và có dính, hoặc thấy dấu hiệu gián
tiếp như ơan to.
- Đổnơ vị phóng xạ thường dùng với chất Rose B engal131, BSP-I131, A U l9x,Tcy9m

- Điều trị ngoại khoa được chỉ định trong những trường họp biến chứng nặng, ố
áp xe quá to, bênh nhân đến quá muộn và những trường họp dùng thuôc ket hợp VOI
chọc dò mà không có kết quả.[3]
* Các thuốc điều trị amip ở gcin:
- Emetin là thuốc đặc hiệu đầu tiên được đưa ra để điều trị bệnh áp xe gan do
amip Emetin có tác dung diêt âmip rất nhflnh nhưng vân co một ty 16 thcit bại, ngoai rã
còn có môt sô tác dung phu đáng ngâi nhu gây loän nhịp tim, uc chs tâm thân, vicm
dây thần kinh. Tổng liều cho một đợt là 0,0 lg cho mỗi kg cơ thể và phải nghi 2 tháng
mới dùng lại được đợt thứ hai do thuốc thải trừ chậm [11].
- Dehydroemetin mạnh hơn emetin gấp 6 lần và ít độc hơn 2 lán [8]. Liều thường
dùng là lm g/kg/24 giờ trong 7- 10 ngày.
- Các dẫn chất của nitroimidazol gồm có metronidazol, tinidazol, ornidazol và
secmdazol. Các thuốc trong nhóm có tác dụng mạnh hơn hai thuốc trên [15], khuếch
tán nhanh vào hầu hết các tổ chức và ít độc tính, hiện nay đang là nhóm thuốc được sử
dụng chủ yếu trong điều trị áp xe gan amip.
1.3. M ETR O N ID A ZO L VÀ TÁC DỤNG TR O N G ĐIỂU T R Ị ÁP XE GAN DO AM IP
1.3.1. M etro n id azo l
- Là dẫn xuất nhóm 5-nitro-imidazol
- Tên khoa Aọc:l-(p-hydroxyetyl)-2-m etyl-5-nitroim idazol
- T ê n chung CỊUÔC tê: Metronidazol

- Công thức cấu tạo'. [17]
CH, -CH, -OH

N

7


- Tên thương mại : metronidazol có các tên biệt dược khác như Klion, Flagyl,


hydroxy gây tổn thương mô bị viêm. Tác dụng chống oxi hóa là do tác động trực tiếp của
metronidazol trên bạch cầu đa nhân trung tính. Thuốc còn làm tăng khả năng di chuyển
của tế bào lympho đã bị ức chế trước đó tại các mô bị viêm nhờ tách các phức hợp
kháng nguyên- kháng thể khỏi bề mặt tế bào do đó có tác động lên đáp ứng miễn dịch
tế bào. [17]

Kháng thuốc: metronidazol chỉ bị kháng trong một số ít trường hợp, thường gặp
ở một vài chủng Trichomonas vaginalis, hiếm khi gặp với Bacteroides và những vi
khuẩn kị khí khác[17]. Các chủng kháng metronidazol đã được chứng minh chứa ít
ferredoxin, chất này là một protein xúc tác khử hoá metronidazol. Trong các chủng đó,
ferredoxin giảm nhưng không mất hoàn toàn có lẽ giải thích tại sao nhiêm khuân với
các chủng kháng đó lại đáp ứng với liều metronidazol cao và kéo dài hơn[l]. Đối với
amip thể hoạt động, nếu được dùng đủ liều thì rất hiếm trường hợp kháng thuốc.
- Dược động học
* Hấp thu: metronidazol hấp thu nhanh và hoàn toàn sau khi uống. Nồng độ
đỉnh đạt được sau l-3 h với liều đơn 250mg, 500mg lần lượt là 4,6-6,5 ụg/m l và 11,5-13
ụg/ml. Tốc độ hấp thu và nồng độ đỉnh trong huyết tương giảm khi uống trong bữa ăn
tuy nhiên tổng lượng thuốc hấp thu không bị ảnh hưởng. Sau khi truyền tĩnh mạch trong
vòng lh với liều 15mg/kg metronidazol dạng muối HC1 và sau đó cứ 6h 1 lần với liều
7,5mg/kg thì nồng độ đạt được của metronidazol là 18-26 ụg/m l [18]. Nồng độ tối thiểu
ức chế (MIC) các chủng nhạy cảm khoảng 0.5 pg/ml. M ột chủng khi phân lập được coi
là nhạy cảm với thuốc khi MIC không quá 16 ụg/m l [1]. Sự hấp thu của metronidazol
khi dùng đường âm đạo chỉ bằng nửa khi uống với liều như nhau[l]
* Phân bố: metronidazol thâm nhập tốt vào các mô và dịch cơ thể, vào nước bọt,
mật, gan, qua rau thai và sữa mẹ, nồng độ điều trị cũng đạt được trong dịch não tuỷ và ổ
áp xe gan. Thuốc liên kết với protein huyết tương 10-20% [1]
* Chuyển hoá và thải trừ: Metronidazol chuyển hoá ở gan thành các chất chuyển
hoá dạng hydroxy và acid, thải trừ qua nước tiểu một phần dưới dạng glucuronid. Các
chất chuyển hoá vẫn còn phần nào tác dụng dược lí. Thời gian bán thải (T 1/2) trung bình

- Bệnh do giun rồng Dracunculus: 25mg/kg/ ngày xio ngày.
Điều n~i nhiễm vi khuẩn ki khí:
Người lớn: Truyền tĩnh mạch l-í,5 g / ngày chia làm 2-3 lần.
Trẻ em: Truyền tĩnh mạch 20-30mg/kg/ ngày chia làm 2-3 lần.
Khi người bệnh có thể cho uống được thì chuyển sang cho uống.

