BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

LÊ VĂN LÂM

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
VENLAFAXIN DẠNG CỐT GIẢI PHÓNG
KÉO DÀI 24 GIỜ
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI 2016


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

LÊ VĂN LÂM

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
VENLAFAXIN DẠNG CỐT GIẢI PHÓNG
KÉO DÀI 24 GIỜ
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM
VÀ BÀO CHẾ THUỐC
MÃ SỐ: 60720402

ĐẶT VẤN ĐỀ ..................................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ............................................................................................... 3
1.1. Venlafaxin .................................................................................................................... 3
1.1.1. Đặc tính hóa lý ........................................................................................................... 3
1.1.2. Tác dụng dƣợc lý ....................................................................................................... 3
1.1.3. Dƣợc động học .......................................................................................................... 4
1.1.4. Một số dạng bào chế chứa venlafaxin thƣờng gặp .................................................... 5
1.2. Thuốc giải phóng kéo dài ............................................................................................. 6
1.2.1. Khái niệm thuốc giải phóng kéo dài .......................................................................... 6
1.2.2. Phân loại .................................................................................................................... 7
a. Phân loại theo mục đích sử dụng ..................................................................................... 7
1.2.3. Hệ cốt thân nƣớc giải phóng kéo dài ......................................................................... 7
b. Quá trình giải phóng dƣợc chất ....................................................................................... 9
c. Ƣu nhƣợc điểm của hệ cốt thân nƣớc .............................................................................. 9
1.2.4. Các yếu tố dƣợc học ảnh hƣởng đến sự giải phóng dƣợc chất của cốt thân nƣớc .. 10
1.3. Một số nghiên cứu bào chế hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa venlafaxin................. 12
CHƢƠNG 2. NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................... 21
2.1. Nguyên liệu và thiết bị dùng trong nghiên cứu .......................................................... 21
2.1.1. Nguyên liệu.............................................................................................................. 21
2.2. Thiết bị ........................................................................................................................ 21
2.1.3. Đối tƣợng nghiên cứu .............................................................................................. 22
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ............................................................................................ 22
2.2.1. Đánh giá tƣơng tác dƣợc chất - tá dƣợc .................................................................. 22
2.2.2. Phƣơng pháp bào chế viên nén venlafaxin hydroclorid giải phóng kéo dài ........... 23


2.2.3. Phƣơng pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng của khối bột kép trƣớc khi dập
viên .................................................................................................................................... 24
2.2.4. Phƣơng pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng của viên bào chế ...................... 25
2.2.5. Phƣơng pháp định lƣợng dƣợc chất......................................................................... 26

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................................................................... 78
1. Kết luận.......................................................................................................................... 78
2. Kiến nghị ....................................................................................................................... 78
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................................... 1
PHỤ LỤC 1 .................................................................................................................... - 1 Hình ảnh sắc ký đồ ......................................................................................................... - 1 PHỤ LỤC 2 .................................................................................................................... - 1 Hình ảnh phổ hồng ngoại................................................................................................ - 1 -


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BP

Dƣợc điển Anh (Bristish Pharmacopoeia)

GPDC

Giải phóng dƣợc chất

GPKD

Giải phóng kéo dài

DĐVN

Dƣợc điển Việt Nam

HCl

Acid clohydric

HPMC

Thuốc chống trầm cảm 3 vòng (Tricyclic Antidepressants)

USP

Dƣợc điển Mỹ (United States Pharmacopoeia)

WHO

Tổ chức Y tế thế giới

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

MAOIs

Các thuốc ức chế men Monoamino Oxydase

GAD

Bệnh rối loạn lo âu tổng quát

HSPB

Hệ số phân bố

CA

Cellulose acetat


MỤC LỤC BẢNG
Bảng 1.1: Các dạng thuốc GPKD chứa venlafaxin lƣu hành trên thị trƣờng Việt Nam ...... 6
Bảng 2.1: Nguyên liệu dùng trong bào chế viên nén venlafaxin giải phóng kéo dài ......... 21
Bảng 2.2: Thành phần công thức dự kiến ........................................................................... 23
Bảng 2.3: Yêu cầu về độ hòa tan theo viên đối chiếu ........................................................ 28
Bảng 3.1: Nồng độ và độ hấp thụ quang của dung dịch venlafaxin hydroclorid tại bƣớc
sóng λ = 235 nm ................................................................................................................. 31
Bảng 3.2: Độ hấp thụ quang của dung dịch thử và dung dịch placebo .............................. 32
Bảng 3.3: Khảo sát tính tƣơng thích của hệ thống sắc ký .................................................. 33
Bảng 3.4: Kết quả khảo sát tính đặc hiệu (n=3) ................................................................. 34
Bảng 3.5: Kết quả khảo sát độ lặp lại của phƣơng pháp HPLC ......................................... 34
Bảng 3.6: Kết quả khảo sát độ chính xác trung gian của phƣơng pháp HPLC .................. 35
Bảng 3.7: Kết quả khảo sát độ đúng của hệ thống HPLC .................................................. 36
Bảng 3.8: Tƣơng quan nồng độ venlafaxin hydroclorid và diện tích pic ........................... 36
Bảng 3.9: Kết quả thử hòa tan viên đối chiếu (n=6) ......................................................... 38
Bảng 3.10 : Hệ số Match của phổ dƣợc chất so với phổ dƣợc chất phối hợp với tá dƣợc . 39
Bảng 3.11: Công thức viên chứa các tá dƣợc kiểm soát GPDC khác nhau ....................... 40
Bảng 3.12: Kết quả thử hòa tan các mẫu viên bào chế với các tá dƣợc kiểm soát giải
phóng khác nhau, (n=6) ...................................................................................................... 42
Bảng 3.13: Công thức bào chế viên nén venlafaxin hydroclorid có sự phối hợp các tá
dƣợc kiểm soát giải phóng .................................................................................................. 44
Bảng 3.14: Khả năng giải phóng dƣợc chất của các mẫu viên từ A1 đến A6 .................... 45
Bảng 3.15: Công thức viên chứa Avicel PH 101 ở các tỷ lệ khác nhau ............................ 49
Bảng 3.16: Kết quả thử hòa tan của các mẫu viên ở bảng 3.15 ......................................... 50

ii


Bảng 3.17: Các biến đầu ra................................................................................................. 51
Bảng 3.18: Biến đầu vào và các khoảng biến thiên............................................................ 52

hấp thụ quang ở bƣớc sóng λ=235 nm ............................................................................... 31
Hình 3.2: Đƣờng chuẩn biểu diễn sự tƣơng quan giữa nồng độ venlafaxin và diện tích
Pic ....................................................................................................................................... 37
Hình 3.3: Đồ thị giải phóng venlafaxin của viên Effexor XR ............................................ 38
Hình 3.4: Phổ hồng ngoại của dƣợc chất và hỗn hợp dƣợc chất tá dƣợc ........................... 39
Hình 3.5: Đồ thị giải phóng dƣợc chất của các mẫu viên bào chế với các tá dƣợc kiểm
soát giải phóng khác nhau .................................................................................................. 43
Hình 3.6: Đồ thị giải phóng dƣợc chất của mẫu viên A1, A2 và viên đối chiếu ............... 46
Hình 3.7: Đồ thị giải phóng dƣợc chất của mẫu viên A3, A4 và viên đối chiếu ............... 47
Hình 3.8: Đồ thị giải phóng dƣợc chất của mẫu viên A5, A6 và viên đối chiếu .............. 48
Hình 3.9: Đồ thị giải phóng dƣợc chất của các mẫu viên B1, B2 và B3............................ 50
Hình 3.10: Mặt đáp ảnh hƣởng của HPMC K100M và Na CMC đến khả năng giải
phóng dƣợc chất của viên nén venlafaxin 75 mg ............................................................... 57
Hình 3.11: Mặt đáp ảnh hƣởng của HPMC K100M và Na CMC đến khả năng giải
phóng dƣợc chất của viên nén venlafaxin 75 mg ............................................................... 57
Hình 3.12: Mặt đáp ảnh hƣởng của DCP và Na CMC đến khả năng giải phóng dƣợc
chất của viên nén venlafaxin 75 mg ................................................................................... 59
Hình 3.13: Mặt đáp ảnh hƣởng của DCP và HPMC K100M đến khả năng giải phóng
dƣợc chất của viên nén venlafaxin 75 mg .......................................................................... 59
Hình 3.14: Đồ thị giải phóng dƣợc chất của viên đối chiếu với 3 mẻ tối ƣu ..................... 62