10

X

7


Phòng nhiễm khuẩn ki khí sau phẫu thuât: 20-30mg/ kg/ ngày chia làm 3 lần.
Liều 1: tiêm truyền tĩnh mạch 10-15mg/kg trong 30-60 phút, một giờ trứơc phẫu thuật.
Liều 2: tiêm truyền tĩnh mạch 5-7,5mg/kg vào giờ thứ 6 sau liều đầu tiên.
Liều 3: tiêm truyền tĩnh mạch 5-7,5mg/kg vào giờ thứ 12 sau liều đầu tiên.
- Tác dụng phụ của thuốc:
Tác dụng không mong muốn thựờng phụ thuộc vào liều dùng. Khi dùng liều cao
và lâu dài sẽ làm tăng tác dụng có hại.

Thường gặp (tần suất > 1/100)
- Tiêu hoá: buồn nôn, nôn mửa, chán ăn, ỉa chảy, khô miệng, lưỡi bẩn, có vị kim
loại rất khó chịu [8]. Các phản ứng không mong muốn khác ở đường tiêu hoá là nôn, ỉa
chảy, đau thượng vị, đau bụng, táo bón. Các tác dụng không mong muốn trên đường
tiêu hoá xảy ra khoảng 5%-25% bệnh nhân.

ít gặp (tần suất > 1/1000 và < 1/100)
- Máu: Giảm bạch cầu [13]


- Khi dùng cho phụ nữ đang cho con bú, do metronidazol bài tiết vào sữa mẹ
khá nhanh, trẻ bú có thể có nồng độ trong huyết tương bằng khoảng 15% nồng độ ở
mẹ, vì vậy nên ngừng cho bú khi điều trị bằng metronidazol
- Thận trọng khi dùng với alcol và disulfiram [1],
- Ngừng dùng thuốc nếu thấy có biểu hiện rối loạn tâm thần, mất điều hoà.
Thuốc gây chóng mặt nên lưu ý với người vận hành máy, làm việc nơi nguy hiểm, làm
việc trên cao [13].

-Quá liều và xử trí
- Metronidazol uống 1 liều duy nhất 15g đã được báo cáo với các triệu chứng
buồn nôn, nôn, mất điều hoà.
- Dùng liều 6 - 10,4g 2 ngày 1 lần gây độc thần kinh gồm có các triệu chứng co
giật,viêm dây thần kinh ngoại biên đã được báo cáo sau 5-7 ngày điều trị

Điêu trị: Không có thuốc giải độc đặc hiệu, chỉ điều trị triệu chứng và hỗ trợ [1]
1.3.2. Điều trị apxe gan do amip bằng metronidazol
- Trong điều trị apxe gan do amip, hiện nay metronidazol là thuốc được lựa
chọn phổ biến với liều 500 - 750 mg/lần X 31ần/ngày với người lớn và 35 - 40
mg/kg/24h chia làm 3 lần vói trẻ em, qua đường uống hoặc tiêm truyền với độ dài đọt

12


điêu trị thường từ 5 -10 ngày. Uống cùng thức ăn làm giảm tốc độ hấp thu thuốc và
nồng độ đỉnh đạt được trong huyết tương cũng thấp hơn mặc dù tổng lượng thuốc hấp
thu là không đổi. Mặt khác uống thuốc lúc đói sẽ dễ gây mệt mỏi và kích thích tiêu hoá
như buồn nôn, nôn mửa. Sử dụng đường truyền tĩnh mạch vừa nhanh chóng đạt được
nồng độ cao và ổn định trong máu, vừa hạn chế được tác dụng phụ trên đường tiêu hoá
so với đường uống.
Cho tới nay đã có một sô nghiên cứu về hiệu quả điều trị của metronidazol ở

- Phản ứng ELISA phát hiện kháng thể amip dương tính
được điều trị nội trú tại khoa Tiêu hoá, khoa Ngoại, khoa Lây bệnh viện Bạch Mai
trong thời gian từ 15/11/2001 - 15/5/2002 và được chỉ định điều trị bằng metronidazol.