iv


Hình 3.15:Quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg ở quy mô 1000 viên/mẻ ........... 63
Hình 3.16: Sơ đồ lấy mẫu bột cốm trên máy lập phƣơng .................................................. 64

v



khác, venlafaxin thuộc nhóm các thuốc ức chế chọn lọc serotnin và nonepinephrin
(Serotonin nonepinephrin reuptakeinhibitors-SNRIs) [55] [25] venlafaxin đƣợc chỉ
định điều trị bệnh trầm cảm, ngoài ra nó còn đƣợc dùng để điều trị bệnh rối loạn lo âu
tổng quát (GAD) [9], venlafaxin cho thấy ít tác dụng phụ hơn so với các thuốc chống
trầm cảm khác [18], hiệu quả điều trị và khả năng dung nạp của venlafaxin là tốt, đặc
biệt venlafaxin có hiệu quả với cả các bệnh nhân đã kháng các SSRIs [43] [48] [20].

1


Thời gian bán thải của venlafaxin là 5 giờ vì vậy khi sử dụng thuốc ở dạng qui
ƣớc thì mỗi ngày phải dùng từ 2 đến 3 lần [54]. Để tránh phải dùng thuốc nhiều lần
trong ngày, giúp duy trì ổn định nồng độ thuốc trong vùng điều trị, giảm đƣợc tác dụng
không mong muốn của thuốc, dạng thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) đã đƣợc nghiên
cứu và đƣa vào sử dụng. Trên thế giới đã có các công trình nghiên cứu bào chế
venlafaxin dƣới dạng thuốc GPKD nhƣ viên nén dạng cốt, viên nén thẩm thấu tự tạo lỗ
xốp hay viên nang chứa các pelet bao GPKD. Ở Việt Nam hiện nay cũng có một số
chế phẩm venlafaxin GPKD trên thị trƣờng nhƣng chủ yếu nhập ngoại hoặc sản xuất
nhƣợng quyền, chƣa có công trình nào nghiên cứu về thuốc GPKD chứa venlafaxin
đƣợc công bố. Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên
venlafaxin dạng cốt giải phóng kéo dài 24 giờ”
Với các mục tiêu:
- Xây dựng đƣợc công thức bào chế viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải
phóng kéo dài 24 giờ.
- Xây dựng quy trình bào chế viên nén venlafaxin 75 mg dạng cốt giải phóng kéo
dài 24 giờ ở quy mô 1000 viên/mẻ.

2




venlafaxin và chất chuyển hóa chính của nó O-desmethylvenlafaxin (ODV), là các
chất ức chế mạnh sự tái hấp thu serotonin, norepinephrin và cũng ức chế yếu sự tái hấp
thu dopamin. Venlafaxin ức chế hấp thu serotonin mạnh hơn 3 lần so với
norepinephrin và mạnh hơn nhiều lần so với dopamin [59], [34], [35].
Venlafaxin khác với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs) ở chỗ ít hoặc
không có tác dụng lên neuroreceptor khác nhau. Do đó, nó không tƣơng tác với các thụ
thể α hoặc β-adrenergic, muscarinic cholinergic, histaminergic hoặc serotoninergic.
Venlafaxin không có tác dụng lên kênh natri nhanh của tế bào tim và do vậy có thể
tránh đƣợc độc tính lên tim nhƣ khi sử dụng các TCAs. Venlafaxin không ức chế hoạt
động của monoamin oxidase. Nhiều thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ
thể β-adrenergic sau khi dùng trƣờng diễn. Venlafaxin là thuốc duy nhất trong các loại
thuốc chống trầm cảm làm giảm đáp ứng của thụ thể β-adrenergic sau khi điều trị với
chỉ một liều đơn, đây là đặc tính mà venlafaxin đƣợc cho là có thời gian khởi đầu
chống trầm cảm nhanh hơn các thuốc khác [59], [34], [35].
Giống nhƣ SSRIs và nefazodon, venlafaxin không tác động lên các kênh natri
nhanh do đó có phạm vi điều trị rộng. Trong một đánh giá lâm sàng, venlafaxin đƣợc
sử dụng với liều lên tới 6750 mg nhƣng không để lại hậu quả nghiêm trọng nào [10]
[52].
Tác dụng phụ thƣờng gặp nhất của venlafaxin là buồn nôn (18,5%), hoa mắt,
chóng mặt (14,8%) và buồn ngủ (12,6%). Giống nhƣ các SSRI, venlafaxin có thể tạo
ra rối loạn về sinh dục sau vài tuần điều trị [18].
Liều dùng thông thƣờng là 75 mg/ngày, chia làm 2 lần (37,5 mg/lần). Sau vài
tuần, tùy theo đáp ứng lâm sàng có thể tăng lên 150 mg/ngày (chia làm 2 lần/ngày)
thậm chí 225 mg/ngày. Liều dùng tối đa đƣợc khuyến cáo là 375 mg/ngày. Việc tăng,
giảm liều lƣợng nên đƣợc điều chỉnh từ từ, phù hợp với đáp ứng và khả năng chịu
đựng của bệnh nhân.
1.1.3. Dƣợc động học
Các thông số dƣợc động học của venlafaxin đã đƣợc nghiên cứu trên những
ngƣời tình nguyện khỏe mạnh với liều dùng từ 25 đến 150 mg/ngày. Venlafaxin đƣợc


Hàm lƣợng

Venlafaxin

75 mg

STADA

Viên nang GPKD 24
giờ

Hãng sản xuất
STADA Việt Nam
Torrent

Venlift OD

75 mg

Pharmaceuticals
limited Ấn Độ

Viên nén GPKD
Viên nang GPKD 24
giờ
Viên nang GPKD 24
giờ

Tên biệt dƣợc

Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá
trình giải phóng và hấp thu dƣợc chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dƣợc chất
trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị,
giảm số lần dùng thuốc cho ngƣời bệnh, giảm tác dụng không mong muốn nâng cao
hiệu quả điều trị của thuốc [1].

6


1.2.2. Phân loại
a. Phân loại theo mục đích sử dụng
Hiện nay trong các tài liệu chuyên môn có rất nhiều thuật ngữ để chỉ thuốc
GPKD, trong đó có cách phân biệt cũng chƣa hoàn toàn thống nhất và rõ ràng. Theo
các tài liệu chính thống có thể chia thành các loại sau [45].
- Thuốc giải phóng kéo dài (sustained release, prolonged release, extended
release...).
- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled release).
- Thuốc giải phóng theo chƣơng trình (programmed release, time releas).
- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat release).
- Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, site specific rlease).
b. Phân loại theo cơ chế giải phóng dƣợc chất
Hiện nay có nhiều hệ thuốc giải phóng kéo dài qua đƣờng uống với các cơ chế
giải phóng dƣợc chất khác nhau [1] [50] [56].
 Hệ giải phóng hoạt chất theo cơ chế khuếch tán
- Hệ màng bao khuếch tán
- Hệ cốt trơ khuếch tán
 Hệ giải phóng hoạt chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu
 Hệ trao đổi ion
 Hệ giải phóng hoạt chất theo cơ chế hòa tan
- Hệ màng bao hòa tan

Dƣợc chất đƣợc phối hợp với các tá dƣợc có phân tử lƣợng lớn có nguồn gốc tự
nhiên, bán tổng hợp hay tổng hợp toàn phần thành một hệ đồng nhất có khả năng
trƣơng nở tạo gel và hòa tan trong nƣớc nhƣ alginat, gôm adragant, gôm guar, gôm
xanthan, Na CMC, HPMC, polyacrilamid . Dƣợc chất đƣợc giải phóng theo mô hình
sau [50].