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u .
- Các bệnh nhân được điều trị bằng metronidazol của hãng Wockhardt - Ấn độ
dạng truyền tĩnh mạch lọ 500mg/100ml. Liều dùng lg/lần/ngày, tốc độ truyền 30
giọt/phút với thời gian điều trị từ 5 - 10 ngày
- Theo dõi trực tiếp các bệnh nhân.
+ Bệnh nhân vào viện được bác sĩ thăm khám, ghi nhận các biểu hiện lâm sàng
và cho làm xét nghiệm trong đó có số lượng bạch cầu và tốc độ máu lắng. Quy ước:
- Số lượng bạch cầu:

> 15 ooo/mm3 : tăng cao
9 000 - 15 000/mm:,

: tăng vừa

4

- TỐC độ máu lắng:

giò' 2 > lOOmm : tăng cao
giờ 2: > 20 mm - lOOmm : tăng vừa

+ Làm xét nghiệm ELISA phát hiện kháng thể kháng amip trong huyết thanh.
+ Theo dõi các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân qua từng ngày.
* Độ đau: dựa vào than? điểm 0 -> 10 và bệnh nhân tự cho điểm.

14


: sốt vừa

37°5 - 38° c

: sốt nhẹ

* Siêu âm gan: theo chỉ định của bác sĩ
* Các triệu chứng khác: hỏi bệnh nhân và dựa vào thăm khám của bác sĩ.
+ Trước khi ra viện, bệnh nhân được bác sĩ điều trị đánh giá lại toàn bộ biểu hiện
lâm sàng và làm xét nghiệm số lượng bạch cầu, tốc độ máu lắng.
+ Theo dõi biểu hiện các tác dụng phụ của thuốc: phỏng vấn bệnh nhân các tác
dụng gặp phải khi dùng metronidazol, mức độ và thời gian kéo dài các tác dụng phụ đò.
- Ghi lại các thông tin cần thiết vào mẫu có sẵn.
* Tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị :
+ Tốt : *Lâm sàngibệnh nhân hết đau, hết sốt. gan không sờ thấy, toàn trạng tốt lên rõ rệt
* Cận lâm sàng: số lượng bạch cầu trở về bình thường; tốc độ máu
lắng giảm, siêu âm thấy ổ nhỏ lại.
+ Khá: * Lâm sàng : bệnh nhân hết sốt, gan khống sờ thấy hoặc còn mấp mé bờ
sườn, toàn trạng khá lên, còn hơi tức ở gan hoặc hơi đau nhẹ.
* Cận lâm sàng: số lượng bạch cầu gần hoặctrở về bình thường; tốc

độ

máu lắng giảm; siêu âm thấy ổ nhỏ lại.
+ Trung bình'. * Lâm sàng: bệnh nhân còn sốtnhẹ,còn tức hoặc đau ở vùng gan,
gan còn sờ thấy, toàn trạng tiến triển không rõ rệt.
*

Cận làm sàng: sô lượng bạch cầu và tốc độ máu

+ Thời gian kéo dài tác dụng phụ.

16


PHẦN III

KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u
T rong số 32 bện h n h ân chẩn đoán trên lâm sàng và siêu âm là apxe gan am ip
được đưa vào n g h iên cứu, có 2 trường hợp cho k ết quả âm tính với ELISA nên bị
loại k h ỏ i n g h iên cứu.

3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN c ứ u

3.1.1. Tỷ lệ mắc bệnh theo giói
Bảng 1: Phân bố bệnh nhân theo giói
Tỷ lệ %

Giới

Sô bệnh nhân

Nam

25

83,3

Nữ



0

0

21-30

6

20,0

31-40

9

30,0

41-50

9

30,0

51-60

2

6,7

>60

Bệnh nh ân apxe gan am ip thường tập trung chủ yếu ở lứa tuổi 21-50
(80% ), là độ tu ổ i lao độ n g , do đó việc phòng bệnh và điều trị triệt để là vấn đề
cần qu an tâm để k h ô n g ảnh hưởng tới sức lao động của xã hội.

18


3.1.3. Liên quan giữa tỷ lệ mác bệnh vói nghề nghiệp
Bảng 3: Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp
Nghề nghiệp

Tỷ lệ %

Số bệnh nhân

Nông dân

17

56,7

Công nhân

4

13,3

Viên chức

'4


Số bệnh nhân

Tỷ lệ %

< 1 tuần

6

20,0

1 - 4 tuần

23

76,7

> 4 tuần

1.

3,3

Tổng sô

30

100,0

Nhận xét:


3,3

Tổng sô

30

100,0

Nhận xét:
Kết quả siêu âm ổ apxe cho thấy, số lượng bệnh nhân có 1 ổ apxe là 24 (80%)
điều này phù hợp với những nhận định về đặc điểm gây bệnh của amip ở gan với tuyệt
đại đa số là một ổ duy nhất [4].
3.1.6. Mức độ đau của bệnh nhân khi vào viện
Tất cả các bệnh nhân nhập viện đều ở trong tình trạng đau tuy nhiên mức độ
không giống nhau, thể hiện qua bảng sau:
Bảng 6: Phân nhóm bệnh nhân theo mức độ đau
Mức độ đau

Số bệnh nhân

Tỷ lệ %

Đau nhiều

11

36,7

Đau vừa