8


Hình 1.2: Quá trình giải phóng dược chất từ dạng cốt thân nước.
b. Quá trình giải phóng dƣợc chất
Dƣợc chất đƣợc giải phóng ra khỏi cốt nhờ các quá trình sau:
 Cốt thấm nƣớc và hòa tan lớp dƣợc chất trên bề mặt cốt.
 Polyme trƣơng nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát quá trình giải phóng dƣợc
chất.
 Môi trƣờng hòa tan khuếch tán qua lớp gel vào trong cốt hòa tan dƣợc chất và
cốt.
 Quá trình khuếch tán của dƣợc chất từ dung dịch bão hòa bên trong cốt ra môi
trƣờng hòa tan [1].
Nhƣ vậy, quá trình giải phóng dƣợc chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa
tan của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dƣợc chất qua lớp gel.
Sự khuếch tán đƣợc biểu thị theo phƣơng trình Noyes-Whitney [41], [40].
=

×(Cs-C)

Trong đó: D là hệ số khuếch tán của dƣợc chất, h là bề dày khuếch tán, A là diện
tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trƣờng hòa tan, Cs là nồng độ bão hòa dƣợc chất,
C là nồng độ dƣợc chất trong môi trƣờng hòa tan.
c. Ƣu nhƣợc điểm của hệ cốt thân nƣớc

thời với liên kết polyme nƣớc, tiếp theo là quá trình tách chuổi polyme, trƣơng nở và
phân tán ra môi trƣờng hòa tan. Polyme có độ nhớt càng cao thì càng làm chậm quá
trình giải phóng dƣợc chất, khả năng hydrat hóa càng nhanh thì lớp gel đƣợc hình
thành nhanh chóng do đó quá trình giải phóng chất chậm lại [45]. Nhƣ kết quả nghiên

10


cứu của Ahmed A. Aboelwafa và Emad B. Basalious thấy HPMC K100M là một
polyme hydrat chậm nên viên sử dụng nó đều có xu hƣớng giải phóng nhanh trong 2
giờ đầu (> 35%) [8].
Tỷ lệ polyme sử dụng trong viên cũng ảnh hƣởng lớn đến quá trình giải phóng
dƣợc chất, lƣợng polyme tăng lên thì đồng thời tốc độ giải phóng sẽ chậm lại. Nhƣ
nghiên cứu của Mukesh C. Gohel và Shital H. Bariya về khả năng kiểm soát giải
phóng của gôm xanthan cho thấy khi tăng nồng độ gôm xanthan từ 1:1 lên 1:1,5 so với
dƣợc chất thì tốc độ giải phóng dƣợc chất chậm lại [22].
Các polyme có bản chất khác nhau nên khả năng kiểm soát giải phóng dƣợc chất
cũng khác nhau vì vậy việc phối hợp các polyme cũng ảnh hƣởng trực tiếp đến tốc độ
giải phóng dƣợc chất. Nhƣ nghiên cứu của Nguyễn Văn Hà cho thấy khi phối hợp các
loại polyme nhƣ HPMC K100M, Na CMC – M, Na CMC – H, HPC – M, HPC – H
với các tỷ lệ khác nhau thì cho tốc độ giải phóng dƣợc chất khác nhau [3].
b. Độ tan của dƣợc chất
Dƣợc chất muốn hấp thu trƣớc hết phải hoà tan trong môi trƣờng hấp thu, do vậy
độ tan ảnh hƣởng trực tiếp đến quá trình hấp thu dƣợc chất. Theo phƣơng trình NoyesWithney thì quan hệ giữa tốc độ hấp thu và độ tan là [15], [40]:
dC/dt = Kd . A . Cs
Trong đó: Kd: Hằng số tốc độ hoà tan
A: Tổng diện tích bề mặt tiếp xúc của dƣợc chất với môi trƣờng hoà
tan
Cs: Nồng độ bão hoà của dƣợc chất
Nhƣ vậy tốc độ hấp thu tỷ lệ thuận với Cs, tức là giới hạn hoà tan của dƣợc chất.

- Dƣợc chất bị phân huỷ ở dạ dày thì chế dạng bao tan trong ruột.
- Dƣợc chất bị phá huỷ bởi hệ men thì chế dạng cốt trao đổi ion [1], [31].
e. Liên kết protein huyết tƣơng
Thuốc trong máu tồn tại ở 2 dạng:
- Dạng tự do
- Dạng liên kết protein huyết tƣơng
Chỉ ở dạng tự do thuốc mới có tác dụng. Dạng liên kết protein huyết tƣơng sẽ
chuyển dần sang dạng tự do.
Nhƣ vậy thuốc có liên kết protein huyết tƣơng cao, thƣờng đƣợc giữ lại lâu trong
hệ mạch, sau đó giải phóng từ từ, kéo dài tác dụng điều trị, nhƣ vậy các loại thuốc này
không cần chế dạng GPKD [31] .
1.3. Một số nghiên cứu bào chế hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa venlafaxin
Gohel M.C. và cộng sự [22] đã khảo sát và xây dựng công thức bào chế cho viên
nén venlafaxin ba lớp theo cơ chế trƣơng nở ăn mòn với các hàm lƣợng dƣợc chất 150,
75, 37,5 mg. Nguyên liệu sử dụng bao gồm gôm xanthan, avicel PH 101, avicel PH

12


102, Pharmatose DLC 11 (Lactose monohydrat), magnesi stearat. Viên nén đƣợc bào
chế theo phƣơng pháp tạo hạt ƣớt dƣới hai dạng viên 3 lớp và viên đơn lớp để đánh giá
khả năng kiểm soát giải phóng dƣợc chất.
Đối với viên 3 lớp: Lớp nhân của viên chứa gôm xanthan, venlafaxin
hydroclorid, và avicel PH 101 đƣợc trộn và tạo hạt qua rây 24 mesh (gôm xanthan
đƣợc dùng một phần làm tá dƣợc dính), lớp ngoài gồm có gôm xanthan, avicel PH
102 hoặc Pharmatose DLC để tạo hạt. Cốm đƣợc sửa hạt lại qua rây 24 mesh sau đó
trộn với magnesi stearat trƣớc khi dập viên.
Đối với viên đơn lớp: Gôm xanthan kết hợp với dƣợc chất theo 2 tỷ lệ 1:1 và
1,5:1 để đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng dƣợc chất.
Viên nén đƣợc dập bằng máy dập viên 3 lớp (Karnavati Engineering Ltd.,

Viên đƣợc bào chế bằng phƣơng pháp dập thẳng bằng máy dập viên 3 lớp ép
thủy lực (Shimadzu, Nhật Bản) với chày cối Ф 13, lực nén từ 2 - 4 tấn trong khoảng
15 giây. Hỗn hợp polyme thân nƣớc + venlafaxin và hỗn hợp sáp + venlafaxin đƣợc
dập thành viên đơn lớp để khảo sát khả năng kiểm soát giải phóng. Đặc biệt với lớp
polyme thân nƣớc nhà nghiên cứu khảo sát 3 yếu tố lực nén, tỷ lệ polyme, khối lƣợng
hỗn hợp trong viên 3 lớp để có thể lựa chọn công thức tối ƣu.
Viên thử giải phóng theo tiêu chuẩn USP, với thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50
vòng/phút, trong 1000 ml nƣớc cất, các thời điểm lấy mẫu là 1h, 6h, 12h. Mẫu đƣợc đo
ở bƣớc sóng 276 nm bằng máy quang phổ UV 160 1 PC UV-Visible, Shimadzu, Nhật
Bản. Kết quả nghiên cứu cho thấy:
Khi tỷ lệ polyme thay đổi làm ảnh hƣởng đáng kể đến khả năng giải phóng dƣợc
chất. Khi tăng tỷ lệ của polyme so với dƣợc chất từ 1:1 lên 1:2 thì dƣợc chất giải
phóng chậm lại. Tuy nhiên ở tất cả các tỷ lệ HPMC viên đều giải phóng rất nhanh
trong 1 giờ đầu (>35%).
Đối với 2 phƣơng pháp sử dụng hệ phân tán rắn và phân tán vật lý thì hệ phân tán
rắn cho kết quả kiểm soát giải phóng tốt hơn do hoạt chất đƣợc bao phủ gần nhƣ hoàn
toàn bởi lớp sáp.
Công thức viên 3 lớp đƣợc lựa chọn nhƣ sau: PEO chiếm 57% trong lớp polyme
thân nƣớc, tổng trọng lƣợng trong toàn viên của lớp polyme thân nƣớc là 158 mg, lực
nén là 2,87 tấn, tỷ lệ sáp và venlafaxin là 1:1. Kết quả dƣợc chất giải phóng tƣơng tự
nhƣ viên đối chứng với f1 (yếu tố khác biệt) và f2 (yếu tố tƣơng đồng) lần lƣợt là
4,131và 79,356.
14